Acromegalia
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Acromegalia e Prolattinomi. Prof. Marco Boscaro Clinica di Endocrinologia. L’adenoipofisi deriva da una estroflessione della cavità orale detta “tasca di Ratke” Cresce posteriormente e si colloca nella sella turcica perdendo le connessioni con la cavità orale intorno alla 11ma settimana.

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Presentation Transcript

Acromegalia

e

Prolattinomi

Prof. Marco Boscaro

Clinica di Endocrinologia


Ipofisi

L’adenoipofisi deriva da una estroflessione della cavità orale detta “tasca di Ratke”

Cresce posteriormente e si colloca nella sella turcica perdendo le connessioni con la cavità orale intorno alla 11ma settimana

IPOFISI


Ipofisi1

Due porzioni funzionalmente distinte orale detta “tasca di Ratke”

Adenoipofisi

Neuroipofisi

IPOFISI


Ipofisi2

La persistenza della connessione attraverso il dotto craniofaringeo dà origine ad un tumore benigno: il craniofaringioma.

IPOFISI


Ipofisi3

La neuroipofisi deriva da un diverticolo del pavimento del terzo ventricolo; migra verso la sella e si connette con l’adenoipofisi primitiva verso l’ottava settimana di gestazione.

IPOFISI


Ipofisi4

Classificazione delle cellule dell’adenoipofisi basata sull’ematossilina-eosina:

acidofile (rosse)

basofile (blue)

cromofobe (non colorate)

IPOFISI


Cellule dell adenoipofisi

Tipo cellulare: sull’ematossilina-eosina:somatotropo

Ormone: Ormone della crescita (GH)

Colorazione: acidofila

Localizzazione: soprattutto nelle porzioni laterali dell’adenoipofisi. Copre circa il 50% della popolazione

Cellule dell’adenoipofisi


Regolazione della secrezione di GH sull’ematossilina-eosina:


Meccanismo di stimoli sul GH sull’ematossilina-eosina:

sonno

esercizio

stress

iperaminoacidemia

e ipoglicemia post-

prandiale

ACTH

ADH

clonidina

propranololo

5HT

dopaminergici

encefaline

iperglicemia post-

prandiale

acidi grassi elevati

somatostatina

somatomedina C

progesterone

glucocorticoidi

fentolamina

isoproterenolo

-

+

GHRH

SRIF

+

-

HGH


Effetti del GH sull’ematossilina-eosina:


Meccanismo d’azione del GH sull’ematossilina-eosina:

  • effetti acuti insulinosimili

    • positivizzazione del bilancio azotato

    • riduzione della massa adiposa

    • riduzione dell’utilizzazione dei glucidi

  • effetti ritardati

    • lipolisi dei trigliceridi

    • aumentata sensibilità alle catecolamine

    • inibizione captazione ed utilizzazione del glucosio

    • stimolazione secrezione di insulina

  • azioni in gran parte mediata dalle somatomedine


Effetti metabolici del gh

azioni sul metabolismo proteico: sull’ematossilina-eosina:

+ trasporto aminoacidi nelle cellule

+ sintesi proteica

- catabolismo proteico

azioni sul metabolismo lipidico:

+ mobilizzazione dal tessuto adiposo

+ acidi grassi liberi plasmatici

+ ossidazione acidi grassi

Azioni sul metabolismo glucidico:

- glicolisi

+ glicogenosintesi

+ glicemia

Effetti metabolici del GH


Somatomedine

somatomedina C (IGF 1) sull’ematossilina-eosina:

PM 7500

simile alla proinsulina

recettori specifici IGF 1 e recettori insulinici

azione: crescita cellulare

stretta dipendenza dal GH

IGF 2

recettori spcifici IGF 2

azione: crescita cellulare

dipendenza dal GH, da chiarire

somatomedina A

proteina neutra, simile alla somatomedina C

somatomedina B

identica all’epidermal growth factor (EGF)

Somatomedine


Meccanismi d azione dei fattori di crescita

Il GH e le somatomedine agiscono attivando cascate di protein chinasi

Il GH attiva un recettore associato a JAK-STAT, che attiva la trascrizione genica

Le somatomedine attivano un recettore-tirosin chinasi, che attiva la cascata di fosforilazione MAP

Tra le proteine fosforilate dalla cascata MAP ci sono anche fattori di regolazione della trascrizione nucleare come c-Jun

Ifattori nucleari attivati dal GH e dalle somatomedine possono interagire con i recettori tiroidei

Meccanismi d’azione dei fattori di crescita


Accrescimento osseo
Accrescimento osseo protein chinasi

Durante lo sviluppo, le ossa lunghe si allungano nelle regioni cartilaginee poste in prossimità delle epifisi.

Terminato lo sviluppo queste zone di accrescimento scompaiono e l’osso si salda in un corpo unico


Acromegalia protein chinasi

  • L’acromegalia è una condizione clinica che risulta da un prolungato eccesso di GH circolante nell’adulto dopo la saldatura delle cartilagini di coniugazione

  • 1886 Pierre Marie descrive per la prima volta l’ipertrofia delle estremità incluse faccia mani e piedi

  • 1891 Minkoski nota che tale ipertrofia è associata ad allargamento dell’ipofisi

  • 1909 Cushing nomina Iperpituitarismo tale condizione

  • 1922 Evans dimostra che l’iniezione di estratto di ghiandola ipofisaria anteriore provoca gigantisno nel ratto non adulto e sindrome acromegaly-lyke nel cane adulto


Epidemiologia protein chinasi

  • Prevalenza circa 50 casi per milione

  • Incidenza annua 3-4 casi per milione

  • Uguale frequenza nei due sessi

  • Colpisce maggiormente intorno alla 3°-4° decade di vita


Eziopatogenesi protein chinasi

  • 99% dei casi l’eccesso di GH è dovuto ad un Adenoma ipofisario che nel 70% è un Macroadenoma e nel 30% è un Microadenoma

  • Casi rari <1% dovuti a ipertrofia delle cellule somatotrope mediata dal GHRH prodotto in eccesso dall’ipotalamo (gangliocitomi o amartomi)

  • Secrezione extraipofisaria di GH è stata documentata in un solo caso


Manifestazioni cliniche protein chinasi

  • L’acromegalia è una patologia a lenta progressione quindi spesso la diagnosi è tardiva quando le complicanze sono già presenti

  • L’ipersecrezione di GH esercita i suoi effetti con azione diretta sul metabolismo ma soprattutto attraverso l’aumentata sintesi epatica di IGF-1 che è responsabile delle alterazioni ossee cartilaginee e viscerali


Manifestazioni cliniche protein chinasi

  • Le manifestazioni più precoci sono:

  • Ipertrofia dei tessuti molli

  • Accrescimento delle parti acrali (mani, piedi naso e mandibola)

  • Cambiamento dei caratteri fisiognomici: “Facies Acromegalia” caratterizzata da

    • Prognatismo

    • Diastasi dentaria e malocclusione

    • Sporgenza delle bozze frontali

    • Deformazione piramide nasale


Manifestazioni cliniche protein chinasi

  • La cute è spessa seborroica e sudata con accentazione delle pieghe cutanee

  • L’ipertrofia della laringe e l’ampliamento dei seni nasali porta all’abbassamento del timbro della voce

  • Astenia e debolezza

  • Iperidrosi

  • L’ipertrofia osteocartilaginea può condurre ad artrite degenerativa cifoscoliosi a volte stenosi spinale

  • Sindrome del tunnel carpale


Manifestazioni cliniche protein chinasi

  • Visceromegalia:

  • Ghiandole salivari

  • Fegato (epatomegalia)

  • Milza (splenomegalia)

  • Reni

  • Tiroide (gozzo)

  • Lingua (macroglossia)

  • Oligo-amenorrea (72%)

  • Mal di testa (55%)

  • Impotenza (36%)


Manifestazioni cliniche protein chinasi

  • Compressivi locali:

  • Cefalea

  • Emianopsia temporale

  • Idrocefalo (raro)

  • Rinorrea del liquor

  • Epilessia temporale


Complicanze e prognosi protein chinasi

L’acromegalia si associa ad aumentata mortalità e morbilità con una diminuzione dell’aspettativa di vita (in media <10 anni)

  • Complicanze respiratorie

  • 50% dei pazienti presentano ostruzione delle vie aeree superiori

  • Sleep-apnea è una delle complicanze più serie, si presenta in circa il 70% dei pz.


Complicanze e prognosi protein chinasi

  • Complicanze neoplastiche

  • È noto che GH ed IGF-1 sono potenti stimoli alla proliferazione di cellule sia sane che neoplastiche e possono agire come fattori permissivi per l’azione di altri fattori di crescita

  • Studi sono condotti per valutare il ruolo del GH e dell’IGF-1 nella patogenesi di neoplasie soprattutto di mammella colon apparato linfoematopoietico

  • Il 50% degli acromegalici sviluppa poliposi del colon


Complicanze e prognosi protein chinasi

  • Complicanze metaboliche

  • Insulino resistenza 80% dei pz

  • Alterato metabolismo glucidco 20-40% dei pz

  • Diabete mellito tipo 2 13-25%dei pz

Diabete ipofisario

  • Un eccesso di GH provoca chetosi e iperglicemia, (diabete ipofisario) similmente al diabete pancreatico.

  • nel diabete ipofisario, il glucosio entra nelle cellule ma non viene utilizzato.

  • Un prolungato stato di iperglicemia può esaurire le cellule produttrici di insulina del pancreas, e provocare diabete pancreatico secondario.


Complicanze e prognosi protein chinasi

  • Complicanze cardiovascolari e ipertensione arteriosa

  • Più importante causa di morte in questi pz

  • Ipertrofia concentrica con fibrosi interstiziale

  • Alterazioni elettrocardiografiche di ipertrofia ventricolare sinistra

  • Aritmie

  • Ispessimento parete arteriosa

  • Prevalenza di ipertensione 13-60% dei pz


Diagnosi protein chinasi

  • La diagnosi di acromegalia si basa su:

  • Segni e sintomi clinici

  • Elevati livelli plasmatici di GH ed IGF-1

  • Alterata risposta del GH e dell’IGF-1 ai test dinamici

  • Alterazione del ritmo circadiano del GH

  • Radiologica (TAC/RMN)


Diagnosi protein chinasi

Alterazione del normale ritmo circadiano del GH:

Ritmo del GH

Nell’acromegalia si ha una maggior frequenza di picchi secretori e assenza del picco secretorio notturno


Diagnosi protein chinasi

Alterazione dei Test dinamici:

Test OGTT:

Nei soggetti normali l’iperglicemia determina una riduzione dei livelli di GH mentre negli acromegalici non si registra questo effetto inibitorio

I tumori GH-secernenti rispondono a stimoli che non hanno nessun effetto nei soggetti normali “RISPOSTA PARADOSSA”:

Test al TRH al GnRH-test

Allo stimolo con GHRH il GH può rimanere invariato o mostrare una risposta eccessiva rispetto al normale


Diagnosi protein chinasi

  • Dopo che i test di laboratorio hanno confermato il sospetto clinico di acromegalia è necessaria una valutazione radiologica del cranio:

  • RMN Ipofisi: 1) per valutare se si tratta di un Macroadenoma o un microadenoma o un’iperplasia

  • 2) per valutare l’eventuale presenza di complicanze delle strutture adiacenti per una scelta terapeutica

  • RX cranio:


Terapia protein chinasi

  • Ci sono tre possibili approcci terapeutici:

  • Terapia chirurgia

  • Terapia medica

  • Terapia radiante


1.Terapia chirurgica protein chinasi

L’adenectomia per via transfenoidale rappresenta l’intervento di prima scelta

La percentuale di successo varia in base all’esperienza del chirurgo con indici di guarigione dell’80% per i microadenomi e del 50% per i macroadenomi

  • Vantaggi:

  • Decompressione delle strutture adiacenti

  • Complicanze

  • Ipopituitarismo post-chirurgico


2.Terapia medica protein chinasi

Dopamino-Agonisti: Cabergolina e Bromocriptina

Usati soprattutto nei pz con tumori a secrezione mista GH/PRL

Abbassano i livelli di GH nel 20% e dell’IGF-1 nell’8%

Analoghi della somatostatina: Octreotide Lanreotide

Si somministrano sottocute. Oggi esistono dei preparati LAR che possono essere somministrati 1 volta/28 giorni

Antagonisti del recettore del GH: Pegvisomant


3.Terapia radiante protein chinasi

Si può ricorrere alla terapia radiante nei pz che hanno una persistente ipersecrezione postoperatoria o presentino controindicazioni all’intervento chirurgico

Il tempo che intercorre tra l’irradiazione e la risposta clinica è lungo (anni) quindi va associata una terapia medica

  • Effetti collaterali e complicanze:

  • Locali (1-2%)

  • Lesione dei nervi ottici

  • Paralisi dei nervi cranici

  • Necrosi tissutale

  • Disturbi della memoria

  • Letargia

Ipopituitarismo (50%) dopo 10 anni dal trattamento

Nuove metodiche:

Radiochirurgia (gamma knife)


Cellule dell adenoipofisi1

Tipo cellulare: protein chinasiLattotropo

Ormone: Prolattina

Colorazione: Acidofila o cromofoba

Localizzazione: Sparse, specie regione posterolaterale; circa il 15%

Cellule dell’adenoipofisi


IPOTALAMO protein chinasi

PRF (+)

DOPAMINA (-)

? TRH ? VIP ?

IPOFISI

Prolattina

Mammella

Cellule galattotrope


Eziopatogenesi protein chinasi

  • Cause di iperprolattinemia:

  • Deficit di controllo inibitorio dell’ipotalamo mediante secrezione di Dopamina (adenoma non-secernente)

  • Difetto dei meccanismi di trasporto della Dopamina

  • Resistenza recettoriale alla Dopamina

  • Adenoma Prolattino-secernente (causa più frequente)

  • Da farmaci (es. antidepressivi)


Manifestazioni cliniche

Femmine: protein chinasi

Galattorrea (30-80%)

Amenorrea

Infertilità

Diminuzione libido

Maschi:

Impotenza

Diminuzione libido

Galattorrea (<30%)

Manifestazioni cliniche


Manifestazioni cliniche protein chinasi

  • Compressivi locali:

  • Cefalea

  • Emianopsia temporale

  • Idrocefalo (raro)

  • Rinorrea del liquor

  • Epilessia temporale


Diagnosi protein chinasi

  • La diagnosi di iperprolattinemia si basa su:

  • Segni e manifestazioni cliniche

  • Test dinamici

  • Dosaggio sierico della PRL basale

  • Dosaggio della curva della PRL

  • RMN encefalo/ipofisi

  • Campo visivo


Terapia protein chinasi

Terapia chirurgica:

Adenectomia transfenoidale

Terapia medica:

Dopamino-Agonisti: Bromocriptina Cabergolina: hanno un effetto positivo sia sui livelli ematici di PRL sia sulle dimensioni del tumore essendo per questo talvota utilizzati come trattamento pre-chirurgico


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