Βιοχημικές και φυσιολογικές λειτουργίες του ήπατος

1. Βιοχημικές και φυσιολογικές λειτουργίες του ήπατος Τατιάνα Σιδηροπούλου, ΠΓΝ Αττικόν

2. Ενδιάμεσος μεταβολισμός Μεταβολισμός - πρωτεϊνών - υδατανθράκων - λιπιδίων Χολή – Εντεροηπατική κυκλοφορία

3. Μεταβολισμός πρωτεϊνών • Παραγωγή και Αποδόμηση • Αμινοξέων – Πεπτιδίων – Πρωτεϊνών • Αμινοξέα κετοξέα, γλουταμίνη και αμμωνία • Κύκλος Krebs-Henseleit Απομακρύνει την αμμωνία (Ν) από τον οργανισμό Τρανσαμίνωση Οξειδωτική απαμίνωση

4. Μεταβολισμός πρωτεϊνών • προπηκτικοί παράγοντες, ορμόνες, κυττοκίνες, χυμοκίνες, ουσίες οξείας φάσης, πρωτείνες μεταφοράς • λευκωματίνη 15% (12-15 γρ/ημέρα ... 0,5χλγ) • Κολλοειδωσμωτική πίεση • κυριότερη πρωτεϊνη δέσμευσης και μεταφοράς • α-εμβρυική πρωτείνη (A-FP) • λεκιθικό σάκο, εντεροκύτταρα, ηπατοκύτταρα • εμβρυική, νεογνική ηλικία (1 έτος) κυριότερη πρωτεϊνη δέσμευσης και μεταφοράς • μετέπειτα αυξάνεται σε ηπατοκυτταρικό πολλαπλασιασμό (βλάβη/τραύμα, φλεγμονή, νεοπλασία)

5. Μεταβολισμός υδατανθράκων • Σημαντικός ομοιοστατικός ρυθμιστής γλυκόζης • Παράγοντες που επηρρεάζουν • νευροενδοκρινική κατάσταση (ινσουλίνη, κατεχολαμίνες, γλυκαγόνη) • [γλυκόζη] • Παραγωγή γλυκόζης ≠ Παραγωγή γλυκαγόνου • postprandial = πολυμερισμός γλυκόζης σε γλυκαγόνο (glycogen synthase) • νηστεία = αποδόμηση γλυκαγόνου σε γλυκόζη (glycogen phosphorylase)

6. Μεταβολισμός υδατανθράκων • >24 ώρες ή παρατεταμένη άσκηση: • ΗΠΑΤΙΚΗ ΝΕΟΓΛΥΚΟΓΕΝΕΣΗ από: • γαλακτικό • γλυκερόλη (προϊόν υδρόλυσης τριγλυκεριδίων) • γλυκογενικά αμινοξέα (αλανίνη, γλουταμίνη) • ΡΥΘΜΙΣΤΕΣ • γλυκαγόνη • κατεχολαμίνες • ινσουλίνη

7. Μεταβολισμός λιπιδίων ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ • Πηγές ενδοηπατικών λιπαρών οξέων • ελεύθερα λιπαρά οξέα • εκ νέου λιπογένεση • υδρόλυση κυτταροπλασματικών τριγλυκεριδίων • ηπατοκυτταρική πρόσληψη και μεταβολισμό λιποπρωτεινών Οξείδωση Παραγωγή Πρόσληψη Απελευθέρωση Διατήρηση

8. Μεταβολισμός λιπιδίων ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ β-ΟΞΕΙΔΩΣΗ • γλυκερόλης και λιπαρών οξέων  τριγλυκερίδια (κύρια μορφή αποθήκευσης ελεύθερων λιπαρών οξέων) • VLDL για την μεταφορά τους σε άλλους ιστούς • οδός καταβολισμού των λιπαρών οξέων • γλυκαγόνη • ινσουλίνη

9. Μεταβολισμός λιπιδίων παράγωγο αποδόμησης αμινοξέων, λιπαρών οξέων και υδατανθράκων δομική μονάδα τριγλυκεριδίων, φωσφολιπιδίων και χοληστερόλης Το ακετυλοσυνένζυμο Α είναι το επίκεντρο του ενδιάμεσου μεταβολισμού Η παραγωγή κετωνοσωμάτων λαμβάνει χώρα όταν υπάρχει πλεόνασμα Ακετυλ-κοΑ και αποτελεί εξωηπατική πηγή ενέργειας σε περίοδο ασιτίας. Αυτοπεριορίζεται από την ινσουλίνη για να αποφευχθεί η κετοξέωση

10. Αποθήκευση και Μεταβολισμός Βιταμίνης Α Η ρετινόλη μεταφέρεται μέσω των χυλομικρών ως εστέρες λιπαρών οξέων Το ήπαρ προσλαμβάνειλιπαρά οξέα και την αποθηκεύει ως εστέρες ρετινόλης και διατηρεί τα επίπεδα της Βιτ. Α. επίπεδα  υδρόλυση και απελευθέρωση ρετινόλης η οποία συνδέεται με μια πρωτείνη σύνδεσης (RBP)

11. Μεταβολισμός Βιταμίνης D H βιταμίνη D3παράγεται στο δέρμα και ενεργοποιείται στο ήπαρ, μετατρέπεται σε 25- υδροξυβιταμίνη D3 Η τελική ενεργοποίηση λαμβάνει χώρα στον νεφρό

12. Μεταβολισμός χολής – εντεροηπατική κυκλοφορία • Παραγωγή χολής 600-800 ml • 85% χολικά άλατα (ή οξέα) • -ηλεκτρολύτες, οργανικά ανιόντα, λιπίδια • Άλατα είναι φυσικοί ιοντικοί διαλύτες με σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση, μεταφορά και έκκριση λιπιδίων. • Ενεργοποιούν λιπάσες, καθιστούν δυνατή την εντερική απορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών, χοληστερόλης, λιπιδίων • Διευκολύνουν απέκκριση λιπόφιλων ουσιών (ξενοβιοτικά, χολερυθρίνη, χοληστερόλη και στεροειδή παράγωγα ορμονών)

13. Μεταβολισμός χολής – εντεροηπατική κυκλοφορία • Ανακύκλωση των χολικών αλάτων 10-30 φορές μέσω της εντεροηπατικής κυκλοφορίας. Πρωτείνες μεταφοράς ρυθμίζουν πρόσληψη(από τα κολποειδή) και έκκριση(στα σωληνάρια) • Στον τελικό ειλεό γίνεται ενεργός απορρόφηση (ανακτάται το 95% των αλατών). • προσλαμβάνονται από μεταφορείς στις ηπατοκυτταρικές μεμβράνες κολποειδών

14. Πηκτικότητα του αίματος Παράγοντες πήξης και πρόδρομα μόρια Βιταμίνη Κ, γ-καρβοξυλίωση

15. Παράγοντες πήξης και πρόδρομα μόρια • Ηπατοκύτταρα παράγουν τους περισσότερους παράγοντες εκτός από: • III (ιστική θρομβοπλαστίνη) • IV (ασβέστιο) • VIII(von Willebrand) • Παράγουν επίσης: • ρυθμιστικές πρωτείνες (S, C, Z, PAI [αναστολέας ενεργοποιητή πλασμινογόνου], ATIII)

16. Βιταμίνη Κ και γ-καρβοξυλίωση 2 φάσεις: • γ-καρβοξυλίωση πρόδρομων πρωτεϊνών μέσω της εξαρτώμενης από την vit.K γ-καρβοξυλάσης και την οξείδωση του συν-παράγοντα vit.Kσε εποξείδιο vit.K. Η γ καρβοξυλίωση οδηγεί σε μια μετα-μεταφραστική τροποποίηση του γλουταμικούαμινοξέους σε καρβοξυγλουταμικό γεγονός που επιτρέπει την δημιουργία συμπλεγμάτων με το ασβέστιο και άλλα κατιοντα (προετοιμασία για την συμμετοχή τους στην διαδικασία της πήξης) • ακολουθεί η αναγέννηση της βιτ Κ μέσω της αναγωγάσης VKOR. Εκεί δρα και η ουαρφαρίνη

17. Ερυθροποίηση και ερυθροκυττάρωση Μεταβολισμός της αίμης Μεταβολισμός της χολερυθρίνης

18. Μεταβολισμός της αίμης • Εμβρυική και νεογνική ηλικία: Βασικό όργανο παραγωγής ερυθροκυττάρων. • Παραμένουν αιμοποιητικά κύτταρα σε συγγενείς αιμολυτικές αναιμίες, ανεπάρκεια μυελού οστών, μυελουπερπλαστικά νοσήματα. • Στους ενήλικες το 20% της παραγωγή αίμης προέρχεται από το ήπαρ

19. Μεταβολισμός της αίμης 5 αμινολεβουλινικού οξέος (ALA) συνθετάση: ρυθμιστικό όριο για την παραγωγή της αίμης ALA δευδρατάση: ενώνει 2 μόρια ALA για να παραχθεί πορφυροχολινογόνο (PBG) Δημιουργία σύμπλοκου σιδήρου και πρωτοπορφυρίνης ΙΧ μέσω της σιδηροχηλατάσης PBG-δεαμινάση τοποθετεί μόρια PBG σε γραμμική αλληλουχία για να παράγει υδροξυμεθυλοχολάνιο (ΗΜΒ) Ουροπορφυρινογόνο ΙΙΙ Οξειδάσες μετατρέπουν σε πρωτοπορφυρίνη ΙΧ Πρωτοπορφυρινογόνο ΙΙΙ Κοπροπορφυρινογόνο ΙΙΙ προσλαμβάνεται από τα μιτοχόνδρια και μετατρέπεται σε

20. Μεταβολισμός της αίμης • Πορφυρίες: σπάνια γενετικά νοσήματα που χαρακτηρίζονται από διαταραχές στην παραγωγή της αίμης. • Οι ασθενείς είναι κλινικά ασυμπτωματικοί μέχρι κάποιος παράγοντας να προκαλέσει την πορφυρική κρίση • νευροπάθεια, κοιλιακό άλγος, σκούρα ούρα, ψυχιατρικά συμπτώματα, αρρυθμίες, οξύ και χρόνιο άλγος • δερματική ή ερυθροποιητική πορφύρα: φωτοευαισθησία,φλύκταινες, νέκρωση του δέρματος, κνησμός, οίδημα (όχι κοιλιακό άλγος) • παράγοντες: ορμόνες του φύλου, γλυκοκορτικοειδή, κάπνισμα, βαρβιτουρικά και άλλα που επάγουν την CYP.

21. Μεταβολισμός της αίμης X-linked protoporphyria ALA Dehydratase deficiency porphyria (ADP) Erythropoietic Porphyria (EPP) Acute Intermittent Porphyria (AIP) οξεία διαλείπουσα είναι η συχνότερη με επιπολασμό 1:10.000, γυναίκες 5x άνδρες Congenital Erythropoietic Porphyria (CEP) Variegate Porphyria (VP) Porphyria Cutanea Tarda (PCT) Hereditary Coproporphyria (HCP)

22. Μεταβολισμός της χολερυθρίνης • Κύρια πηγή ο μεταβολισμός της αίμης • 300 mg χολερυθρίνης (80% προέρχεται από φαγοκυττάρωση γηρασμένων ερυθροκυττάρων στο σπλήνα, ήπαρ και μυελό των οστών) • δικτυοενδοθηλιακά κύτταρα εξάγουν την πρωτείνη από την αιμοσφαιρίνη και μετατρέπουν την αίμη  χολερυθρίνη • χολερυθρίνη – λευκωματίνη προσλαμβάνεται από τα ηπατοκύτταρα  σύζευξη με γλουκουρονικό οξύ και έκκριση στη χολή των σωληναρίων

23. Μεταβολισμός της χολερυθρίνης Αντιοξειδωτική Αντιφλεγμονώδης Αντιοξειδωτική Αντιφλεγμονώδης Αναγάση χολοπρασίνης NADPH ΧΟΛΟΠΡΑΣΙΝΗ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗ Οξυγενάση της αίμης ΑΙΜΗ Fe++ O2 Αγγειοδιασταλτική Αντιφλεγμονώδης Αντιαποπτωτική Κυτταροπροστατευτική CO Γουανύλκυκλάσης GTP cGMP

24. ΕΝΔΟΚΡΙΝΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ • Ήπαρ: ο μεγαλύτερος αδένας του σώματος – σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των ορμονών και πρωτεινών σύνδεσης τους • Παράγουν αγγειοτενσινογόνο, θρομβοποιητίνη, IGF-I • προσλαμβάνουν θυροξίνη Τ4 και είτε  Τ3 είτε την απενεργοποιούν • απενεργοποιούν πολλές άλλες ορμόνες όπως αλδοστερόνη, αντιδιουρητική ορμόνη, οιστρογόνα, ανδρογόνα, ινσουλίνη.

25. ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ – ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ αντιδράσεις • Ηπαρ: μεγαλύτερο δικτυοενδοθηλιακό όργανο. • Τα ηπατικά μακρόφαγα (Kupffer) αποτελούν 10% ήπατος (προστασία-άμυνα) • Φίλτρο: αποδόμηση τοξινών, επεξεργασία αντιγόνων, φαγοκυττάρωση βακτηρίων • Ρυθμιστές φλεγμονώδους απάντησης: • απομακρύνοντας από την κυκλοφορία ενεργοποιητικές ουσίες • επάγουν μέσω παραγωγής και απελευθέρωσης προφλεγμονώδων ουσιών και επιστρατεύουν ουδετερόφιλα προς το ήπαρ • Αστεροειδή κύτταρα: αποτελούν την κύρια πηγή παραγωγής μεσοκυττάριας ουσίας. Σε οξειδωτικό στρες ή από τοξικά χημικά (πχ μεθοτρεξάτη) μετατρέπονται σε μυοινοβλάστες σύνθεσης κολλαγόνου το οποίο μπορεί να προκαλέσει εκτεταμένη ίνωση ήπατος.

26. Μεταβολισμός Φαρμάκων και Απέκκριση Οδοί μεταβολισμού Φάση 1 Φάση 2 Φάση 3 Καθοριστικοί παράγοντες μεταβολισμού Φαρμακοκινητική

27. Μεταβολισμός Φαρμάκων και Απέκκριση • Κέντρο αντιδράσεων βιομετατροπής • αυξάνουν την απέκκριση • απενεργοποιούν ή μετριάζουν την βιολογική τους δράση • ενεργά χημικά παράγωγα  ηπατικές βλάβες (άμεσα ή έμμεσα λόγω ανοσολογικής ευαισθητοποίησης) • Οδός φάσης 1: CYP (κυττόχρωμα) και οξειδάσες μικτής δράσης • Οδός φάσης 2: σύζευξη με ενδογενή υδατοδιαλυτά υποστρώματα • Φάση 3 εξουδετέρωσης: μεταφορείς ενεργ. εξαρτώμενους (ATP-dep) για την απέκκριση στη χολή των σωληναρίων αύξηση πολικότητας φαρμάκων

28. Μεταβολισμός φάσης 1 Οξείδωση, Αναγωγή, Υδρόλυση Μετατρέπουν τα φάρμακα σε περισσότερο πολωμένα συμπλέγματα μέσω εισαγωγής (OH, NH2, SH) είτε απομάκρυνσης μη πολικών ομάδων Τα παράγωγα απεκκρίνονται πιο εύκολα από την χολή ή τα ούρα Υπόστρωμα για συζεύξεις φάσης 2

29. Μικροσωμιακές οξειδάσες – Κυττόχρωμα P450 • 90% αντιδράσεων περιλαμβάνουν χρήση μικροσωμικών οξειδασών και αιμοπρωτεϊνών της οικογένειας του κυττοχρώματος CYP • ήπαρ διαθέτει 20 ισοένζυμα CYP που καταλύουν διάφορες αντιδράσεις οξειδοαναγωγής στεροειδών, λιπιδίων, χολικών αλάτων • ζώνη 3 κεντρολοβιακή υψηλότερη συγκέντρωση σε CYP

30. Μικροσωμιακές οξειδάσες – Κυττόχρωμα P450 χημικά υψηλής δραστικότητας όπως είναι τα αναχθέντα παράγοντα Ο2 που προκαλούν ή επιδεινώνουν μια ηπατική βλάβη Πρόσληψη ηλεκτρονίου από φλαβινοπρωτεινική αναγωγάση - NaDPH σύνδεση Ο2 στο Fe της αίμης

31. Μικροσωμιακές οξειδάσες – Κυττόχρωμα P450 • Επαγωγείς του κυττοχρώματος • φαινοβαρβιτάλη, φενυντοΐνη (πολλές ισομορφές) • αλκοολ (CYP2E1, CYP3A4) • καπνός (CYP1A2) • ισονιαζίδη (CYP2E1) • ριφαμπικίνη, hypericum (CYP3A4) • Αύξηση μεταβολισμού τους • Ενεργοποίηση παραγωγής αλκαλικής φωσφατάσης και γ-γλουταμικής τρασνπεπτιδάσης • Ενεργοποίηση μεταγραφικών ρυθμιστών των ορφανών πυρηνικών υποδοχέων – ηπατική προσαρμογή στη χρόνια χορήγηση φαρμάκων

32. Μοριακή γενετική βάση επαγωγής του CYP Οι επαγωγείς ενεργοποιούν πυρηνικούς υποδοχείς όπως τον PXR ή τον CAR οι οποίοι συνδέονται σε νουκλεοτιδικές αλληλουχίες σε περιοχές που αυξάνουν την απάντηση ΠΡΙΝ από τα δομικά γονίδια της CYP. Τα συστήματα αυτά ενεργοποιούν τον προαγωγό (promoter) παρακάτω στο CYP και συνεπώς επάγουν την σύνθεση του mRNA για τις πρωτείνες του CYP PXR: pregnane X receptor CAR: constitutive androstane receptor REM: responsive enhancer module PXR ligand : rifampicin CAR ligand: phenobarbital

33. Μεταβολισμός φάσης 2 • Σύζευξη μεταξύ ξενοβιοτικών (ή μεταβολίτων τους) με ενδογενή υδρόφιλα μόρια μέσω των: • γλουκουρονυλ-τρανσφεράση • UDP γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση • σουλφατάσες • γλουταθειονο-S-τρανσφεράση • ακετυλο-Ν-τρανσφεράση • αμινοξύ-Ν-τρανσφεράση • Συζευγμένα παράγωγα είναι λιγότερο δραστικά, λιγότερο τοξικά, περισσότερο υδρόφιλα, απεκκρίνονται ευκολότερα στη χολή και τα ούρα

34. Αλλαγές με την πάροδο του χρόνου...

35. Φάση 3 εξουδετέρωσης • Οι αντιδράσεις φάσης 3 εμπλέκουν συγκεκριμένους μοριακούς μεταφορείς που διευκολύνουν την απέκκριση ξενοβιοτικών και ενδογενών συμπλεγμάτων • ABC πρωτείνεςμεταφοράς ή αλλιώς ATP-Binding-Cassette transport proteins

36. Φάση 3 εξουδετέρωσης • Περιλαμβάνουν • CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) • σωληναριακοί μεταφορείς χαλκού (canalicular copper transporters) • MDR (multidrug resistance protein) • MDR-1 εντοπίζεται στις σωληναριακές επιφάνειες των ηπατοκυττάρων και καθιστά ικανή την χολική απέκκριση κατιονικών συμπλεγμάτων (μετάξυ των οποίων και αντικαρκινικά φάρμακα)

37. Φάση 3 εξουδετέρωσης • MRP-1 (multidrug resistance related protein) απεκκρίνει συζευγμένα μόρια. Εντοπίζεται στις πλάγιες επιφάνειες των ηπατοκυττάρων και μπορεί να μεταφέρει συζευγμένα φάρμακα προς τα κολποειδή. • MRP-2 εντοπίζεται στην σωληναριακή επιφάνεια των ηπατοκυττάρων και απεκκρίνει σύζευξεις φαρμάκων και ενδογενών απόβλητων (διγλυκουρονίδιο χολερυθρίνης, συζεύξεις γλουταθείονης-λευκοτριενίων) προς τα χοληφόρα

38. Καθοριστικοί παράγοντες μεταβολισμού • Γενετικοί • Περιβαντολλογικοί: • παχυσαρκία, νηστεία, ΣΔ  προς τα άνω ρύθμιση του CYP2E1 • Συστηματικές φλεγμονώδεις διαταραχές, πυρετός, διαλύματα ελεύθερου αζώτου, διαλύματα πλούσια σε άζωτο, ηπατική κίρρωση  προς τα κάτω ρύθμιση των CYP • Υποθυροειδισμός προς τα κάτω ρύθμιση των CYP1Α • Υπουποφυσισμόςπρος τα κάτω ρύθμιση των CYP3Α4

39. Φαρμακοκινητική • Η εξουδετέρωση των φαρμάκων εξαρτάται από: • ενδογενή ηπατική κάθαρση (intrinsichepaticclearance) • ηπατική αιματική ροή • σύνδεση με πρωτείνες ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΗΠΑΤΙΚΗ ΚΑΘΑΡΣΗ ΠΟΣΟΣΤΟ ΑΠΟΣΠΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΙΜΑΤΙΚΗ ΡΟΗ (EXTRACTION RATIO, ER) • Το ER αποτελεί μέτρηση της απόδοσης του ήπατος για την αποβολή ή εξουδετέρωση ενός φαρμάκου

40. Φαρμακοκινητική • Φάρμακα με υψηλό δείκτη ER ~ αποσπώνται αποτελεσματικά από τα ηπατοκύτταρα (αναστολείς διάυλων Ca++, β-αποκλειστές, οποιειδή, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά) • Φάρμακα με χαμηλό δείκτη ER ~ πτωχή απόσπαση από τα ηπατοκύτταρα (ουαρφαρίνη, ασπιρίνη, αλκόολ, αντιεπιληπτικά)

41. Εκτίμηση του ήπατος Κλινική εκτίμηση Βασικές εργαστηριακές δοκιμασίες ανίχνευση ηπατοκυτταρικής βλάβης εκτίμηση ηπατικής σύνθεσης πρωτεινών ανίχνευση χολοστατικών διαταραχών Δοκιμασίες για συγκεκριμένες νόσους Ποσοτικές ηπατικές δοκιμασίες

42. Κλινική εκτίμηση • Ιστορικό: • αλκοολισμός • αθέμιτη χρήση φαρμάκων • σεξουαλική συμπεριφορά • μεταγγίσεις αίματος • επαγγελματική έκθεση σε ηπατοτοξίνες • παλαιά επεισόδια ικτέρου (αναισθησία;) • γενετικές ασθένειες (αιμοχρωμάτωση, έλλειψη α1 αντιθρυψίνης, νόσος Wilson) • Συμπτώματα: ανορεξία, κόπωση, μεταβολές ύπνου, γενική αδιαθεσία, ήπιες αλλαγές στην προσωπικότητα, • Ευρύματα: κνησμός, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, αλλαγές στο χρωματισμό ούρων και κοπράνων • Εκτίμηση: ίκτερος, ασκίτης, αραχνοειδείς σπίλοι, ξανθελάσματα, εγκεφαλοπάθεια, παλαμιαίο ερύθημα, ηπατική οσμή

45. Βασικές εργαστηριακές δοκιμασίες • Η ηπατοκυτταρική βλάβη είναι η πιο συχνή αιτία αύξησης επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης αλανίνης (ALT) και της αμινοτρανσφεράσης ασπαρτικού (AST). • Εμπλέκονται στη γλυκονεογένεση • Σπάνια AST, ALT χωρίς ηπατοκυτταρική βλάβη (μϋική βλάβη) • ήπια (100-249 ΙU/L) στεάτωση, φάρμακα, κατανάλωση αλκόολ, αιμοχρωμάτωση, χολόσταση, χρόνια ιογενής ηπατίτιδα, νεοπλάσματα, κίρρωση • μέτρια (250-999 ΙU/L) οξεία ιογενής ηπατίτιδα, ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακα, εξάρσεις χρόνιας ηπατικής νόσου • μεγάλη (1000-1999 ΙU/L) οξεία ηπατίτιδα σε έδαφος χρόνιας ηπατικής νόσου • ακραία (>2000 ΙU/L) μαζική ηπατική νέκρωση από κεραυνοβόλο ηπατίτιδα (ιογενή, φάρμακα, amanita phalloides), ήπαρ σε καταπληξία (shock liver), υποξική ηπατίτιδα, οξεία απόφραξη χοληφόρων, αυτοάνοση ηπατίτιδα

46. Ανίχνευση ηπατοκυτταρικής βλάβης • Η γαλακτική δευδρογενάση (LDH) αυξάνεται όταν: • ηπατοκυτταρική βλάβη • εξωηπατικές διαταρραχές (αιμόλυση, ραβδομυόλυση, νέκρωση όγκων, οξεία εγκεφαλικά επεισόδια, ΟΕΜ) • κεραυνοβόλο ιογενή ηπατίτιδα, ηπατίτιδα επαγόμενη από φάρμακα ή υποξική ηπατίτιδα • Αν και αλκαλική φωσφατάση  κακοήθη διήθηση ήπατος • Η γλουταθειόνη-S-τρανσφεράση (GST) είναι ειδική δοκιμασία για ορισμένα μοντέλα ηπατικής βλάβης επαγόμενης από φάρμακα • βραχύ χρόνο ημισείας ζωής (90’) • απελευθερώνεται ταχέως στην κυκλοφορία μετά από ηπατική βλάβη • διαδοχικές μετρήσεις  πορεία της βλάβης • ζώνη 3 (κεντρολοβιακή) – ευπάθεια σε φάρμακα, υποξία

47. Εκτίμηση ηπατικής σύνθεσης πρωτεϊνών • Λευκωματίνη ορού(ALB)δείκτης της πρωτεινοσύνθεσης αλλά τα αίτια υπολευκωματιναιμίας: • ηπατική σύνθεση • νεφρικές απώλειες • αυξημένος καταβολισμός • έκπτυξη του όγκου πλάσματος • κακή κατανομή ολικής ALB σώματος • Ολική μάζα μπορεί να είναι φυσιολογική ακόμα και σε κιρρωτικούς • t½ ALB είναι 3 εβδομάδες

48. Εκτίμηση ηπατικής σύνθεσης πρωτεϊνών • Χρόνος προθρομβίνης (PT) • t½ προπηκτικών παραγόντων είναι 4hγια τον VII μέχρι 4dγια το ινωδογόνο • γρήγορα στην ηπατική ανεπάρκεια • PT και INR χρησιμοποιούνται στην εκτίμηση και παρακολούθηση οξείας ηπατικής δυσλειτουργίας και • σε αλγόριθμους για την αναγκαιότητα μεταμόσχευσης ήπατος (Child-Pugh, MELD, PELDscore) • ασθενείς με ΟΗΑ λόγω φαρμάκων ή με ενεργό ηπατική νόσο

49. Ανίχνευση χολοστατικών διαταραχών • Αλκαλική φωσφατάση (AP) • έλεγχο διαταραχών ήπατος και χοληφόρων (ηπατίτιδες, κακοήθεις νεοπλασίες, χολοστατική νόσος) • ισοένζυμα σε μεμβράνες όλου του σώματος – μή ειδική (οστά, έντερο, νεφρούς, λευκά αιμοσφαίρια, πλακούντα, νεοπλάσματα) • αύξηση σε χολόσταση – αυξάνεται μετά το πρώτο 24ωρο διότι αντανακλά την αύξηση παραγωγής της και απελευθέρωσης της • αύξηση σε σημαντική απόφραξη ή κακοήθη νεοπλασία

50. Ανίχνευση χολοστατικών διαταραχών • 5’ νουκλεοτιδάση • δείκτης ηπατοχολικής διαταραχής (πιο ειδικός από AP) • υπάρχει σε πολλούς ιστούς αλλά > ήπαρ • επίπεδα μπορεί να παραμείνουν φυσιολογικά μέχρι και κάποιες ημέρες • γ-γλουταμική τρανσπεπτιδάση (γ-GPT) • επίπεδα αυξάνουν παράλληλα με την AP • δεν περιέχεται στα οστά και χρησιμεύει στη ΔΔ μεταξύ οστικής και ηπατικής αύξησης της AP