Sirolimus alkalmazásával szerzett
Download
1 / 38

Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt - PowerPoint PPT Presentation


  • 133 Views
  • Uploaded on

Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt követően kialakult malignus tumorok kezelésében. Dr. Toronyi Éva. egyetemi adjunktus. Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest. Bevezetés.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt' - mariam-holder


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

Sirolimus alkalmazásával szerzett

tapasztalataink vesetranszplantációt

követően kialakult malignus tumorok

kezelésében

Dr. Toronyi Éva

egyetemi adjunktus

Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest


Bevezet s
Bevezetés

  • Az immunosuppressiv therápia jelentős fejlődésének eredményeként a transzplantált vese túlélése jelentősen megnőtt

  • A graft pusztulás két legjelentősebb oka a

    • Chronicus allograft nephropathia

    • Működő grafttal történő halálozás


Allograft nephropathy and loss continues to be a major clinical problem
ALLOGRAFT NEPHROPATHY AND LOSS CONTINUES TO BE A MAJOR CLINICAL PROBLEM

SURVIVAL RATES OF FIRST CADAVER KIDNEY TRANSPLANTSACCORDING TO THE INITIAL IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN1

Grafts surviving (%)

cyclosporine only

cyclosporine + azathioprine

cyclosporine + azathioprine + steroids

cyclosporine + steroids

azathioprine + steroids

Years

1. Opelz G.Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kid. Int. 1995; 48 (Suppl. 52): S89-S92.


M k d grafttal t rt n hal loz s leggyakoribb okai
Működő grafttal történő halálozás leggyakoribb okai: CLINICAL PROBLEM

  • Cardiovascularis szövődmények

  • Malignus tumorok- a második halálok vesetranszplantációt követően

  • Infekciók

    Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S67-73, 2004


Bevezet s1
Bevezetés CLINICAL PROBLEM

  • A recipiensek átlag életkora folyamatosan növekszik

  • A beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan növekszik

  • Irodalmi adatok alapján ismert, hogy a vesetranszplantált betegek tumor incidenciája jelentősen magasabb,mint a nem transzplantált betegeké

  • A transzplantációt 10 évvel követően 14% a rizikója a tumor kialakulásának

  • 20 évvel a transzplantációt követően 40%, míg az azonos életkorú („age matched”) nem transzplantált populációban 6%

    Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.


Malignus tumorok el fordul si gyakoris ga
Malignus tumorok előfordulási gyakorisága CLINICAL PROBLEM

  • ANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; 2004.

    a tumor kialakulásának rizikója a transzplantáltakban az átlag populációhoz képest 3,12 -szeres (bőrtumorokat nem figyelembe véve)

  • United States Renal Data System;2005

    a non-melanoma bőr tumorok kumulativ incidenciája 3 évvel a transzplantációt követően 7,43%, a nem bőr tumorokat illetően 7,45%

    Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889


Malignus tumorok el fordul si gyakoris ga1
Malignus tumorok előfordulási gyakorisága CLINICAL PROBLEM

  • 1973 november 17- 2007. május 1.között 2890 vesetranszplantáció történt a Semmelweis Egyetemen

  • 195 daganatos megbetegedést diagnosztizáltunk

  • 178 vesetranszplantált betegben


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően CLINICAL PROBLEM

  • A tumor képződésben non-specifikus (fokozott oncogen virus replikácio) és direkt immunosuppressziv hatás is szerepet játszik

  • Immunszuppressziv szerek pro-és antitumoralis hatással is rendelkeznek

  • Thaunat et al.Cancer and immunosuppression

    Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005

    Steroid- feltehetően nincs szerepük a tumor képződésben

    Azathioprin- csökkenti a DNS repair képességét (első sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben)


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en1
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően CLINICAL PROBLEM

  • Calcineurin inhibitorok

    • elősegítik a B-sejtek proliferációját a T lymphocyták IL6 secreciójának fokozása által

    • Csökkentik a DNS repair képességét

    • Direkt cellularis hatás révén elősegítik a metastatikus tumor terjedést


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en2
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően CLINICAL PROBLEM

  • Az immunszuppressziv therápia az egyik jelentős aetiológiai tényezője a vese transzplantált betegekben előforduló malignus tumorok fokozott incidenciájának

  • Állatkísérletekben kimutatott a calcineurin inhibitorok pozitív növekedést okozó hatása, míg az mTOR inhibitorok negativ növekedési effectust fejtenek ki a malignus sejtekre


Mtor inhibitorok
mTOR inhibitorok CLINICAL PROBLEM

mTORinhibitor,Sirolimus,Everolimus Immunosuppressor makrolid

  • 1969-ben a Húsvét szigetek (Rapa-Nui) szigetének talajából izolálták -RAPAMYCIN

  • Kezdetben fungicid ás cytostatikus hatását ismerték fel.

  • 1989-ben jelent meg az első közlemény az immunoszuppressziv hatásról


Mtor inhibitorok1
mTOR inhibitorok CLINICAL PROBLEM

  • mTOR inhibitor: hatásmechanizmusát tekintve az FK-506 binding protein (FKBP12)-hez kötődik és azzal complexet képez.

  • Ez a complex gátolja a serin/threonin kinázt, melyet emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el.

  • Ez a kináz centrális szerepet játszik a sejtproliferáció regulációjában

  • Direkt és indirekt mechanizmussal controllálja a celluláris anyagcsere jelentős útjait;

    • Transzlációt

    • Transzcripciót

    • A protein stabilitást

    • Apoptosist


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en3
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően CLINICAL PROBLEM

  • A tumor képződés legjellemzőbb tulajdonsága, a sejtciklus deregulációja

  • Az mTOR szignál dysregulációja számos humán tumorban megfigyelhető

    • A sejtek a sejtciklus G1 fázisában accumulálódnak

    • Potenciálisan apoptosis jön létre


SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL DIVISION IN G1 PHASE CLINICAL PROBLEM1

mycophenolate mofetil,azathioprine

IL-2

cyclosporinetacrolimus

SIROLIMUS

OKT3, ALG

Stimulus

G0

G0

G1

S

Resting T-cell

Earlyactivation

Lateactivation

DNAsynthesis

Mitosis

1. Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Hypertens. 1995; 4: 482-487.


Irodalmi ttekint s
Irodalmi áttekintés CLINICAL PROBLEM

  • Law et al: Rapamycin: an anticancer immunosuppressant?

    Critical Review in Oncology-Hematology 56(1):47-60. 2005

    Rapamycin a tumor növekedést gátolja

    sejt proliferációt megállítja,

    tumor sejtekben apoptosist indukál

    a tumor angiogenesist supprimálja


Irodalmi ttekint s1
Irodalmi áttekintés CLINICAL PROBLEM

  • Rapamycin és származékai immunszuppressziv hatású makrolidek

  • Blokkolják az mTOR (mammalian target of rapamycin) funkciót

  • Antiproliferativ hatással rendelkeznek számos malignus tumor esetében

    Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin derivates

    Annals of Oncology, 16(4):525-37, 2005


Irodalmi ttekint s2
Irodalmi áttekintés CLINICAL PROBLEM

  • Kísérletes vizsgálatokban-egérben- a Rapamycin gátolta a metastatikus tumor növekedést és az angiogenesist

  • Csökkentette a VEGF (vascular endothelial growth factor) termelődését

  • Jelentősen gátolta az ér endothelium sejtjeinek a VEGF stimulációra adott válaszát

  • Redukálja a de novo vagy a recurráló tumor kialakulásának az esélyét a transzplantált betegekben

    Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002


Malignus tumorok vesetranszplant ci t k vet en4
Malignus tumorok vesetranszplantációt követően CLINICAL PROBLEM

  • Állatkísérletekben kimutatták, hogy a de novo posttranszplantációs tumorok előfordulása:

  • Sirolimus/Everolimus -0,60%

  • Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60%

  • CyA/TAC -1,81%

    • P<0,001 szignifikans

      Kauffman et al; Transplantation 2005. Oct


Immunszupresszi s protokoll malignus betegs g eset n
Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén CLINICAL PROBLEM

  • Recommendations for the Outpatient Surveillance of Renal Transplant Recipients,

    American Society of Transplantation 2000

  • European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation

    ERA-EDTA / ESOT, 2002

  • Kaposi sarcoma és PTLD kivételével: NINCS


Immunszupresszi s protokoll malignus betegs g eset n1
Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén CLINICAL PROBLEM

Klinikánk gyakorlatában alkalmazott lehetőségek:

  • Calcineurin inhibitor immunsuppresszio dózisának csökkentése

  • Calcineurin inhibitor immunszuppresszio leállítása

  • mTOR inhibitor conversio:

    • Sirolimus

    • Everolimus


Mtor conversio sirolimus everolimus
mTOR conversio Sirolimus/Everolimus CLINICAL PROBLEM

  • Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek növekedésére

  • Megállítja a sejtciklust a G1 fázisban

  • Csökkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF-A) és az IGF-β expressióját


Rapamycin indik ci
RAPAMYCIN INDIKÁCIÓ CLINICAL PROBLEM

  • Transplantatum rejectiójának prophylaxisa

  • Chronicus allograft nephropathia kezelése

  • Calcineurin inhibitor toxicitás esetén therápia

  • Antiproliferativ hatás tumoros betegek kezelésére.


Sirolimus alkalmaz s nak indik ci ja klinik nkon i
Sirolimus alkalmazásának indikációja Klinikánkon I. CLINICAL PROBLEM

  • Összesen 225 beteg kapott Rapamunet 2002-2006 között

  • 208 vesetranszplantált

  • 17 májtranszplantált


Sirolimus alkalmaz s nak indik ci i klinik nkon ii

Vesetranszplantáció de novo: CLINICAL PROBLEM

Minimisation-10

TERRA-10

SPK-14

www318-4

Speciális:

HUS-2

Tercier-2

Egyéb-12

Vesetranszplantáció nem de novo

1.graft dysfunctio

CNI toxicitas-18

CAN-38

Switch study-21

IAK-4

praeIAK-4

2.malignus tumor-59

Anamnesztikusan-5

Posttranszplantációs-54

Sirolimus alkalmazásának indikációi Klinikánkon II.


Transzplant ci t megel z en el fordult tumorok
Transzplantációt megelőzően előfordult tumorok: CLINICAL PROBLEM

  • Colon adenocc.

  • Transitionalis hólyag tumor

  • Prostata adenocc.

  • Rectum adenocc.

  • Leukaemia


Eredm nyek i
Eredmények I. CLINICAL PROBLEM

  • De novo indikációval Rapamunet kapott betegek között tumor nem alakult ki a vizsgált periódusban

  • Nem de novo, graft dysfunctio miatt Rapamunet kapott betegek között sem alakult ki tumor

  • A transzplantációt megelőző tumoros anamnesis miatt Rapamunet kapott betegeinkben sem észleltünk tumort.


Eredm nyek ii
Eredmények II. CLINICAL PROBLEM

  • Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:

    saját vese 9

    emlő 7

    tüdő 7

    PTLD 5

    Bőr tumor 5

    Kaposi sarcoma 4

    Prostata 4

    Melanoma 3


Eredm nyek iii
Eredmények III. CLINICAL PROBLEM

  • Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint:

    máj adenocc. 2

    gége 1

    myelodysplasia 1

    pajzsmirigy 1

    rectum 1

    seminoma 1

    sublingualis 1

    hólyag 1

    cervix 1


Eredm nyek iv
Eredmények IV. CLINICAL PROBLEM

  • Átlag életkor a tumor felfedezésekor: 56,35 év

  • Transzplantációtól a tumor diagnózisáig eltelt idő: 60,53 hó

  • Nemek megoszlása

    • 20 nő

    • 39 ffi


Eredm nyek v
Eredmények V. CLINICAL PROBLEM

  • A betegeket Rapamunera convertáltuk:

    • 17 beteget- azonnal

    • 22 beteget- 3 hónapon belül

    • 10 beteget – 1 éven belül

    • 5 beteget 1 éven túl


Eredm nyek vi
Eredmények VI. CLINICAL PROBLEM

Tumor stadium a daganat diagnosztizálása idején:

  • 6 betegnél észleltünk távoli metastasist 1 multiplex metastasis (elsődleges tumor ismeretlen) 1 vese + tüdő metastasis 1 melanoma + axillaris metastasis 2 Non-Hodgkin lymphoma 1 PTLD

  • 48 betegnél nem volt távoli metastasis


Eredm nyek vii
Eredmények VII. CLINICAL PROBLEM

  • 38 él stabil graftfunkcióval

  • Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát követően: 27,96 hónap

  • 2 került vissza HD-re

    • 1 tüdő

    • 1 saját vese tumor


Eredm nyek viii
Eredmények VIII. CLINICAL PROBLEM

16 beteg exitált

Átlag túlélési idő a tumor felfedezésétől az exitusig: 21,7 hó

Halál oka:

  • 60 %-ban tumoros propagáció

  • 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia, pneumonia, tbc, ileus


Sz v dm nyek
SZÖVŐDMÉNYEK CLINICAL PROBLEM

INFEKCIÓK

  • A conversiót követően

    • Pneumonia- 12

      • 2 esetben letalis kimenetelűt

    • Mycosis- 19 beteg

      • Oralis-14

      • Oesophagus- 2

      • Húgyúti -3


Konkl zi i
Konklúzió I. CLINICAL PROBLEM

  • A vesetranszplantált betegek tumor rizikója magasabb, mint az átlag populációé

  • A tumor rizikó fokozásában az immunoszuppresziónak jelentős szerepe van

  • Az SRL alapú immunszuppresszió csökkenti a tumor létrejöttének rizikóját


Konkl zi ii
Konklúzió II. CLINICAL PROBLEM

  • SRL konverzió biztonságos volt, acut rejectio nem fordult elő

  • Az SRL therapia során tu. recidiva nem alakult ki

  • Az SRL-MMF vagy SRL-steroid kombináció jól tolerálhatónak bizonyult


Konkl zi iii
Konklúzió III. CLINICAL PROBLEM

  • A rövid utánkövetési idő miatt további multicentrikus, hosszú távú vizsgálat szükséges a malignus betegségben szenvedő vesetranszplantáltak SRL bázisimmunszuppressziójának hatásvizsgálatára

  • Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá saját kedvező tapasztalataink alapján malignus betegség esetén az SRL alapú immunszuppresszió adását javasoljuk.



ad