1 / 33

Ototoxicita indukovaná cisplatinou

Ototoxicita indukovaná cisplatinou. Michal Jurajda 30. 4. 2012. NZ-10101-4. Genetické aspekty ototoxicity indukované cisplatinou - prospektivní asociační studie. ÚVOD. Cisplatina. cis-diamin- dichlorplatnatý komplex (cis-DDP ) Cytostatikum - chemoterapeutikum

marie
Download Presentation

Ototoxicita indukovaná cisplatinou

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Ototoxicita indukovaná cisplatinou Michal Jurajda 30. 4. 2012

  2. NZ-10101-4 Genetické aspekty ototoxicity indukované cisplatinou - prospektivní asociační studie

  3. ÚVOD

  4. Cisplatina • cis-diamin-dichlorplatnatý komplex (cis-DDP) • Cytostatikum - chemoterapeutikum • Vedlejší nežádoucí efekty léčby cisplatinou • Ototoxicita, nefrotoxicita

  5. Indikace cisplatiny • metastazující testikulární nádory • metastazující karcinom vaječníku • karcinom děložního čípku • pokročilý karcinom močového měchýře • spinocelulární karcinomy hlavy a krku • karcinom plic

  6. Ototoxicitacisplatiny • Za podklad ototoxicity CDDP na biochemické úrovni je považován oxidativní stres způsobený dysbalancí mezi produkcí a odstraňováním reaktivních metabolitů kyslíku (ROS).

  7. Ototoxicitacisplatiny • Při určité koncentraci ROS, kdy antioxidativní systém již nestačí neutralizovat jejich škodlivý vliv, dochází v buňkách hlemýždě k indukci buněčné apoptózy. • Od 4. až 6. dne po podání CDDP jsou takto selektivně postiženy vnější vláskové buňky (OHC) a podle některých autorů současně i myelinové pochvy neuronů ganglion spirale a podpůrné buňky Cortiho orgánu. • Toto morfologické poškození je vždy zpočátku patrné v bazálním závitu hlemýždě a se stoupající kumulativní dávkou CDDP pak v jeho střední a nejpozději v apikální části. • Bazální závit – vysoké frekvence

  8. Cisplatina peroxynitrit metabolity Aktivace caspas, calpainu a p53 Nitrotyrosin Aktivace apoptozy zvýšení spontánní aktivity ncl. kochlearis dorsalis Neurony spirálního ganglia vláskové buňky vnitřní i zevní Percepční (sensorineurální) nedoslýchavost tinnitus

  9. Obrana proti ROS • Za fyziologických podmínek jsou nežádoucí účinky ROS blokovány systémem antioxidativních enzymů. • Mezi antioxidativní enzymy patří zejména glutationperoxidáza (GPx), glutationreduktáza (GR), superoxiddismutáza (SOD), glutation-S-transferáza (GST), γ-glutamylcystein-syntetáza (γ-GCS) a kataláza (CAT).

  10. Klinické projevy ototoxicity • Většinou symetrická percepční vada • Reverzibilní v závislosti na individuální citlivosti a celkové dávce CDDP • Někdy doprovázená tinitem

  11. Klinické projevy • Pokles prahu sluchu (HL), jak reverzibilní, tak i trvalý, se objevuje nejdříve od 3. dne po zahájení aplikace CDDP. • Je zpočátku vždy vysokofrekvenční (nad 12 kHz) a s narůstající celkovou kumulativní dávkou postupně zasahuje nižší frekvence a zvyšuje svou intenzitu • Vysoká interindividuální variabilita citlivosti vůči ototoxicitěindukované cisplatinou

  12. METODIKA

  13. Vstupní kritéria • Věk 18 – 55 let • Negativní otologická anamnéza ve smyslu ušních operací, otitid, tinnitu. • Negativní profesionální hluková anamnéza a vyloučení působení hluku během sledování. • Normální otoskopické vyšetření. • Normacuse nebo jen lehká percepční nedoslýchavost před podáním CDDP.

  14. ORL vyšetření • Před prvním podáním CDDP • 4. až 6. den po ukončení podávání každé série • 1 měsíc a 3 měsíce po terapii • Při každém ORL vyšetření: • Otoskopické vyšetření • Otoakustické emise (DPOAE) • Vysokofrekvenční tónová audiometrie • Sledování tinnitu a pocitu zhoršení sluchu

  15. Genetické vyšetření • Odběr periferní krve pro izolaci DNA před zahájením terapie

  16. Kandidátní geny • CNV • GSTM • GSTT • SNP • TPMT rs12201199, ARVCF • COMT-rs9332377 • NOS2-rs2297518 • BCL2-rs2279115 • BCL2;KDSR-rs1944423 • IL6;LOC541472-rs1800796 • IL1A-rs1800587 • SOD2-rs4880 • GSTP1-rs1695 • LTB;LTA;TNF-rs361525 • LTB;TNF;LTA-rs1800629

  17. Genotypizace • ABI 7000 • TaqManGenotypingAssays • TaqManCopy NumberVariationsAssays

  18. Copy Caller

  19. VÝSLEDKY

  20. Struktura souboru pacientů (N=55)

  21. ZÁVĚR

  22. Audiologická část • Potvrzení stávajících poznatků • Poškození sluchu cisplatinou se projevuje na tónovém audiogramu ve vyšších frekvencích (nad pásmem řeči) • Tónový audiogram nekoreluje s otoakustickými emisemi - přináší jinou informaci o poškození vnitřního ucha cisplatinou.

  23. Genetická část • Detekovali jsme asociaci brzkého nástupu poškození sluchu s homozygotností funkční alely pro GSTT1 • Detekovali jsme asociaci brzkého nástupu poškození sluchu s T alelou COMT (rs9332377)

More Related