Glukonegenez

1. Glukonegenez Prof.Dr.Sabahattin Muhtaroğlu

2. GLUKONEOJENEZ karbon hidrat olmayan maddelerden glukoz ve glikojen sentezlenmesidemektir. • Aslında bu metabolik yol organizmanın glukoz teminini garantiye almak üzere baş vurduğu bir yoldur. • Özellikle beyin,testis, adrenal medulla hücreleri ve alyuvarlar yaşamları için glukoza son derece bağımlıdır.

3. Glikoneogenezin metabolik fonksiyonları ise şunlardır; • Kan glukozunun korunması (SENTEZ) • Asit-baz dengesinin korunması (Metabolik artıkların temizlenmesi, gliserol ve laktatın • kullanılması) • Amino asit dengesinin korunması (Diyet proteinlerinin karbonhidrat sentezinde kullanılması) • Aerobik ve anaerobik şartlar için kaynak oluşturmak (Kas ve eritrosit için) • Biyosentetik yolların işletimini sağlamak

4. Substratları • : • Glikojenik amino asitler (Ala,Asp,Asn,Cys,Glu,Gln,Gly vs) (ana kaynak) • Laktat (ana kaynak) • Gliserol (minor kaynak) • Propiyonat(Glikojenik olan tek yağ asidi) (minor kaynak)

6. Yerleşimi • Hücresel seviyede; Mitokondri + sitozol Organ seviyesinde; Karaciğer (%85-95) • Böbrek (%15) (açlık ve asidozda %50) • İncebağırsak epitel hücreleri (%5)

7. Glukoz yokluğu bu hücrelerde ciddi bozukluklara yol açacağı için, bu durumda bile organizma kendi kaynaklarını kullanarak glukoz sentezler. İşte bu olay glukoneojenez olarak bilinir. laktat, (Yağ dokusunda ve eritrositlerde bol miktarda meydana gelen ) gliserol, (yağların yıkımı ile oluşan ) glikojenik amino asitlerin karbon iskeletleri (amino asitlerin parçalanışı sırasında açığa çıkan )ve propiyonat(glikojenik olan yegane yağ asidi) glikoneojenez için kaynak oluştururlar.

8. Açlıkta asıl glukoz sağlayan kaynak glukoneogenezdir Uzamış açlıkta hepatik glikojen depoları tükenir ve laktat, pirüvat, gliserol, oksalat, -ketoglutarat ve -ketoasitlerler gibi prokürsörlerden glukoz sentezlenir. İnsanda ana enerji deposu olan yağlardan glukoz sentezlenemez. Glukoneogenez %90 KC’de, %10 böbrekte oluşur. Açlıkta glukoneogenezin %50’sinden böbrekler sorumludur.

10. Glukoneogenez için • Piruvat Karboksilaz • Fosfoenol Piruvat Karboksikinaz • Fruktoz 1,6 bisfosfataz • Glikoz 6 Paz • Ayrıca Mitokontri ve sitoplazma arasındaki metabolit giriş çıkışı malat taşıyıcısı aracılığı ile gerçekleştirilir.

11. Glukagon Glukokinaz GLUKOZ G-6P Hormona duyarlı lipaz Glukoz 6-fosfataz F-6P Fruktoz 1,6-bifosfataz Fosfofruktokinaz-1 Yağ asidi F-1,6-BiP G L İ S E R O L Gliseraldehit 3 fosfat Yağ asidi Dihidroksiaseton fosfat Yağ asidi TAG OAA PEP Fosfoenolpirüvat karboksikinaz PK Pirüvat Malat Pirüvat  ACoA  ATP  NADH PDH Pirüvat karboksilaz ACoA sitrat Malat OAA İzositrat dehidrogenaz Malat dehidrogenaz

12. Pirüvat Karboksilaz Pirüvat karboksilaz KC ve böbrek hücre mitokondrilerinde bulunur fakat kas hücrelerinde bulunmaz. Bu enzim kovalent olarak bağlı şekilde Biotin içermektedir ve ATP gerektirir. Mg gerektiren bir enzimdir. İrreversible reaksiyondur Asetil KoA düzeylerinin artışı ile allosterik olarak aktive edilir.Bu nedenle açlıkta aktiftir. ATP/ADP oran artışı ile etkisi artar. Pirüvat/OAA oran artışı ile etkisi artar. Glukagon ve epinefrin ile indirekt olarak aktive edilir. Glutamat artışı ile allosterik olarak inhibe edilir. Çünkü glutamatlar glutamat dehidrogenazla parçalanarak -KG üzerinde TCA ara ürünlerinin miktarı artırırlar ve OAA artar.

13. GLUKOZ Glukoz-6-fosfat Glukoz-6 fosfataz Fruktoz-6-fosfat Fruktoz 1,6-bifosfataz Fosfofruktokinaz-1 Fruktoz-1,6-bifosfat Gliseraldehit 3 fosfat Dihidroksiaseton fosfat 2 X NADH+H 2 X GTP 2 X GDP 2 X ATP PEP-CK OAA Fosfoenol pirüvat 2 X NADH+H Pirüvat kinaz Malat dehidrogenaz Pirüvat 2 X NAD Malat 2 x ATP Pirüvat 2 x ADP Pirüvat karboksilaz 2 X NAD 2 X NADH+H Malat Oksaloasetat Malat dehidrogenaz

14. Karaciğer ve böbrek hücreleri glukoneogenez için gerekli tüm alt yapıya sahiptir . • Olay bu hücrelerin mitokondrilerinde başlar ve sitoplazmalarında sonlanır. • Glukoneojenez reaksiyonları genel olarak incelendiğinde, • Bunların glukoz yıkımının irreversibl aşamalarının tersine çevrildiği özel reaksiyonlar ile bazı glikoliz reaksiyonlarının tersine işlemesinden oluştuğu anlaşılır.

15. Pirüvat • Pirüvat, glukoneogenez de merkezi bir yer tutar. • Laktat ve alaninin glukoneogeneze girişleri pirüvat üzerinden gerçekleşir. • Çok önemli bir kaynak olan laktat’ ın glukoza dönüşümünü izleyerek glukoneogenez reaksiyonlarını inceleyelim.

16. Laktat • 1- Laktat, laktat dehidrogenaz la pirüvata çevrilir. Oluşan pirüvat, mitokondride • pirüvat karboksilazla okzaloasetata dönüştürülür. • Bu reaksiyonda CO2 kaynağı bikarbonattır ve biyotin bağladığı CO2 i pirüvata aktarır. • Endergonik nitelikli bu reaksiyonun enerjisi ATP hidrolizi ile sağlanır.

18. 2- Mitokondride oluşan okzaloasetatın glukoneojenez reaksiyonlarının devamı için sitoplazmaya geçmesi şarttır. • Ancak bu madde mitokondriden dışarı çıkamaz. OAA ın glukoneojenetik yola girişi 2 şekilde gerçekleşir:

19. 1*) OAA , TCA siklüsü reaksiyonunu kullanarak malata dönüşür ve bu şekilde • mitokondiriyi terk eder. • Sitoplazmada malat tekrar okzalasetata çevrilir. Bu dönüşüm reaksiyonlarını katalizleyen enzim malat dehidrogenazdır.

21. 2*) OAA, mitokondrial aspartat transaminaz ile aspartata çevrilirek • mitokondriden sitoplazmaya geçer ve bu kez sitoplazmik aspartat transaminazla OAA a dönüştürülür.

22. 3- Sitoplazmaya geçen okzaloasetat, fosfoenolpirüvat karboksikinaz ile dekarboksile olarak fosfoenolpirüvat a çevrilir. • Endergonik olan bu reaksiyonda enerji kaynağıGTP dir.

24. Fosfoenolpirüvatkarboksikinaz • Bu reaksiyon glukoneojenezin en önemli reaksiyonudur. Fosfoenolpirüvatkarboksikinazallosterik bir enzim olmamasına rağmen kendisini sentezleyen genin kontrolu ile glukoneojenez üzerinde etkili olur. • şöyle ki glukagonbu geni aktive ederek enzim sentezini ve dolayısıyle glukoneojenezi hızlandırır.

25. İnsülinise zıt bir etkiye sahiptir. Bu hormon aynı mekanizmayla enzim sentezini ve beraberinde glukoneojenezi i yavaşlatır. • Glukokortikoid hormonların da glukagona benzer etkileri vardır.

26. Fosfoenolpirüvatkarboksikinazmitokondride de bulunur. • Bu nedenle OAAfosfoenolpirüvat dönüşümü mitokondride de gerçekleşebilir.

27. 4- Fosfoenolpirüvat, glikolizin reversibl reaksiyonlarının geriye dönüşü ile sıra dahilinde früktoz-1,6- bifosfata kadar ilerler.

29. Yukarıdaki şekilde de görüldüğü gibi organizmadaki yağların parçalanması ile • açığa çıkan gliserol bu kademede glukoneojeneze katılma imkanı bulur. • Gliserol ilk aşamada gliserol kinazla gliserol-3-fosfata çevrilir ve daha sonra da gliserol-3-fosfat dehidrogenaz tarafındandihidroksiaseton fosfata dönüştürülür.

31. 5- Früktoz-1,6-bifosfat ın früktoz-6-fosfata dönüşümü farklı bir enzimle gerçekleştirilir. • Bilindiği gibi bu aşama irreversibl olup geriye dönüşüm ancak früktoz-1,6-bifosfataz sayesinde mümkün olur.

32. Früktoz-1,6-bifosfataz allosterik bir enzim olup früktoz-2,6-bifosfat tarafından inhibe edilir

33. 6- Früktoz-6-fosfat, fosfoheksoz izomeraz ile glukoz-6-fosfata çevrilir. Bu da glikolitik yolun tersine işlemesinden başka bir şey değildir.

34. 7- Glukoneojenez in glukoz eldesi ile sonuçlanan son aşamasında glukoz-6-fosfat, • glukoz-6-fosfataz tarafından glukoza parçalanır. Hatırlanacağı gibi glikoliz sırasında glukozdan glukoz-6-fosfat oluşumu, hekzokinaz veya glukokinaz ile katalizlenir ve irreversibldir. Böylece burada bir reaksiyonun başka bir enzimle geriye döndürülüşüne bir kez daha tanık oluyoruz.

36. Glukoz-6-fosfatazkaraciğer ve böbrekte bulunur, kas ve beyinde bulunmaz. • Sonuç olarak bu enzime sahip dokular kana glukoz verirken enzim içermeyenler • kana glukoz veremezler. Genel enerji blançosu itibariyle glukoneojenez endergonik bir reaksiyondur. • Örneğin 2 mol laktattan 1 mol glukoz oluşurken 4 ATP ve 2 GTP harcanır.

37. Kas- laktat -karaciğer • Laktat kas dokusunda bol miktarda meydana gelir. Anoksik şartlarda çalışan kas dokusu daha fazla laktat sentezler. • Bu şekilde kas dokusunda oluşan laktat kana karışır, karaciğere gelir ve glukoneogenezle glukoza dönüştükten sonra kanla kas dokusuna ulaşır ve tekrar laktat haline gelir. • Bu döngüsel olaya CORİ döngüsü denir.

42. Kas-alanin-karaciğer • Amino grubunu kaybettikten sonra, geride kalan karbon iskeleti, • pirüvat veya • TCA siklüsü ara maddelerine dönüşen amino asitlerden de glukoneojenez yoluyla glukoz sentezlenir. • Örneğin açlık durumunda kas dokusundan alaninsalınır ve bundan glukoz sentezlenir. • Bu amino asit karacigerde transaminasyonla NH2 grubunu kaybederek pirüvata dönüşür.

43. piruvat • Pirüvattan glukoneojenezle glukoz meydana gelir. Glukoz kanla kas dokusuna ulaşır. • Glukoz burada enerji temin etmek amacı ile kullanılabileceği gibi, oksidasyonu sırasında oluşan pirüvattan alanin sentezi de mümkün olur. • Bu olaya alanin-glukoz siklüsü denir.

46. Gliserol- propiyonik asit • Yağların yıkımı ile geride kalangliserol de glukoneojenez için önemli bir kaynak oluşturur. • Yağ asitlerinden bazıları okside oldukları zaman 3 karbonlu propiyonik aside dönüşerek glukoneojenez reaksiyonlarına katılabilirler.

48. Propiyonik asit, metil malonik • asitüzerinden süksinik aside dönüşür. Bilindiği gibi süksinik asit TCA siklüsü ara maddesidir ve bu metabolit aracılığı ile glukoz sentezi gerçekleşir

50. Propiyonattan glukoz sentezi geviş getiren hayvanlarda oldukça işlek bir yoldur. • B12 vitamini yetmezliğinde veya doğuştan metilmalonil-KoA mutaz yokluğunda • idrarda metilmalonik asit artışı ve • asidozla karakterize bir metabolik hastalık gelişir.