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Teoria dei traccianti I Modelli compartimentali.

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Teoria dei traccianti I Modelli compartimentali

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Presentation Transcript


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

Quando si cerca di spiegare razionalmente i dati sperimentali di un dato sistema biologico nasce spontanea la necessità di suddividere il sistema in blocchi costituenti il sistema stesso; qualora soddisfino certi requisiti, vengono detti compartimenti.

I compartimenti possono essere regioni ideali o reali dello spazio, costituenti chimici del sistema biologico ecc…

Il modello compartimentale di un sistema è definito dai vari compartimenti e dalle connessioni che li legano fra loro.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • Il modello compartimentale del sistema biologico in studio deve essere discreto cioè i compartimenti devono essere in numero finito e ben distinti tra loro.

  • In medicina nucleare i modelli compartimentali sono costituiti da poche unità di compartimenti oltre le quali non risultano essere praticamente trattabili


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I requisiti che ogni compartimento, costituente il modello del sistema biologico, deve soddisfare sono:

- i costituenti del compartimento devono mescolarsi rapidamente.

Il mescolamento deve essere omogeneo e i costituenti (particelle, proteine, sali, ecc..) presenti in tale volume devono avere tutti identica probabilità di passare in altri compartimenti o all’esterno.

Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • Il requisito di omogeneità e identica probabilità di comportamento conduce ad una legge esponenziale per esprimere la loro cinetica di uscita ed a proporre modelli matematici costituiti da sistemi di equazioni differenziali lineari di I° ordine a coefficienti costanti.

  • Per quanto attiene alla rapidità di mescolamento nello studio delle sostanze introdotte artificialmente nell’organismo vivente, se i tempi nei quali vengono condotte le osservazioni sono grandi rispetto ai tempi caratteristici dei processi di distribuzione è ragionevole ammettere un rapido mescolamento per ogni compartimento considerato.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • La prima intuitiva applicazione del concetto di compartimenti, è di identificarli con distinte regioni spaziali, quali lo spazio intracellulare ed extracellulare quando si è di fronte a colture di cellule in provetta. Questa identificazione nell’organismo vivente si può configurare con le strutture anatomiche e anatomo-funzionali.

  • Ai compartimenti si può altresì associare oltre che ben definite regioni spaziali un sistema formato da diversi componenti chimici, per cui un compartimento è dato dalla singola specie chimica o biologica.

  • Il concetto di “compartimento” è andato via via ad acquisire sempre più il significato di concentrazione di una sostanza rispetto al significato spaziale.

  • Anche nel caso di ben precisi comparti anatomici quali lo spazio extracellulare, quello plasmatico, ecc… parlando di compartimento nel linguaggio tecnico oggi generalmente si intende non lo spazio in cui la sostanza è contenuta ma la quantità di sostanza presente (o la sua concentrazione) in quello spazio.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • La caratteristica di omogeneità di un compartimento è in riferimento alla variabile che si vuole studiare. Nella massima parte dei modelli compartimentali tale variabile si configura con la concentrazione di qualche particolare sostanza.

  • Questa caratteristica può essere così esemplificata. È omogeneo lo spazio extracellulare riguardo al contenuto di sodio o lo spazio plasmatico rispetto al contenuto di proteine, se si considera il compartimento eritrocitario, questo è omogeneo nel suo insieme riguardo al contenuto di globina mentre deve essere distinto in due diversi compartimenti, rispettivamente arterioso e venoso, omogenei per quanto attiene il contenuto di O2 e CO2


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

I problemi che l’analisi compartimentale si trova a dover affrontare sono vari.

  • Innanzitutto vi è la necessità di costruire un modello adatto al problema particolare, in accordo con tutte le nozioni attinenti al campo specifico.

  • Altro problema è quello dell’analisi del modello, così da trarre tutte le informazioni possibili. Questa analisi partendo da alcune variabili che devono esser misurate, può dirci quali sono le variabili o i parametri sui quali si possono fare deduzioni.

  • Infine l’analisi compartimentale si dovrebbe anche preoccupare della scelta fra i diversi modelli proponibili per stabilire quali di essi è il migliore, nel particolare problema studiato.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • I Modelli compartimentali sono destinati allo studio quantitativo di processi dinamici, di trasferimento di sostanze da una regione all’altra del sistema, o di trasformazione di sostanze l’una nell’altra ed è quindi evidente che avrà importanza determinante la velocità con la quale avvengono queste trasformazioni e questi trasferimenti.

  • Il “coefficiente di trasferimento” esprime la velocità con cui avviene il processo di trasferimento da un compartimento ad un altro.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • L’analisi compartimentale, che discende da compartimenti con proprietà di rapida diffusione, omogeneità ed equiprobabilità di comportamento dei costituenti, è orientata allo studio di modelli che presentano le caratteristiche che in matematica vengono definite di “linearità”.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • Un sistema è lineare se vale il principio di sovrapposizione; vale questo principio se la risposta di un sistema alle varie alimentazioni agenti simultaneamente è uguale alla somma delle risposte a ciascuna alimentazione agente da sola.

  • Un modo semplice per accertare la linearità di un sistema è quello di studiarne il comportamento per effetto di dosi differenti: se la risposta alla dose X0 nello scompartimento i è dato xi (t), alle dosi 2X0, n … X0, in caso di linearità si dovranno avere risposte pari a 2 xi (t), … n xi (t).

  • In pratica la linearità esisterà solo entro un certo ambito di valori delle dosi, intervenendo più o meno facilmente fenomeni di saturazione, con conseguenti reazioni di ordine zero; comunque si può sottolineare la limitata e pressoché nulla perturbazione che viene apportata nelle prove di medicina nucleare ai sistemi biologici dall’introduzione dell’isotopo sempre, in quantità ponderale, estremamente piccola, per cui la trattazione lineare appare in via di principio giustificata.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • Le proprietà di linearità fanno si che il sistema si presti ad essere studiato con mezzi matematici più semplici e meglio sviluppati. Tuttavia questa caratteristica non fa parte essenziale del concetto di analisi compartimentale. Infatti l’analisi compartimentale può anche trattare modelli non lineari, che si hanno per esempio quando intervengono processi di autoregolazione.

    In ogni caso l’analisi compartimentale non è altro che una particolare applicazione ai sistemi, oggi ampiamente sviluppata ed alla quale bisogna in ultima istanza rimandare per le questioni teoriche di fondo, che possono affacciarsi anche nel corso dell’interpretazione delle prove con traccianti.


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Esempi di rappresentazione grafica simbolica dei sistemi a compartimenti


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I vari sistemi compartimentali possono essere suddivisi in:

  • aperti o chiusi (si definisce aperto un sistema in grado di scambiare materia con l’esterno, chiuso in senso contrario)

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sistema aperto sistema chiuso


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • reversibili o irreversibili (per indicare trasferimenti che avvengono in entrambi

  • i sensi o uno solo, si può aggiungere che nel caso di sistema reversibile ad un certo Kij esiste il corrispondente Kij)

sistema irreversibile aperto sistema irreversibile chiuso

o anche “catenario aperto” o anche “catenario chiuso”

sistema reversibile chiuso sistema reversibile aperto


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  • mammillari(formati da un compartimento centrale che scambia con n – 2 compartimenti periferici e in modo irreversibile con l’esterno)

Il compartimento esterno può essere identificato con l’esterno oppure con feci e urine.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • I sistemi compartimentali nell’ipotesi di equiprobabilità di uscita dei costituenti compartimentali, sono esprimibili da sistemi di equazioni differenziali lineari di 1° ordine ed a coefficienti costanti.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • Nel caso più semplice, quello di un sistema formato da un compartimento aperto (cioè con fuoriuscita all’esterno) l’equazione è data dall’espressione seguente

x(t)

dx (t) / dt = -K x(t)

dall’espressione si ricava che il rapporto tra la variazione della concentrazione nell’unità di tempo e la concentrazione stessa è costante, ciò significa che in ogni istante esce dal compartimento una frazione costante della concentrazione esistente in quel momento.

La dimensione di K è t-1 cioè K è espressa in valori inversi di tempo (ad esempio K=0.1 con t espresso in minuti indica che il materiale esce dallo scompartimento alla velocità del 10% al min. Vedi definizione di ritmo di rinnovamento)

L’equazione (1) può essere espressa in termini di quantità di materiale presente moltiplicando ambo i membri per il volume del compartimento.


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Q2(t)

Q1(t)

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  • nel caso di un modello formato da due compartimenti tra loro connessi come qui schematizzato (un sistema aperto reversibile o mamillare);

il corrispondente sistema di equazioni differenziali che lo descrive matematicamente sarà:

dQ1(t)/ dt = -k12 Q1(t) + k21 Q2(t)

dQ2(t)/ dt = k12 Q1(t) - (k21 + k20) Q2(t)


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • per il caso più generale di un sistema di n compartimenti comunque connessi, il sistema di equazioni differenziali di 1° ordine, lineari, ed a coefficienti costanti che ne descrivono il comportamento è dato da:

  • d Qi(t)/dt = ΣJ kjJ Qj(t) -Σ J kJj Qi(t)

  • La cui soluzione è data dall’espressione:

    Qj(t) = ΣJ Aji e-aj·t

  • Gli Aijsono i coefficienti e gliajsono gli esponenti dell’equazione. Uno o più esponenti possono essere uguali a zero (e quindi in tal caso, il termine e-ajtcorrispondente sarà uguale a 1) quando il sistema compartimentale è chiuso, in quel dato compartimento al tempo t = ∞ è presente del materiale.

  • Ad esempio nel sistema mammillare descritto precedentemente una simile condizione si verifica per il compartimento n.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • SCELTA DEL MODELLO

  • Per la formulazione del modello, cioè per precisare la struttura che lo caratterizza (numero dei compartimenti e rami che li collegano) non è possibile formulare regole generali.

  • Il modello proposto dipenderà da una serie di fattori legati alle conoscenze fisiologiche, patologiche, farmacologiche, da analogie con modelli affini ecc


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

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  • E’ utile ricordare che il numero dei compartimenti attraversati dalla sostanza di cui si effettua la determinazione è dato dal numero di esponenziali dell’equazione. Quindi per il modello seguente:

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entrambi i due compartimenti saranno caratterizzati da un andamento con 2 termini esponenziali, mentre nell’esempio seguente:

i compartimenti 1, 2, 3 saranno caratterizzati rispettivamente da una funzione costituita da 1, 2, 3 termini esponenziali.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • Nel caso di un sistema mammillare a n compartimenti qui rappresentato

si avrà una funzione composta da n-1 esponenziali per i compartimenti 1, 2, 3, ...n -1; e una funzione formata da n-1 esponenti e una costante per il compartimento n.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

Risoluzione dei modelli matematici

Per risolvere un sistema di equazioni differenziali di questo tipo:

d Qi(t)/dt = ΣJ kjJQJ(t) - ΣJ kJj Qi(t)

È necessario conoscere le condizioni iniziali del sistema ,cioè i valori delle variabili Qi(t)al tempo zero. La soluzione di tale sistema è dato da: Qi(t) = ΣJ AiJ e-aj·t

che corrisponde a funzioni multiesponenziali.

Uno o più esponenti possono essere uguali a zero (e quindi in tal caso, il termine e-ajtcorrispondente sarà uguale a 1), quando il sistema compartimentale è chiuso, in quel dato compartimento al tempo t = ∞ è presente del materiale.

  • Ad esempio nel sistema mammillare descritto precedentemente una simile condizione si verifica per il compartimento nin cui dopo un certo tempo viene a trovarsi tutto il materiale introdotto nel sistema.


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Teoria dei tracciantiI Modelli compartimentali

  • I valori degli esponenti aJ si ricavano dalla matrice delle costanti di trasferimento

Essi sono gli autovalori della equazione caratteristica, mentre le costanti AiJderivano dalla conoscenza delle condizioni iniziali e si possono ottenere dal sistema delle equazioni per le Qi(0), cioè da:

oppure = Q0

Ove Q0indica la dose introdotta nello scompartimento i al tempo zero.


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