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肾动脉支架能改善预后吗？

肾动脉支架能改善预后吗？. 解放军总医院 孙志军. 肾动脉狭窄 （ Renal Artery Stenosis ） 定义. 指肾动脉主干和 / 或主要分支管腔的直径狭窄 >50 % ； 狭窄远近端压力阶差 : 收缩压 >20 mm Hg 或平均压 >10 mm Hg ；. 相关知识 - 病因. 动脉粥样硬化肾动脉狭窄（ atherosclerotic renal artery stenosis ， ARAS ）约 70 ％ ～ 80% ，国外报道高达 90 ％； 肌纤维发育不良，约 18 ％； 多发性大动脉炎，约 10% ；

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肾动脉支架能改善预后吗？

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  1. 肾动脉支架能改善预后吗？ 解放军总医院 孙志军

  2. 肾动脉狭窄（Renal Artery Stenosis）定义 • 指肾动脉主干和/或主要分支管腔的直径狭窄>50 %； • 狭窄远近端压力阶差:收缩压>20 mm Hg 或平均压>10 mm Hg；

  3. 相关知识-病因 • 动脉粥样硬化肾动脉狭窄（atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS）约70％ ～ 80%，国外报道高达90％； • 肌纤维发育不良，约18％； • 多发性大动脉炎，约10%； • 肾移植术后移植肾动脉发生狭窄，约10%； • 其它为少见者，包括先天性缩窄环、肾动脉瘤、肾动脉栓塞、肾动脉损伤和外源性压迫等。

  4. 相关知识-发病率-普通人群 • 由于肾动脉狭窄早期临床症状隐匿，其在普通人群中的真正发病率很难估计，目前仍缺乏较大的系统的调查报告与标准； • Sawicki等研究显示：5194尸检资料中，证实有RAS而生前无诊治记录的高达93%； • 西方发达国家约为1%～3%，至今我国尚无该病的流行病学资料。

  5. 相关知识-发病率-普通人群 • Hansen等 研究自由居住的834例65岁以上（平均年龄77.2岁）老人的肾血管狭窄（管腔直径>60%）筛查报告：总体患病率是6.8％，其中5.5％的女性，9.1％的男性； • 其它研究结果：重度RAS在年龄<59岁的检出率为3.2%，<64岁的人群中的发生率为5% ，65～74岁为18%，≥75岁则高达42%，其中约5O%为双侧RAS。

  6. 相关知识-发病率-高危人群 • 动脉粥样硬化：30%～50%； • 高血压：4.0%； • 冠心病（CHD)：国外报道显示： RAS在冠心病患者中的患病率为11%～23%,而>50岁的冠心病人群中可高达20%～45%；国内报道为17%～25.9%； • 高血压合并冠心病：约10%～20%； • 周围血管病（PA）:RAS在整体周围血管病变患者中的患病率：约28%～42%； • 充血性心衰（CHF）：约5%～7%； • 脑卒中：约10.4%。

  7. 相关知识-发病自然流程 • 掌握疾病进展自然流程，对于明确治疗目的、意义和对治疗方法进行选择，减少临床终点事件有着非常重要意义。 • 肾动脉闭塞：对管腔狭窄25％以上的患者进行2年和5年的观察，进行性肾动脉狭窄的发生率分别为25％和75％ ，完全闭塞的发生率分别为8％和16％ ，狭窄程度>60％的肾动脉有发展至动脉闭塞的可能，特别是双肾动脉狭窄的患者；

  8. 相关知识-发病自然流程 • 肾功能改变：监测GFR，但未见GFR与肾动脉狭窄直径明显联系； • 肾萎缩和纤维化：重要临床特征，与ARAS程度明显相关； • 心血管时间和临床死亡存在明显关联，ARAS患者4年存活率明显低于非ARAS患者(65％ VS 86％)，另外，狭窄程度越高的患者存活率越低。ARAS患者中狭窄75％ 的存活率(57％)明显低于<75％ 的患者(89％)，主要死亡原因是缺血性心脏病；

  9. 相关知识-危害 • 肾动脉狭窄明确可造成严重的临床后果： 顽固性高血压，缺血性肾病，肾功能随着病程而进行性下降导致进行性肾功能衰竭，肾脏萎缩，急性心力衰竭或发作性肺水肿，尤其晨起或夜间出现一过性的急性左心衰竭和肺水肿； • 药物难控制性高血压又是肾功能恶化的重要原因。

  10. 肾动脉狭窄-治疗-药物治疗 • 目的：控制血压，保护肾功能，减缓肾功能恶化； • 种类：CCB、β-受体阻滞剂、利尿剂、ACEI 和ARB，阿托伐他汀； • 现状： 仍为RAS治疗的基础，但仍无公认的最佳治疗方案； 仍会发生RAS恶化； 对于一侧ARVD患者可达到长期有效地控制血压和保护肾功能，但对于双侧或单功能肾肾动脉狭窄患者疗效很差；

  11. 肾动脉狭窄-介入治疗-现状 • 理论上为RAS治疗的的根本方法 • 主要目标：为降低高血压、保护肾功能，恢复肾血流、治疗严重RAS的病理生理学效应， • 次要目标：为减少降压药, 使慢性心衰患者或心肌病患者可更安全使用血管紧张素转换酶抑制剂 ；

  12. 肾动脉狭窄-支架植入术-现状 • 现状：由于经皮介入治疗技术的巨大进展,近年来,RVD 患者中接受经皮介入治疗的数量迅速增加, 已基本取代了外科治疗； • 目前对治疗ARVD的最好方法，药物治疗和血运重建对照，虽然已摸索了几十年，不断有相关的文献被公布，但结果目前往往存在争议。

  13. 支架植入术-获益结果 • Watson等前瞻性研究了33例肾动脉支架前肾功能不全患者的随访结果，所有患者PTRAS重建血运技术上均成功，术后随访20月，18例肾功能改善，其余患者肾功能无进一步恶化或恶化进度减缓，肾功能保存或改善的同时患肾体积也得到了保护。 • Beutler等的前瞻性研究，63例肾动脉支架前肾功能不全的患者，术后随访23月，其中术前肾功能进行性恶化的患者获益，而术前肾功能稳定的患者并无获益。

  14. 支架植入术-获益结果 • Tan等对47例单功能肾肾动脉狭窄伴肾功能不全患者的研究表明，在介人治疗后1年随访中，半数以上的患者肾功能得到改善和稳定。 • Zeller等的较大样本前瞻性研究结果也支持肾动脉支架术对肾功能有益。 • Isles等回顾性汇总分析表明，肾动脉支架后，26%患者肾功能改善，48%稳定，26%恶化 ；

  15. 支架植入术-中性结果 • Lederman等报道了300例患者直接肾动脉支架结果, 19%患者肾功能改善，54%稳定，27%恶化。 • Dorros等报道了自愿登记的1058例行肾动脉支架患者随访结果，血肌酐基线值1.7±1.1 mg/dl，第1年1.7±1.2mg/dl，无统计学差异，其中改善33%，稳定37%，恶化30%。 • 这些资料显示：从经皮介人对肾功能影响这方面看，总体上患者并无明显获益，但也未显示恶化的趋势。

  16. 支架植入术-评价性试验-5个RCTs • 已公布的5个随机临床实验（RCTs） • 人群：从正常到中期的高血压和肾功能改变的动脉粥样硬化性肾血管病的患者； • 对比单纯扩张治疗、支架术和药物治疗三组

  17. 支架植入术-评价性试验-5个RCTs-结果

  18. 肾动脉狭窄-5个RCTs-问题 • 5个实验入组患者例数的试验样本选择均存在偏倚； • 随访时间较短； • 随访终点事件不一致，并且对改善肾功能的评价不够细致，仅仅依靠血清肌酐的水平存在较大临床偏倚；

  19. 支架植入术-ASPIRE-Ⅱ • 目的是检测肾动脉支架术在肾动脉球囊扩张术失败或效果欠佳病人的安全性和有效性。 • 非随机对照试验，共入选208例患者，随访2年； • 入选标准：肾动脉狭窄>70%,球囊扩张后肾动脉狭窄仍>50%或球囊扩张后血流限制性夹层 • 一级终点包括：9个月QCA或超声检查的肾动脉在狭窄率。二级终点包括血压，支架24小时的MACE事件。

  20. 支架植入术-ASPIRE-Ⅱ • 结果显示术后血压降至并维持正常者占45%，术前血清肌苷1.5mg/dl者，肾功能稳定；术前血清肌苷1.94mg/dl者，2年时血清肌苷1.91mg/dl；术后9个月造影随访，再狭窄率17.4%； • 手术成功率80.6%，24小时患者收缩压降低近20%，且维持超过24个月； • 随访期间使用抗高血压药物的数量变化虽小但有显著统计学意义； • 在2年时，主要不良事件累积发生率为20%,其中大多数事件为靶器官病变的血运重建。

  21. 肾动脉狭窄-ASTRAL TRIAL • 为了填补各种治疗证据不足，ASTRAL于1999年在英国被设计出来 • 该研究共58个医学中心参与，自1999年开始至2007年结束，共随机ARVD（直径下降>50%）患者806例，最终入组支架加药物组369例,单纯药物组380例。 • 人群特征：平均年龄70（42-88）岁，63%男性，肌酐179umol/L, eGFR40ml/min（范围5-125），74%有吸烟史，30% 糖尿病，49%缺血心脏病史，41% 外周血管病，19% 中风 ，胆固醇 4.7mmol/l。RAS平均程度为76%（五分之三病人RAS大于70%），肾脏长度9.8cm，血管重建及药物治疗病人的平均血压是149/76和152/76mm Hg，病人相应接受平均2.8类不同抗高血压药物治疗； • 终点事件定义：主要：肾功能不全的进展率(用血肌酐随时间的倒数暗示)。 次要：肾脏事件(例如急性肾功能衰歇、透析、移植或肾切掉术)严重血管事件(例如心肌窒息、狭心症或脑卒中)

  22. 支架植入术-评价性试验-ASTRAL -结果 • 血清肌酐水平的倒数，支架组较药物治疗组下降更慢，P=0.06，95%可信区间 -0.002-0.13

  23. 支架植入术-评价性试验-ASTRAL-结果 • 血压水平两组间无差别

  24. 支架植入术-评价性试验-ASTRAL-结果 • 心血管事件和肾事件两组间无差别

  25. 支架植入术-评价性试验-ASTRAL-结果 • 全因死亡率两组间无差别。

  26. 支架植入术-评价性试验-ASTRAL-问题 • 显然入选标准不严格，对于无选择的肾动脉狭窄病人进行随机可能将本身肾动脉狭窄程度较轻的病人混杂在实际需要进行血管重建的患者中，从而增加阴性率； • 每一个中心每年入选肾动脉支架术仅0.8例； • 该研究的预设时间在2000年前，跨度较大，入选标准太宽，大部分病例的肾动脉狭窄不能确定是不是有临床试验意义； • 缺乏入选基线的对比；

  27. 支架植入术-评价性试验-ASTRAL-问题 • 无肾动脉血流动力学的测定； • 支架成功率较低（88%），由于技术发展，介入标准严格，现阶段支架治疗疗效明显优于ASTRAL治疗； • 因此，ASTRAL研究的结论显然只能局限于该研究的人群，不代表所有ARVD人群； • 故仍需要预设及执行更好的随机临床研究予以证验。

  28. ASTRAL研究结果提供了三个潜在有价值的结论 • 单纯药物治疗不能阻止ARVD患者肾功能的恶化； • 肾动脉支架术的指征需要严格掌握，以避免无效治疗； • 肾动脉介人治疗与其它血管领域介人一样，需要经验和合格的资质，以提高手术成功率，防范介人对肾脏的直接损害。

  29. 解放军总医院心内科单中心研究结果 • 资料显示成功介入治疗的94例肾动脉狭窄患者，随访3-36月结果显示肾功能保持正常者85例(90%)；血压恢复正常50例(53%)；血压好转（较术前易控制）36例(38%)；血压无变化：8例(8.5%)；复发性血压升高：25例(27.6%)。

  30. 解放军总医院心内科单中心研究结果 • 自2008年至今40余例动脉粥样硬化性肾动脉狭窄前瞻性研究发现： ARAS患者肾动脉狭窄程度与RAS系统是否激活无明显相关性，而压力阶差与肾素水平明显相关，与血管紧张素和醛固酮水平无明显相关。跨病变压力阶差>40mmHg可以做为RAS系统的激活的界点。

  31. 支架植入术-评价性试验-CORAL • 是一项美国国立卫生研究院（NIH）发起的，目前仍在进行的一项设计严谨的多中心随机的临床试验 结果于今年揭晓。 • 对比优化的药物治疗VS 肾动脉支架+药物治疗在心血管和肾脏复合终点的研究。 • 首要终点事件包括心源性死亡或肾源性死亡，心肌梗死，充血性心力衰竭入院，中风，血肌酐水平加倍，和需要肾移植。

  32. 支架植入术-评价性试验-CORAL • 二级终点包括评估在重要亚组中再血管化治疗的有效性，全因死亡，肾功能，肾形态，随访期间肾动脉开放情况，肾微血管功能，和血压控制情况，同时分析肾动脉狭窄程度的与肾功能的长期相关性，并评估肾动脉支架术对生活质量的改善情况和卫生经济学。 • 其入选标准包括：1.肾动脉狭窄>60%,跨病变压力阶差>20mmHg，或狭窄>80%无需测定压力阶差，2.收缩压>155mmHg和服用两种及以上抗高血压药物。 • 共入选1080例病人。这项研究对28％主要终点事件的危险率的减少有90％的把握度。

  33. 阜外医院单中心研究5年结果 • 2003/1-2008/1以来238例ARAS患者经皮支架置入重建肾动脉血运的中远期临床结果； • 研究表明支架置入重建血运治疗粥样硬化性肾动脉严重狭窄有较好的安全性，中远期降压和稳定肾功能的获益肯定； • 本研究也提示肾动脉支架术有可能显著减少心血管事件的发生率并降低死亡率，但还需要进一步研究予以证实。

  34. 阜外医院单中心研究5年结果 • 以肾功能不全的进展率为主要终点事件的研究，如果要取得阳性结果，则需要满足两个关键点： 1.病例入选要严格，即双侧或单功能的肾的肾动脉严重狭窄（>70%）所致的缺血性肾病。对于单侧肾动脉狭窄，患肾较对照侧肾功能下降至少>25%； 2.从事肾动脉介入的治疗团队富有经验，能有效防范介入对肾脏直接损害。

  35. 目前公认肾动脉狭窄介入治疗适应症 • 高血压----急进型高血压、顽固性高血压、恶性高血压； • 高血压伴一侧肾萎缩、不能耐受降压药物； • 挽救肾功能----肾功能不全无法用其它原因解释；用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂后肾功能恶化； • 伴随的心脏问题----不稳定心绞痛，反复发作的急性肺水肿与左室收缩功能不匹配。

  36. 肾动脉狭窄-支架植入术-现状 • 据大量研究及美国NHA指南提示：严重肾动脉狭窄，尤其两侧或单功能肾的肾动脉严重狭窄所致的缺血性肾病患者，如果肾功能进行性恶化，则肾动脉血运重建可能获益最大；而肾功能正常或稳定的患者血运重建的疗效不确定； • 介入治疗近期有一定效果，但中、远期效果不明显； • 大量研究报道，包括大型试验，结果有所差别，但倾向于否定支架作用，介入治疗面临巨大挑战； • 是否可以作为询证医学证据，据是否就此否定支架治疗预后？

  37. 支架植入术无法改善肾功能？ • 答案否定； • 各个实验均存在问题，样本量、随访时间、手术操作（药物标准统一，但手术操作水平与即时情况差别很大）等； • 实验表明单纯药物不能阻止肾功能恶化，必须协同或依靠其它有效手段，无疑肾动脉介入治疗首要选择；

  38. 支架植入术无法改善肾功能？ • 肾动脉介入治疗虽然有在支架水平，手术技术显著进展，但现在发展进入了平台期；内科药保守治疗也有了迅速发展； • 忽略手术本身直接损害：例如造影剂肾毒性及操作历程中发生胆固醇栓塞，故有些病例虽然血运重建成功，但肾功能无改善甚或恶化； • 无统一入选标准，指征控制不严格； • 对特定人群或经过筛选的人群的预后情况仍不清楚。

  39. 肾动脉支架术后急性肾功能损害的主要原因 • 介人操作过程中发生的肾动脉栓塞及其它损伤； • 造影剂诱发的肾毒性； • 血容量不足导致的肾灌注不足。

  40. 应该怎么做？ • 术前评估，严格适应症； • 正确的方法选择； • 并发症防止； • 远端保护装置应用； • 以血压为目标的优化药物治疗仍然是肾动脉狭窄治疗的基石。

  41. 问题与展望 • 严格明确适应症、禁忌症，从何时何种程度介入干预治疗、筛选合适病例； • 如何良好控制手术本身的伤害和并发症避免导致肾功能恶化； • 制定PTCAS最优治疗标准，以及个体化方案标准建立； • 远端保护装置应用； • 继续开展更严格的前瞻性研究指导实践。

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