slide1
Download
Skip this Video
Download Presentation
Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 38

Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt - PowerPoint PPT Presentation


  • 138 Views
  • Uploaded on

Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt követően kialakult malignus tumorok kezelésében. Dr. Toronyi Éva. egyetemi adjunktus. Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest. Bevezetés.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt' - mariam-holder


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Sirolimus alkalmazásával szerzett

tapasztalataink vesetranszplantációt

követően kialakult malignus tumorok

kezelésében

Dr. Toronyi Éva

egyetemi adjunktus

Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

bevezet s
Bevezetés
  • Az immunosuppressiv therápia jelentős fejlődésének eredményeként a transzplantált vese túlélése jelentősen megnőtt
  • A graft pusztulás két legjelentősebb oka a
    • Chronicus allograft nephropathia
    • Működő grafttal történő halálozás
allograft nephropathy and loss continues to be a major clinical problem
ALLOGRAFT NEPHROPATHY AND LOSS CONTINUES TO BE A MAJOR CLINICAL PROBLEM

SURVIVAL RATES OF FIRST CADAVER KIDNEY TRANSPLANTSACCORDING TO THE INITIAL IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN1

Grafts surviving (%)

cyclosporine only

cyclosporine + azathioprine

cyclosporine + azathioprine + steroids

cyclosporine + steroids

azathioprine + steroids

Years

1. Opelz G.Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kid. Int. 1995; 48 (Suppl. 52): S89-S92.

m k d grafttal t rt n hal loz s leggyakoribb okai
Működő grafttal történő halálozás leggyakoribb okai:
  • Cardiovascularis szövődmények
  • Malignus tumorok- a második halálok vesetranszplantációt követően
  • Infekciók

Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S67-73, 2004

bevezet s1
Bevezetés
  • A recipiensek átlag életkora folyamatosan növekszik
  • A beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan növekszik
  • Irodalmi adatok alapján ismert, hogy a vesetranszplantált betegek tumor incidenciája jelentősen magasabb,mint a nem transzplantált betegeké
  • A transzplantációt 10 évvel követően 14% a rizikója a tumor kialakulásának
  • 20 évvel a transzplantációt követően 40%, míg az azonos életkorú („age matched”) nem transzplantált populációban 6%

Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.

malignus tumorok el fordul si gyakoris ga
Malignus tumorok előfordulási gyakorisága
  • ANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; 2004.

a tumor kialakulásának rizikója a transzplantáltakban az átlag populációhoz képest 3,12 -szeres (bőrtumorokat nem figyelembe véve)

  • United States Renal Data System;2005

a non-melanoma bőr tumorok kumulativ incidenciája 3 évvel a transzplantációt követően 7,43%, a nem bőr tumorokat illetően 7,45%

Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889

malignus tumorok el fordul si gyakoris ga1
Malignus tumorok előfordulási gyakorisága
  • 1973 november 17- 2007. május 1.között 2890 vesetranszplantáció történt a Semmelweis Egyetemen
  • 195 daganatos megbetegedést diagnosztizáltunk
  • 178 vesetranszplantált betegben
malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően
  • A tumor képződésben non-specifikus (fokozott oncogen virus replikácio) és direkt immunosuppressziv hatás is szerepet játszik
  • Immunszuppressziv szerek pro-és antitumoralis hatással is rendelkeznek
  • Thaunat et al.Cancer and immunosuppression

Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005

Steroid- feltehetően nincs szerepük a tumor képződésben

Azathioprin- csökkenti a DNS repair képességét (első sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben)

malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en1
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően
  • Calcineurin inhibitorok
    • elősegítik a B-sejtek proliferációját a T lymphocyták IL6 secreciójának fokozása által
    • Csökkentik a DNS repair képességét
    • Direkt cellularis hatás révén elősegítik a metastatikus tumor terjedést
malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en2
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően
  • Az immunszuppressziv therápia az egyik jelentős aetiológiai tényezője a vese transzplantált betegekben előforduló malignus tumorok fokozott incidenciájának
  • Állatkísérletekben kimutatott a calcineurin inhibitorok pozitív növekedést okozó hatása, míg az mTOR inhibitorok negativ növekedési effectust fejtenek ki a malignus sejtekre
mtor inhibitorok
mTOR inhibitorok

mTORinhibitor,Sirolimus,Everolimus Immunosuppressor makrolid

  • 1969-ben a Húsvét szigetek (Rapa-Nui) szigetének talajából izolálták -RAPAMYCIN
  • Kezdetben fungicid ás cytostatikus hatását ismerték fel.
  • 1989-ben jelent meg az első közlemény az immunoszuppressziv hatásról
mtor inhibitorok1
mTOR inhibitorok
  • mTOR inhibitor: hatásmechanizmusát tekintve az FK-506 binding protein (FKBP12)-hez kötődik és azzal complexet képez.
  • Ez a complex gátolja a serin/threonin kinázt, melyet emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el.
  • Ez a kináz centrális szerepet játszik a sejtproliferáció regulációjában
  • Direkt és indirekt mechanizmussal controllálja a celluláris anyagcsere jelentős útjait;
    • Transzlációt
    • Transzcripciót
    • A protein stabilitást
    • Apoptosist
malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en3
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően
  • A tumor képződés legjellemzőbb tulajdonsága, a sejtciklus deregulációja
  • Az mTOR szignál dysregulációja számos humán tumorban megfigyelhető
    • A sejtek a sejtciklus G1 fázisában accumulálódnak
    • Potenciálisan apoptosis jön létre
slide14

SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL DIVISION IN G1 PHASE1

mycophenolate mofetil,azathioprine

IL-2

cyclosporinetacrolimus

SIROLIMUS

OKT3, ALG

Stimulus

G0

G0

G1

S

Resting T-cell

Earlyactivation

Lateactivation

DNAsynthesis

Mitosis

1. Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Hypertens. 1995; 4: 482-487.

irodalmi ttekint s
Irodalmi áttekintés
  • Law et al: Rapamycin: an anticancer immunosuppressant?

Critical Review in Oncology-Hematology 56(1):47-60. 2005

Rapamycin a tumor növekedést gátolja

sejt proliferációt megállítja,

tumor sejtekben apoptosist indukál

a tumor angiogenesist supprimálja

irodalmi ttekint s1
Irodalmi áttekintés
  • Rapamycin és származékai immunszuppressziv hatású makrolidek
  • Blokkolják az mTOR (mammalian target of rapamycin) funkciót
  • Antiproliferativ hatással rendelkeznek számos malignus tumor esetében

Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin derivates

Annals of Oncology, 16(4):525-37, 2005

irodalmi ttekint s2
Irodalmi áttekintés
  • Kísérletes vizsgálatokban-egérben- a Rapamycin gátolta a metastatikus tumor növekedést és az angiogenesist
  • Csökkentette a VEGF (vascular endothelial growth factor) termelődését
  • Jelentősen gátolta az ér endothelium sejtjeinek a VEGF stimulációra adott válaszát
  • Redukálja a de novo vagy a recurráló tumor kialakulásának az esélyét a transzplantált betegekben

Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002

malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en4
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően
  • Állatkísérletekben kimutatták, hogy a de novo posttranszplantációs tumorok előfordulása:
  • Sirolimus/Everolimus -0,60%
  • Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60%
  • CyA/TAC -1,81%
    • P<0,001 szignifikans

Kauffman et al; Transplantation 2005. Oct

immunszupresszi s protokoll malignus betegs g eset n
Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén
  • Recommendations for the Outpatient Surveillance of Renal Transplant Recipients,

American Society of Transplantation 2000

  • European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation

ERA-EDTA / ESOT, 2002

  • Kaposi sarcoma és PTLD kivételével: NINCS
immunszupresszi s protokoll malignus betegs g eset n1
Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén

Klinikánk gyakorlatában alkalmazott lehetőségek:

  • Calcineurin inhibitor immunsuppresszio dózisának csökkentése
  • Calcineurin inhibitor immunszuppresszio leállítása
  • mTOR inhibitor conversio:
      • Sirolimus
      • Everolimus
mtor conversio sirolimus everolimus
mTOR conversio Sirolimus/Everolimus
  • Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek növekedésére
  • Megállítja a sejtciklust a G1 fázisban
  • Csökkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF-A) és az IGF-β expressióját
rapamycin indik ci
RAPAMYCIN INDIKÁCIÓ
  • Transplantatum rejectiójának prophylaxisa
  • Chronicus allograft nephropathia kezelése
  • Calcineurin inhibitor toxicitás esetén therápia
  • Antiproliferativ hatás tumoros betegek kezelésére.
sirolimus alkalmaz s nak indik ci ja klinik nkon i
Sirolimus alkalmazásának indikációja Klinikánkon I.
  • Összesen 225 beteg kapott Rapamunet 2002-2006 között
  • 208 vesetranszplantált
  • 17 májtranszplantált
sirolimus alkalmaz s nak indik ci i klinik nkon ii
Vesetranszplantáció de novo:

Minimisation-10

TERRA-10

SPK-14

www318-4

Speciális:

HUS-2

Tercier-2

Egyéb-12

Vesetranszplantáció nem de novo

1.graft dysfunctio

CNI toxicitas-18

CAN-38

Switch study-21

IAK-4

praeIAK-4

2.malignus tumor-59

Anamnesztikusan-5

Posttranszplantációs-54

Sirolimus alkalmazásának indikációi Klinikánkon II.
transzplant ci t megel z en el fordult tumorok
Transzplantációt megelőzően előfordult tumorok:
  • Colon adenocc.
  • Transitionalis hólyag tumor
  • Prostata adenocc.
  • Rectum adenocc.
  • Leukaemia
eredm nyek i
Eredmények I.
  • De novo indikációval Rapamunet kapott betegek között tumor nem alakult ki a vizsgált periódusban
  • Nem de novo, graft dysfunctio miatt Rapamunet kapott betegek között sem alakult ki tumor
  • A transzplantációt megelőző tumoros anamnesis miatt Rapamunet kapott betegeinkben sem észleltünk tumort.
eredm nyek ii
Eredmények II.
  • Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:

saját vese 9

emlő 7

tüdő 7

PTLD 5

Bőr tumor 5

Kaposi sarcoma 4

Prostata 4

Melanoma 3

eredm nyek iii
Eredmények III.
  • Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:

máj adenocc. 2

gége 1

myelodysplasia 1

pajzsmirigy 1

rectum 1

seminoma 1

sublingualis 1

hólyag 1

cervix 1

eredm nyek iv
Eredmények IV.
  • Átlag életkor a tumor felfedezésekor: 56,35 év
  • Transzplantációtól a tumor diagnózisáig eltelt idő: 60,53 hó
  • Nemek megoszlása
    • 20 nő
    • 39 ffi
eredm nyek v
Eredmények V.
  • A betegeket Rapamunera convertáltuk:
    • 17 beteget- azonnal
    • 22 beteget- 3 hónapon belül
    • 10 beteget – 1 éven belül
    • 5 beteget 1 éven túl
eredm nyek vi
Eredmények VI.

Tumor stadium a daganat diagnosztizálása idején:

  • 6 betegnél észleltünk távoli metastasist 1 multiplex metastasis (elsődleges tumor ismeretlen) 1 vese + tüdő metastasis 1 melanoma + axillaris metastasis 2 Non-Hodgkin lymphoma 1 PTLD
  • 48 betegnél nem volt távoli metastasis
eredm nyek vii
Eredmények VII.
  • 38 él stabil graftfunkcióval
  • Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát követően: 27,96 hónap
  • 2 került vissza HD-re
    • 1 tüdő
    • 1 saját vese tumor
eredm nyek viii
Eredmények VIII.

16 beteg exitált

Átlag túlélési idő a tumor felfedezésétől az exitusig: 21,7 hó

Halál oka:

  • 60 %-ban tumoros propagáció
  • 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia, pneumonia, tbc, ileus
sz v dm nyek
SZÖVŐDMÉNYEK

INFEKCIÓK

  • A conversiót követően
    • Pneumonia- 12
      • 2 esetben letalis kimenetelűt
    • Mycosis- 19 beteg
      • Oralis-14
      • Oesophagus- 2
      • Húgyúti -3
konkl zi i
Konklúzió I.
  • A vesetranszplantált betegek tumor rizikója magasabb, mint az átlag populációé
  • A tumor rizikó fokozásában az immunoszuppresziónak jelentős szerepe van
  • Az SRL alapú immunszuppresszió csökkenti a tumor létrejöttének rizikóját
konkl zi ii
Konklúzió II.
  • SRL konverzió biztonságos volt, acut rejectio nem fordult elő
  • Az SRL therapia során tu. recidiva nem alakult ki
  • Az SRL-MMF vagy SRL-steroid kombináció jól tolerálhatónak bizonyult
konkl zi iii
Konklúzió III.
  • A rövid utánkövetési idő miatt további multicentrikus, hosszú távú vizsgálat szükséges a malignus betegségben szenvedő vesetranszplantáltak SRL bázisimmunszuppressziójának hatásvizsgálatára
  • Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá saját kedvező tapasztalataink alapján malignus betegség esetén az SRL alapú immunszuppresszió adását javasoljuk.
ad