Sirolimus alkalmazásával szerzett
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 38

Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt PowerPoint PPT Presentation


  • 86 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt követően kialakult malignus tumorok kezelésében. Dr. Toronyi Éva. egyetemi adjunktus. Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest. Bevezetés.

Download Presentation

Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Sirolimus alkalmaz s val szerzett tapasztalataink vesetranszplant ci t

Sirolimus alkalmazásával szerzett

tapasztalataink vesetranszplantációt

követően kialakult malignus tumorok

kezelésében

Dr. Toronyi Éva

egyetemi adjunktus

Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest


Bevezet s

Bevezetés

  • Az immunosuppressiv therápia jelentős fejlődésének eredményeként a transzplantált vese túlélése jelentősen megnőtt

  • A graft pusztulás két legjelentősebb oka a

    • Chronicus allograft nephropathia

    • Működő grafttal történő halálozás


Allograft nephropathy and loss continues to be a major clinical problem

ALLOGRAFT NEPHROPATHY AND LOSS CONTINUES TO BE A MAJOR CLINICAL PROBLEM

SURVIVAL RATES OF FIRST CADAVER KIDNEY TRANSPLANTSACCORDING TO THE INITIAL IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN1

Grafts surviving (%)

cyclosporine only

cyclosporine + azathioprine

cyclosporine + azathioprine + steroids

cyclosporine + steroids

azathioprine + steroids

Years

1.Opelz G.Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kid. Int. 1995; 48 (Suppl. 52): S89-S92.


M k d grafttal t rt n hal loz s leggyakoribb okai

Működő grafttal történő halálozás leggyakoribb okai:

  • Cardiovascularis szövődmények

  • Malignus tumorok- a második halálok vesetranszplantációt követően

  • Infekciók

    Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S67-73, 2004


Bevezet s1

Bevezetés

  • A recipiensek átlag életkora folyamatosan növekszik

  • A beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan növekszik

  • Irodalmi adatok alapján ismert, hogy a vesetranszplantált betegek tumor incidenciája jelentősen magasabb,mint a nem transzplantált betegeké

  • A transzplantációt 10 évvel követően 14% a rizikója a tumor kialakulásának

  • 20 évvel a transzplantációt követően 40%, míg az azonos életkorú („age matched”) nem transzplantált populációban 6%

    Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.


Malignus tumorok el fordul si gyakoris ga

Malignus tumorok előfordulási gyakorisága

  • ANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; 2004.

    a tumor kialakulásának rizikója a transzplantáltakban az átlag populációhoz képest 3,12 -szeres (bőrtumorokat nem figyelembe véve)

  • United States Renal Data System;2005

    a non-melanoma bőr tumorok kumulativ incidenciája 3 évvel a transzplantációt követően 7,43%, a nem bőr tumorokat illetően 7,45%

    Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889


Malignus tumorok el fordul si gyakoris ga1

Malignus tumorok előfordulási gyakorisága

  • 1973 november 17- 2007. május 1.között 2890 vesetranszplantáció történt a Semmelweis Egyetemen

  • 195 daganatos megbetegedést diagnosztizáltunk

  • 178 vesetranszplantált betegben


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően

  • A tumor képződésben non-specifikus (fokozott oncogen virus replikácio) és direkt immunosuppressziv hatás is szerepet játszik

  • Immunszuppressziv szerek pro-és antitumoralis hatással is rendelkeznek

  • Thaunat et al.Cancer and immunosuppression

    Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005

    Steroid- feltehetően nincs szerepük a tumor képződésben

    Azathioprin- csökkenti a DNS repair képességét (első sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben)


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en1

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően

  • Calcineurin inhibitorok

    • elősegítik a B-sejtek proliferációját a T lymphocyták IL6 secreciójának fokozása által

    • Csökkentik a DNS repair képességét

    • Direkt cellularis hatás révén elősegítik a metastatikus tumor terjedést


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en2

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően

  • Az immunszuppressziv therápia az egyik jelentős aetiológiai tényezője a vese transzplantált betegekben előforduló malignus tumorok fokozott incidenciájának

  • Állatkísérletekben kimutatott a calcineurin inhibitorok pozitív növekedést okozó hatása, míg az mTOR inhibitorok negativ növekedési effectust fejtenek ki a malignus sejtekre


Mtor inhibitorok

mTOR inhibitorok

mTORinhibitor,Sirolimus,Everolimus Immunosuppressor makrolid

  • 1969-ben a Húsvét szigetek (Rapa-Nui) szigetének talajából izolálták -RAPAMYCIN

  • Kezdetben fungicid ás cytostatikus hatását ismerték fel.

  • 1989-ben jelent meg az első közlemény az immunoszuppressziv hatásról


Mtor inhibitorok1

mTOR inhibitorok

  • mTOR inhibitor: hatásmechanizmusát tekintve az FK-506 binding protein (FKBP12)-hez kötődik és azzal complexet képez.

  • Ez a complex gátolja a serin/threonin kinázt, melyet emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el.

  • Ez a kináz centrális szerepet játszik a sejtproliferáció regulációjában

  • Direkt és indirekt mechanizmussal controllálja a celluláris anyagcsere jelentős útjait;

    • Transzlációt

    • Transzcripciót

    • A protein stabilitást

    • Apoptosist


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en3

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően

  • A tumor képződés legjellemzőbb tulajdonsága, a sejtciklus deregulációja

  • Az mTOR szignál dysregulációja számos humán tumorban megfigyelhető

    • A sejtek a sejtciklus G1 fázisában accumulálódnak

    • Potenciálisan apoptosis jön létre


Sirolimus alkalmaz s val szerzett tapasztalataink vesetranszplant ci t

SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL DIVISION IN G1 PHASE1

mycophenolate mofetil,azathioprine

IL-2

cyclosporinetacrolimus

SIROLIMUS

OKT3, ALG

Stimulus

G0

G0

G1

S

Resting T-cell

Earlyactivation

Lateactivation

DNAsynthesis

Mitosis

1.Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Hypertens. 1995; 4: 482-487.


Irodalmi ttekint s

Irodalmi áttekintés

  • Law et al: Rapamycin: an anticancer immunosuppressant?

    Critical Review in Oncology-Hematology 56(1):47-60. 2005

    Rapamycin a tumor növekedést gátolja

    sejt proliferációt megállítja,

    tumor sejtekben apoptosist indukál

    a tumor angiogenesist supprimálja


Irodalmi ttekint s1

Irodalmi áttekintés

  • Rapamycin és származékai immunszuppressziv hatású makrolidek

  • Blokkolják az mTOR (mammalian target of rapamycin) funkciót

  • Antiproliferativ hatással rendelkeznek számos malignus tumor esetében

    Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin derivates

    Annals of Oncology, 16(4):525-37, 2005


Irodalmi ttekint s2

Irodalmi áttekintés

  • Kísérletes vizsgálatokban-egérben- a Rapamycin gátolta a metastatikus tumor növekedést és az angiogenesist

  • Csökkentette a VEGF (vascular endothelial growth factor) termelődését

  • Jelentősen gátolta az ér endothelium sejtjeinek a VEGF stimulációra adott válaszát

  • Redukálja a de novo vagy a recurráló tumor kialakulásának az esélyét a transzplantált betegekben

    Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en4

Malignus tumorok vesetranszplantációt követően

  • Állatkísérletekben kimutatták, hogy a de novo posttranszplantációs tumorok előfordulása:

  • Sirolimus/Everolimus-0,60%

  • Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60%

  • CyA/TAC-1,81%

    • P<0,001 szignifikans

      Kauffman et al; Transplantation 2005. Oct


Immunszupresszi s protokoll malignus betegs g eset n

Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén

  • Recommendations for the Outpatient Surveillance of Renal Transplant Recipients,

    American Society of Transplantation 2000

  • European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation

    ERA-EDTA / ESOT, 2002

  • Kaposi sarcoma és PTLD kivételével: NINCS


Immunszupresszi s protokoll malignus betegs g eset n1

Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén

Klinikánk gyakorlatában alkalmazott lehetőségek:

  • Calcineurin inhibitor immunsuppresszio dózisának csökkentése

  • Calcineurin inhibitor immunszuppresszio leállítása

  • mTOR inhibitor conversio:

    • Sirolimus

    • Everolimus


Mtor conversio sirolimus everolimus

mTOR conversio Sirolimus/Everolimus

  • Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek növekedésére

  • Megállítja a sejtciklust a G1 fázisban

  • Csökkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF-A) és az IGF-β expressióját


Rapamycin indik ci

RAPAMYCIN INDIKÁCIÓ

  • Transplantatum rejectiójának prophylaxisa

  • Chronicus allograft nephropathia kezelése

  • Calcineurin inhibitor toxicitás esetén therápia

  • Antiproliferativ hatás tumoros betegek kezelésére.


Sirolimus alkalmaz s nak indik ci ja klinik nkon i

Sirolimus alkalmazásának indikációja Klinikánkon I.

  • Összesen 225 beteg kapott Rapamunet 2002-2006 között

  • 208 vesetranszplantált

  • 17 májtranszplantált


Sirolimus alkalmaz s nak indik ci i klinik nkon ii

Vesetranszplantáció de novo:

Minimisation-10

TERRA-10

SPK-14

www318-4

Speciális:

HUS-2

Tercier-2

Egyéb-12

Vesetranszplantáció nem de novo

1.graft dysfunctio

CNI toxicitas-18

CAN-38

Switch study-21

IAK-4

praeIAK-4

2.malignus tumor-59

Anamnesztikusan-5

Posttranszplantációs-54

Sirolimus alkalmazásának indikációi Klinikánkon II.


Transzplant ci t megel z en el fordult tumorok

Transzplantációt megelőzően előfordult tumorok:

  • Colon adenocc.

  • Transitionalis hólyag tumor

  • Prostata adenocc.

  • Rectum adenocc.

  • Leukaemia


Eredm nyek i

Eredmények I.

  • De novo indikációval Rapamunet kapott betegek között tumor nem alakult ki a vizsgált periódusban

  • Nem de novo, graft dysfunctio miatt Rapamunet kapott betegek között sem alakult ki tumor

  • A transzplantációt megelőző tumoros anamnesis miatt Rapamunet kapott betegeinkben sem észleltünk tumort.


Eredm nyek ii

Eredmények II.

  • Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:

    saját vese9

    emlő7

    tüdő7

    PTLD5

    Bőr tumor5

    Kaposi sarcoma4

    Prostata4

    Melanoma3


Eredm nyek iii

Eredmények III.

  • Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:

    máj adenocc.2

    gége1

    myelodysplasia1

    pajzsmirigy1

    rectum1

    seminoma1

    sublingualis1

    hólyag1

    cervix1


Eredm nyek iv

Eredmények IV.

  • Átlag életkor a tumor felfedezésekor: 56,35 év

  • Transzplantációtól a tumor diagnózisáig eltelt idő: 60,53 hó

  • Nemek megoszlása

    • 20 nő

    • 39 ffi


Eredm nyek v

Eredmények V.

  • A betegeket Rapamunera convertáltuk:

    • 17 beteget- azonnal

    • 22 beteget- 3 hónapon belül

    • 10 beteget – 1 éven belül

    • 5 beteget 1 éven túl


Eredm nyek vi

Eredmények VI.

Tumor stadium a daganat diagnosztizálása idején:

  • 6 betegnél észleltünk távoli metastasist1 multiplex metastasis (elsődleges tumor ismeretlen)1 vese + tüdő metastasis1 melanoma + axillaris metastasis2 Non-Hodgkin lymphoma1 PTLD

  • 48 betegnél nem volt távoli metastasis


Eredm nyek vii

Eredmények VII.

  • 38 él stabil graftfunkcióval

  • Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát követően: 27,96 hónap

  • 2 került vissza HD-re

    • 1 tüdő

    • 1 saját vese tumor


Eredm nyek viii

Eredmények VIII.

16 beteg exitált

Átlag túlélési idő a tumor felfedezésétől az exitusig: 21,7 hó

Halál oka:

  • 60 %-ban tumoros propagáció

  • 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia, pneumonia, tbc, ileus


Sz v dm nyek

SZÖVŐDMÉNYEK

INFEKCIÓK

  • A conversiót követően

    • Pneumonia- 12

      • 2 esetben letalis kimenetelűt

    • Mycosis- 19 beteg

      • Oralis-14

      • Oesophagus- 2

      • Húgyúti -3


Konkl zi i

Konklúzió I.

  • A vesetranszplantált betegek tumor rizikója magasabb, mint az átlag populációé

  • A tumor rizikó fokozásában az immunoszuppresziónak jelentős szerepe van

  • Az SRL alapú immunszuppresszió csökkenti a tumor létrejöttének rizikóját


Konkl zi ii

Konklúzió II.

  • SRL konverzió biztonságos volt, acut rejectio nem fordult elő

  • Az SRL therapia során tu. recidiva nem alakult ki

  • Az SRL-MMF vagy SRL-steroid kombináció jól tolerálhatónak bizonyult


Konkl zi iii

Konklúzió III.

  • A rövid utánkövetési idő miatt további multicentrikus, hosszú távú vizsgálat szükséges a malignus betegségben szenvedő vesetranszplantáltak SRL bázisimmunszuppressziójának hatásvizsgálatára

  • Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá saját kedvező tapasztalataink alapján malignus betegség esetén az SRL alapú immunszuppresszió adását javasoljuk.


Sirolimus alkalmaz s val szerzett tapasztalataink vesetranszplant ci t

Köszönöm szépen a figyelmet


  • Login