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G. Tognarelli

Desensibilizzazione dei pazienti iperimmuni in attesa di trapianto renale: programma del Centro Trapianti di Torino. G. Tognarelli. Cattedra di Nefrologia – Università degli studi di Torino Direttore Prof. G.P. Segoloni Centro Trapianti Renali – AOU S. Giovanni Battista - Molinette. UNOS:

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  1. Desensibilizzazione dei pazienti iperimmuni in attesa di trapianto renale: programma del Centro Trapianti di Torino G. Tognarelli Cattedra di Nefrologia – Università degli studi di Torino Direttore Prof. G.P. Segoloni Centro Trapianti Renali – AOU S. Giovanni Battista - Molinette

  2. UNOS: tempo di attesa per tx rene continua ad aumentare Aumentano pz con matching difficile : 30% pz in LAT immunizzati (PRA > 20%) 13,7% PRA > 80% 6.5% riceve tx/anno Su tutte le liste d’attesa sta aumentando la percentuale di pz. altamente sensibilizzati o iperimmuni pz. con alti livelli di anticorpi anti-HLA preformati (high panel reactive antibody [PRA])

  3. Intravenous immunoglobulins and transplantation for patients with anti-HLA antibodiesD. Glotz et al. – Transpl. Int. 2004 17:1-8(Review) Tre differenti cause di immunizzazione : trasfusioni, gravidanze, precedenti trapianti Diventano immunizzati: 5% donne con gravidanze 10% post-trasfusioni 10% dei trapiantati L’immunizzazione è maggiore, polireattiva e duratura se agiscono nello stesso pz. diversi agenti immunizzanti

  4. Centro Trapianti Renali Torino LISTA D’ATTESA PER TRAPIANTO RENALE (Piemonte) 10%

  5. Centro Trapianti Renali Torino Lista d’attesa Piemontese: vPRA > 50% 30.6% pts vPRA > 80% 22.9% pts LISTA D’ATTESA PER TRAPIANTO RENALE (Piemonte) vPRA: è calclato mediante un programma computerizzato sulla base del fenotipo HLA degli ultimi 1000 donatori disponibili nella nostra area, in rapporto alle specificità anticorpali dei riceventi introdotte in tale programma

  6. Centro Trapianti Renali Torino Tecniche disponibili presso il nostro Centro: Procedure nuove e più sensibili capaci di definire le specificità e l’intensità (SFI = standard fluorescent intensity ) degli anticorpi anti HLA (Luminex) Cross-match in citofluorimetria

  7. Cross-match • 1969Patel e Terasaki stabilirono che la presenza di anticorpi anti-donatore IgG era una controindicazione al trapianto renale, fissando le basi per il moderno cross-match I pazienti trapiantati contro questa barriera hanno un’altissima incidenza di AMR , quindi la sensibilizzazione è una barriera significativa sia per l’accesso che per il successo del trapianto

  8. Pz. difficili da trapiantare (immunizzati, lunga attesa in lista) Paired exchange o domino combination (LD) Liste d’attesa Nazionali

  9. Centro Trapianti Renali Torino Trapiantare, quando possibile, i pazienti iperimmunizzati attraverso strategie di allocazione basate su programmi Nationali (Europei ) con pool didonatori ampi, che permettano di evitare donatori con antigeni HLA-A, B, DR, DQ contro cui il ricevente risulti immunizzato.

  10. Pz. difficili da trapiantare (immunizzati, lunga attesa in lista) Paired exchange o domino combination (LD) Liste d’attesa Nazionali Protocolli di desensibilizzazione pre-trapianto

  11. Applicabile solo nei trapianti da vivente; Rischio di sanguinamento; Rischio allergico; Costoso. PROTOCOLLI DI DESENSIBILIZZAZIONE PRE-TRAPIANTO • Alte dosi di immunoglobuline • Alte dosi di immunoglobuline + • Rituximab (Cedar-Sinai Protocol) Applicabili nel trapianto da cadavere Rischio allergico; Costoso. Plasmaferesi + Immunoglobuline a basse dosi (Johns Hopkins Protocol) Applicabile nel trapianto da cadavere 1 solo trattamento pre-tx può negativizzare il cross-match; Non rischio sanguinamento; Organizzazione difficile : se non neg. cross-match, prox tx con ischemia lunga • Immunoadsorbimento

  12. Protocollo Johns Hopkins

  13. Johns Hopkins ProtocolRazionale Plasmaferesi: efficace nel rimuovere anticorpi anti HLA Immunoglobuline endovena: utilizzate per sopprimere alloanticorpi e modulare risposte immunitarie

  14. Plasmapheresis and intravenous immune globulin provides effective rescue therapy for refractory humoral rejection and allows kidneys to be successfully transplanted into cross-match-positive recipientsMontgomery R.A., Zachary A.A. et al – Transplantation vol. 70, 887-895 , n. 6, September 27, 2000 • Protocollo adottato: • Plasmaferesi (a gg alterni) : fluido sostitutivo • adottato albumina 5% o plasma fresco sulla base • dei parametri coagulatori • Standard IVIG o Cytogam: 100 mg /kg • (peso secco) dopo ogni seduta di plasmaferesi

  15. Positive Crossmatch LD Desensitization PP/IVIG pre-trapianto sino a cross-match neg (min. 2 max 24) PP/IVIG post-trapianto per trattamento AHR RISULTATI (112 tx): Graft surv (2 aa): 87% Johns Hopkins Protocol Plasmaferesi and Intravenous Immune Globulin provides effective rescue therapy for refractory humoral rejection and allows kidneys to be successfully transplanted into cross-match-positive recipients RA Montgomery et all. –Transplantation 2000; 6: 887-895

  16. Centro Trapianti Renali Torino … In questa prima fase, nel nostro Centro, abbiamo deciso di desensibilizzare solo pazienti in attesa di trapianto da donatore deceduto utilizzando il protocollo con: Immunoglobuline + Rituximab (protocollo Cedar-Sinai)

  17. Protocollo Cedars-Sinai

  18. Current Desensitization Protocol CDC – ; FCMX – CDC – ; FCMX + (f.c.s.<200) • Induction: Campath 1H, Zenapax • Thymoglobulin • Maintenance: CNI, MMF, Steroid Tx IVIG (2g/kg) Ritux (1g/dose) IVIG (2g/kg) (1 month) Labs: DSA CMX, PRAs Dose di rituximab decisa in accordo con i dosaggi utilizzati nel trattamento dell’artrite reumatoide e malattie autoimmuni Il Trapianto viene eseguito se si raggiunge un cross-match accettabile Se il pz non dovesse essere trapiantato entro 12 mesi si deciderà se ripetere il trattamento (1 sola volta)

  19. Somministrazione di IVIG IVIG sono somministrate durante la seduta dialitica in 4 ore alla dose di 2 gr/kg (max 140 gr) Pre-medicazione: Metilprednisolone 40 mg ev Difenidramina (antiistaminico) 50 mg x os Paracetamolo 650 mg x os Effetti collaterali: trombosi, IMA allergia anemia emolitica nefropatia osmotica

  20. Somministrazione di Rituximab Rituximab sono somministrate alla dose di 1 gr ev per desensibilizzazione, AB0i, trattamento di AMR o di GSF ricorrente Pre-medicazione: Metilprednisolone 40 mg ev Difenidramina (antiistaminico) 50 mg x os Paracetamolo 650 mg x os Effetti collaterali: leucopenia neutropenia CMV allergia

  21. Rituximab and Intravenous Immune Globulin for desensitization during Renal TransplantationAA Vo et all. – New Engl. J. Med. 2008; 359: 242-51 Cosiderazioni • Il rituximab utilizzato come unico trattamento potrebbe avere benefici limitati poiché: • non ha effetti sulle plasmacellule che sono la • principale fonte di produzione acuta di anticorpi; • non ha un effetto immediato sui livelli di • anticorpi circolanti

  22. Current Desensitization Protocol • Induction: Campath 1H, Zenapax • Thymoglobulin • Maintenance: CNI, MMF, Steroid Tx IVIG (2g/kg) Ritux (1g/dose) IVIG (2g/kg) (1 month) INDUZIONE CEDAR-Sinai Alemtuzumab (Campath) (1 dose 30 mg sc) Utilizzato in tutti i pz. desensibil. AB0 incomp, rene-pancreas INDUZIONE TORINO Thymoglobuline • Al trapianto viene somministrato: • una dose di Rituximab (1 gr in fis 250 cc) nell’immediato post-operatorio nei • pz. che hanno ricevuto l’ultima dose di Rituximab > 6 mesi prima del tx • IVIG (2 gr/kg) sono somministrate in tutti i pz che hanno ricevuto l’ultima dose • 1 mese prima del tx (somministrate o durante HD pre-tx (4 h) o post tx ( 8 h)

  23. Current Desensitization Protocol • Induction: Campath 1H, Zenapax • Thymoglobulin • Maintenance: CNI, MMF, Steroid Tx IVIG (2g/kg) Ritux (1g/dose) IVIG (2g/kg) MANTENIMENTO Tacrolimus Campath-Thy/Ritux Zenapax/Ritux 0-2 mesi 7-9 0-3 mesi 10-12 2-6 mesi 5-7 3-6 mesi 8-10 >6mesi ~5 6-12 mesi 5-7 >12mesi ~5 Steroidi 2 mg /kg -> Rapido scalaggio 15 gg post-tx 5 mg MMF 500 mg x 2 Myfortic 360 mg x 2 (1 month) • Non sospendono steroide • pz sensibilizzati • DGF • razza Afro-Americana • AB0 i • storia di precedenti tx • storia di multipli eventi immuniz. • alcune immunological desease

  24. Cedars-Sinai Protocols • Se DGF livello di Prograf tra 5-7 (no>7) • Se entro 1 settimana non ripresa della diuresi BR

  25. Viral Infection Current Desensitization Protocol • Induction: Campath 1H, Zenapax • Thymoglobulin • Maintenance: CNI, MMF, Steroid Tx IVIG (2g/kg) Ritux (1g/dose) IVIG (2g/kg) (1 month) No B cells No lymphocytes Less functional lymphocytes

  26. Profilassi anti-infettiva Anti CMV: Somministrata per 6 mesi post-tx Ganciclovir (1.25 mg/kg ev die sec. funzione renale) in osp Valganciclovir (dopo dimissioni) 1) CMV donatore + / CMV ricevente – 2) Induzione con Campath, Thymoglobuline, Rituximab Cedars-Sinai Protocols

  27. Profilassi anti-infettiva Anti pneumocistis: Somministrata per 6 mesi post-tx Bactrim F ½ co die Anti fungina : Somministrata per 1 mese post-tx Diflucan 100 mg die Induzione con Campath, Thymoglobuline, Rituximab Cedars-Sinai Protocols

  28. Profilassi anti-infettiva EBV : monitorizzazione EBV trattamento con Aciclovir (ridotta incidenza di PTLD) Cedars-Sinai Protocols

  29. Nefropatia da Polioma ~ 1% • Trattamento: stop MMF infusione IVIG leflunomide Cedars-Sinai Protocols

  30. Rituximab and Intravenous Immune Globulin for desensitization during Renal TransplantationAA Vo et all. – New Engl. J. Med. 2008; 359: 242-51 Segnalato che il rituximab può indurre attivazione del Poliomavirus JC, inducendo leucoencefalopatia progressiva multifocale (LES)

  31. Programma Torino

  32. Centro Trapianti Renali Torino OBIETTIVI • Asegnare il livello di rischio immunologico per ogni paziente studiando gli anticorpi pre-trapianto:livello e specificità degli anticorpi • Identificare (se possibile) parametri predittivi di eventi clinici e dell’outcome post-tranpianto

  33. Centro Trapianti Renali Torino Criteri di selazione per desensibilizzazione vPRA >= 80% Età anagrafica > 18 e < 70 aa Tempo di permanenza in lista d’attesa AIRT > 3 yrs Disponibilità per i non residenti a trasferirsi eventualmente in Piemonte per trattamenti o esami

  34. Centro Trapianti Renali Torino Steps cronologici Pz in lista d’urgenza per esaurimento accessi vascolari Pz in lista d’attesa presso il nostro Centro da più di 5 anni Pz in lista d’attesa da > 3 anni ordinati sulla base del superindice

  35. Centro Trapianti Renali Torino Controindicazioni cliniche alla desensibilizzazione : assolute/relative Deficit diIgA Diatesi allergica Cardiopatia ischemica Trombofilia

  36. Centro Trapianti Renali Torino Criteri di scelta (allocazione) al trapianto Punti critici I pz sottoposti a trattamento desensibilizzante saranno inseriti in lista d’urgenza (meglio se su base sovraregionale o nazionale) Valutazione DSA* (specificità , MFI, SFI prima e dopo desensibilizzazione Ag proibiti -> permissivi) Valutazione cross-match * (CDC vs FC-XM - MCS) * ogni Centro deve stabilire i propri cutoff per MFI e MCS

  37. Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS

  38. Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS 7,966 mSFI Flow XM Pos Flow XM Neg

  39. Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS 7,966 mSFI Flow XM Pos CDC XM Pos Flow XM Neg

  40. Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS 7,966 mSFI AMR ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ Flow XM Pos CDC XM Pos Flow XM Neg

  41. Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS 101,244 mSFI 57,182 mSFI 7,966 mSFI AMR ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ Flow XM Neg Flow XM Pos CDC XM Pos

  42. Relazione tra livello di DSA, flow cytometry cross-match e rischio di AMR nei pz desensibilizzati con IVIG e Rituximab normale

  43. Centro Trapianti Renali Torino Monitoraggio post-trapianto Punti critici Monitoraggio DSA (HLA e non-HLA) Monitoraggio CMV, BK, POLIOMA Biopsie di protocollo Monitoraggio ed interpretazione delle variazioni degli anticorpi nell’ottica di identificare “parametri sentinella” per la diagnosi ed il trattamento precoce del AMR nell’ottica di migliorare l’outcome del trapianto

  44. Importanza della determinazione (titolo e specificità) degli anticorpi anti-HLA (luminex)

  45. Rituximab and Intravenous Immune Globulin for desensitization during Renal TransplantationAA Vo et all. – New Engl. J. Med. 2008; 359: 242-51 DSA sono monitorizzati dopo il trapianto 3/4 pz con AMR -> DSA post-tx DSA dopo trattamento per rigetto

  46. Importanza della determinazione (titolo e specificità) degli anticorpi anti-HLA (luminex) Correlazione tra titolo di DSA e cross-match e andamento del trapianto Importanza dello studio, diagnosi e trattamento precoce del AMR Eseguite BR in pz con  DSA > 150.000 SFI (standard fluorescent intensity) (Jordan) Lefaucher ha dimostrato che la presenza di DSA al momento del trapianto è un significativo fattore di rischio per AMR rispetto ai pz senza DSA (34,9% vs 3,1% p<0.0001)

  47. Importanza della determinazione (titolo e specificità) degli anticorpi anti-HLA (luminex) Correlazione tra titolo di DSA e cross-match e andamento del trapianto Importanza dello studio, diagnosi e trattamento precoce del AMR Studio degli anticorpi non-HLA (Ag espressi sulle cellule endoteliali non presenti sui linfociti)(MICA, AT1R, GSTT1, Vimentin, anti-endothelial cell antibodies) Importanza degli anticorpi diretti contro lecellule endoteliali del donatore(nuovo test XM-ONE in FACS = donor-specific endothelial-cell cross match)

  48. DSA pattern in pz immunizzato trapiantato con DD dopo > 10 aa LAT ma a breve distanza dal trattamento di desensibilizzazione Follow-up > 1 aa No AMR Crs 0.8 mg% DSA level eliminati

  49. DSA pattern in pz immunizzato trapiantato con LD, Buona risposta al trattamento di desensibilizzazione Follow-up > 2 aa Crs 1.4 mg% No Pto DSA level ridotti

  50. Antibody-mediated rejection (AMR) • Pts con DSA < 10^4 SFI e pts con 10^4 > DSA < 10^5 e CXM pretrapianto positive < 200 MCS: basso rischio per AMR. • DSA post-tx monitorizzati ogni settimana per 1 mese e poi mensilmente per 3 mesi • DSA > 10^5 e CXM > 200 MCS : alto rischio per AMR. • DSA post-tx monitorizzati più frequentemente. Torino: Monitorizzazione mensile primo anno SFI: standard fluorescent intensity DSA: donor specific antibodies MCS: mean channel shifts Jordan SC Pediatr nephrol 2009

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