Impact of Hypothermia on the Response to Neuromuscular Blocking Drugs

1. Impact of Hypothermia on the Response to Neuromuscular Blocking Drugs Anesthesiology 2006; 104:1070-80

2. Intraop. Hypothermia 원인 - dec. metabolic heat production - inc. heat loss - reduced compensatory mechanism • Body temp.의 변화가 NMBD의 effect 에 영향을 준다 • Nerve stimulator의 사용에도 불구하고 hypothermia 의해 residual paralysis 종종 발생

3. Temperature-Muscle Twitch Tension Relation in Absence of Muscle Relaxant In vitro studies The muscle fiber • Maximum tension 은 internal shortening & relaxation of contractile component 에 의해 결정됨 • Temp.↓ - chemical & enzymatic reaction rate ↓ - actin & myosin filament의 internal shortening에 필요한 시간이 prolong • Hypothermia 때 direct m. stimulation 에 의한 twitch response 는 증가

4. Neuromuscular function • Human volunteer 에서 36℃~26℃ 사이에서 nerve conduction velocity는 체온이 감소함에 따라 2 m·s-1· ℃-1 감소하지만 nerve impulse의 block은 일어나지 않음 • In rat nerve-diaphragm preparation - nerve stimulation 에 의한 presynaptic transmitter의 release 는 20 ℃~25 ℃에서 최대 →intracellular active site에서 Ca removal rate의 temperature-dependent change 와 연관 • Resting membrane potential, endplate membrane threshold, endplate sensitivity to antagonists, acetyl cholinesterase activity 는 hypothermia에의한 특별한 영향 없음

5. In vivo animal studies • Mostly studied in cats • Muscle type 에 따라 inc.(2.5%/℃ in flexor hallucis ) or dec.(2%/ ℃ in soleus) • Same muscle (tibialis anterior) 에서 다른 결과 나오기도 • In vivo animal study에서 이러한 discrepancy를 설명할 명확한 이유는 밝혀지지 않음

6. Human studies • human study 에서의 결과는 cooling method, anesthetic used, temp. range 에 관계 없이 일정 • Isoflurane-nitrous oxide 로 마취한 환자를 대상으로 한 연구에서 Central body temp. or add. pollicis m. temp. 감소시 add. pollicis twitch tension 은 대략 10%/ ℃씩 감소

7. Temp. threshold (central body temperature 36°C, adductor pollicis 35.2°C) • Halogenated inhaled anesthetics 는 Ach receptor opening time 을 감소시켜 neuromuscular transmission에 영향 → NMJ(neuromuscular junction) 에서 safety margin을 감소시킴. • Isoflurane 은 NMJ 에서의 safety margin을 감소시켜 hypothermia 에의한 NMJ dysfunction을 more susceptible 하게 함 • N2O-Iso. & N2O-fentanyl study - neuromuscular function 에 대한 effect에서 isoflurane 과 hypothermia 를 분리시켜 비교할 수 있다 - N2O-fentanyl group 에서도 유사한 결과(10% per °C)

8. Influence of Hypothermia on the Action ofMuscle Relaxants In vitro studies • Pharmacokinetic factor를 배재할 수 있는 장점이 있다 • Experimental condition의 차이로 인해 일정치 않은 결과 나옴 - organ bath 의 Ca & Mg 양의 차이 - hypothermia에 의한 CO2 solubility 증가→ pH↓ → m. relaxant의 potency 증가 • 최근 연구에서, temp. 감소함에따라 pancuronium & vecuronium 의 potency는 증가하는 반면 d-tubocurarine 은 biphasic pattern을 보이는 결과나옴 - nerve terminal 에서의 transmitter output의 변화에만 의한것이 아님을 시사

9. In vivo anomal studies • Bigland et al. - d-tubocurine을 사용해 cats and dogs 대상으로 한 실험에서 twitch response 에대한 hypothermia 의 effect는 pharmacodynamic factor 에 의함 • Zink and Bose - d-tubocurine 에 의해 차단된 intact nerve-muscle preparation 에서 twitch tension의 transient initial inc.발견 • Cats 대상으로 한 실험에서 total body cooling 시 m. relaxant의 action duration이 연장됨 - pharmacodynamic and pharmacokinetic factor 모두 관여

10. Human studies • 동물 대상으로한 실험들과 결과 비슷 • Hypothermia 에 의한 영향이 nondepol. Block 보다 depol. Bolck 에서 덜함 • Central body temp. 를 36.5℃에서 34 ℃까지 감소시키면서 vecuronium infusion rate 를 일정하게 한 study 에서 twitch response는 20%/ ℃ 감소 • Plasma concentration of vecuronium – gradually inc. → pharmacokinetic factor involved • Control group(BT 36.5 ℃이상 유지)에서 neuromuscular block & plasma concentration 일정하게 유지 • CPB – mode. to deep hypothermia, plasma vol. and blood flow to kidney and liver significantly changed - m. relaxant의 action에 대한 temp. 의 영향은 non-Bypass시와 같은 pattern

11. Duration of action of m. relaxant in significantly prolonged with hypothermia, even within the temp. range of 34-37 ℃ commonly encountered during routine surgery

12. Influence of Hypothermia on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Muscle Relaxant Pharmacokinetics • Hypothermia – influence the action of m. relaxant by changing the distribution and/or the rate of metabolism and excretion of the drug • Cats 대상으로한 study에서 29 ℃에서 pancuronium and d-tubocurine 의 plasma clearnace 가 60% 감소 • Caldwell et al. in healthy human volunteers - studied the pharmacokinetics of vecuronium and its metabolite 3-desacetylvecuronium - clearance of vecuroniun dec. 10%/ ℃ reduction in central body temp.

13. Pharmacodynamics • Describe relationship between drug concentration and effect → Cpss50(maximum effect 의 50%를 나타내는 steady state concentration)를 drug potency 결정하는데 사용 • Healthy human volunteer에서 vecuronium으로 partial paralysis 유도해 m. strength기록한 study 에서 각 temp.군 사이에 Cpss50(potency).차이는 없었다. • Central body temp. 34 ℃이상에서, pharmacokinetic factor 만 temp. 감소에 따른 m. Relaxant의 action duration 증가에 영향을 줌 • Ke0(plasma-effect site equilibration rate constant) dec. with reduced central body temp. - hypothermia 시 circulation과 NMJ사이 약물의 평형이 delay - hypothermic pts에서 m. relaxant의 onset 이 delay, recovery time이 prolong

14. Hypothermia and Reversal of Neuromuscular block • Hypothermia 시에 neostigmine 투여 후에도 adequate reversal of vecu.(TOF ratio>75%) 가 delay(>30min) • prolonged duration of action of vecuronium & decreased efficacy of neostigmine • Hypothermia시 neostigmine 의 volume of distribution은 38% 감소 • Hypothermic m. 로의 blood flow 감소로 인해 maximum effect의 onset time ↑ • Clearance, maximum effect, duration of action 은 변화없음 • Hypothermia 시 NMBD의 plasma concentration 감소가 느려짐

15. Local Surface versus Total Body Cooling • Adductor pollicis m. 로 주로 연구 • Local surface cooling - ulnar n. stimulation 에 의한 Adductor pollicis m. response 의 변화가 다른 m. group 과 일치하지 않을 수 있어 덜 유용 • Central body cooling - cold perfused blood 에 의해 cooling - all m. group 을 같은 정도로 cooling 해 adductor pollicis twitch response 의 변화가 다른 m. group 의 status를 반영 • Local cooling 시 NMBD 사용 안한경우 twitch response 2~4%/℃ 감소 , 사용한 경우 5%/ ℃감소

16. Central cooling 시 NMBD 사용 안한경우 10%/ ℃, 사용한경우 20%/ ℃감소 • 이러한 차이는 adductor pollicis temp. 측정법에 의해 차이남(needle thermocouple) • Pph. Vasoconstriction이 muscle twitch response 에 영향을 미칠 가능성이 있지만 적절히 마취된 상태에서 central body temp. 가 34~34.5 ℃ 될때까지 thermoregulatory vasoconstriction 일어나지 않는다 • 결론적으로 adductor pollicis m. temp.는 blood temp. 에 의해 결정되며 m. Twitch response에대한 cooling의 효과는 central body temp. 의 변화에 의해 결정된다

17. Electromyographic Recording of Neuromuscular Transmission during Hypothermia • EMG monitor – immobilization of arm or force-displacement transducer를 필요로 하지 않으므로 clinical situation에서 더 적합 • Engbæk et al. in Cats - inverse liner relation between tibialis ant. m. temp. & EMG amplitude - central body temp 감소시 EMG amplitude 2%/℃증가 • Ricker et al. local cooling in awake human - mechanical twitch response ↓ 3%/ ℃

18. Bigland-Ritchie et al. in 1st dosal onterosseous m. • EMG amplitude (4%/ ℃) and twitch tension (8%/ ℃) 모두 local cooling에 의해 m. temp 감소시 감소 • Bruzello et al. - hypothermic CPB시행중인환자에서 EMG amplitude 와 mechanical twitch response 측정 - alcuronium, d-tubocurine, pancuronium투여 환자에서 hypothermic CPB중 EMG amplitude 40-60%증가하는 반면 adductor pollicis twitch response 는 변화 없음 - vecuronium 투여 환자에서 EMG amplitude와 twitch tension 모두 20~30%감소 - rewarming 시에는 EMG amplitude & twitch tension 모두 normalize • 결과의 차이들 때문에 EMG 와 mechanomyographic monitor 로 얻어진 결과를 교환해 사용하긴 힘들다

19. Conclusion and Clinical Implication • M. twitch response은 central body cooling 에 의해 영향받고 m. temp.는 central body temp.로 추정할 수 있다 • NMBD없는 상황에서 adductor pollicis twitch response는 10%/ ℃ 감소하고, vecuronium-induced block시에는 20%/ ℃ 감소 • 마취중 M. relaxant의 elimination time과 action duration은 hypothermia시 연장되는데 이는 주로 elimination rate의 감소로 인한다 • M. relaxant의 overdose를 예방하기 위해서는 pph. n. stimulation 과 conservative dosing이 필수이다