1 / 28

Metody statystyczne w badaniach nad lekiem

Metody statystyczne w badaniach nad lekiem. badanie biorównoważności farmakokinetyka populacyjna farmakokinetyka niezależna od modelu. Wojciech Jawień wojciech.jawien@uj.edu.pl farmacja.cm-uj.krakow.pl / dyd / doc. Biorównoważność.

malo
Download Presentation

Metody statystyczne w badaniach nad lekiem

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Metody statystyczne w badaniach nad lekiem badanie biorównoważności farmakokinetyka populacyjna farmakokinetyka niezależna od modelu Wojciech Jawień wojciech.jawien@uj.edu.pl farmacja.cm-uj.krakow.pl/dyd/doc

  2. Biorównoważność • Udowodnienie równoważności biologicznej leku innowacyjnego i leku generycznego pozwala radykalnie uprościć procedurę rejestracyjną tego ostatniego. • W rozumieniu organizacji takich, jak FDA czy EMEA, biorównoważność oznacza równość dostępności biologicznej.

  3. 2.5 2 1.5 C [mg/l] 1 0.5 0 0 5 10 15 20 25 30 t [h] Dostępność biologiczna Cmax AUC tmax  

  4. Dowodzenie biorównoważności

  5. Farmakokinetyka populacyjna

  6. Modele farmakokinetyczne • Modeli farmakokinetycznych poszukuje się w celu znalezienia matematycznego opisu losów leku w organizmie. • Pomimo, że opis ten bywa bardzo uproszczony, pozwala skutecznie dobierać dawkowanie, które zapewni utrzymanie stężeń leku w granicach terapeutycznych.

  7. Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny • Vd [l] – objętość dystrybucji • Cl [l/h] – klirens

  8. Jednokmpartmentowy model farmakokinetyczny

  9. Metody estymacji:metoda największej wiarygodności • Funkcja wiarygodności (ang. likelihood) określa prawdopodobieństwo uzyskania otrzymanych wyników pomiarów w zależności od parametrów modelu. • MNW uczy, że jako estymaty szukanych parametrów należy przyjąć takie ich wartości przy których funkcja wiarygodności L osiąga maksimum.

  10. Metoda największej wiarygodności • Dla praktycznego zastosowania MNW, oprócz modelu farmakokinetycznego, potrzebne są również pewne założenia o rozkładzie prawdopodobieństwa błędu. • Zbiór tych założeń nazwiemy (niezbyt ściśle) modelem farmakostatystycznym.

  11. Model farmakostatystyczny

  12. Wyznaczanie indywidualnych parametrów - MNK • Przy powyższych założeniach MNW staje się równoważna jednemu z wariantów tzw. metody najmniejszych kwadratów: • Nieliniowa metoda najmniejszych kwadratów (zwykła – OLS = ordinary least squares) • Ważona metoda najmniejszych kwadratów (WLS) • Rozszerzona metoda najmniejszych kwadratów (ELS)

  13. Zwykła MNK • Najlepsze oszacowania (estymaty) parametrów modelu otrzymujemy wybierając je tak, aby suma kwadratów różnic wartości zmierzonych i przewidywanych osiągnęła minimum. • W naszym przykładzie:

  14. MNK:

  15. MNK: przykład

  16. Ważona MNK • W ważonej MNK w minimalizowanej funkcji celu uwzględnia się wagi pomiarów. Im mniejszy błąd (wariancja) pomiaru tym większa waga. • W naszym przykładzie:

  17. Populacyjny model farmakostatystyczny • a,b,c... – parametry efektów stałych • , Vd, Cl – parametry efektów losowych

  18. Populacyjny model farmakostatystyczny • a,b,c... – parametry efektów stałych • , Vd, Cl – parametry efektów losowych

  19. Estymacja parametrów populacyj-nych i estymacja bayesowska • Wyznaczanie parametrów populacyjnych jest możliwe, nawet gdy każdy podmiot dostarcza niewielu oznaczeń (wystarczy jedno!). • Wraz z wyznaczeniem parametrów populacji możliwe jest również określenie parametrów indywidualnych – metody bayesowskie.

  20. Estymacja parametrów populacyjnych • Modelowanie efektów mieszanych – MEM • program NONMEM (Sheiner & Beal, UCSF) • Symulacje Monte Carlo łańcuchów Markowa (MCMC) • program PKBugs (Spiegelhalter, ICSTM, UK) • Metody nieparametryczne (NPEM) • program USC*PACK (Schumitzky, d’Argenio, USC)

  21. Farmakokinetykaniezależna od modelu

  22. Farmakokinetyka niezależna od modelu – Yamaoka, Nakagawa, Uno • Prawdopodobieństwo trwałego usunięcia cząsteczki leku z krążenia w jednostce czasu jest proporcjonalne do aktualnego stężenia. • Zależność C(t) ma pewne cechy funkcji gęstości rozkładu prawdopodobieństwa czasu przebywania cząsteczki leku w organizmie. • Po normalizacji można ją wykorzystać do wyznaczenia np. wartości oczekiwanej i wariancji czasu przebywania.

  23. Farmakokinetyka niezależna od modelu

  24. Bibliografia

  25. Biorównoważność • D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm.15:657‑680 (1987). • S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003. • Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER 2001 http://www.fda.gov/cder/guidance/3616fnl.htm

  26. Biorównoważność (cd.) • Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu: Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel Dekker, NY, 2000 (wyd. 2.) • Shein-Chung Chow, Jun Shao: Statistics in Drug Research. Metodologies and Recent Developments.Marcel Dekker, NY, 2002. • S.Janicki, M.Sznitowska, W.Zieliński: Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. OIN Polfa, W-wa 2001.

  27. Farmakokinetyka populacyjna • A.J. Boeckmann, L.B.Sheiner, S.L.Beal: NONMEM Users Guide. UCSF, San Francisco 1994. • W.R. Gilks, S. Richardson, D.J. Spiegelhalter: Markov Chain Monte Carlo in Practice. Chapman&Hall/CRC London 1996. • http://www.lapk.org/software.php (User Manual, chapter 18) • Jawień W., Wandas M.: Praktyka modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego. Część I. Aspekt statystyczny i obliczeniowy. Farm.Pol.60:891-896(2004). Część II. Programy komputerowe. Farm.Pol. 60:939-945(2004).

  28. Farmakokinetyka niezależna od modelu • Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statistical moments in pharmacokinetics. J.Pharmacokin.Biopharm 6:547-558 (1978). • T.W. Hermann: Farmakokinetyka Teoria i Praktyka. PZWL, W-wa 2002.

More Related