慢性粒细胞白血病
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慢性粒细胞白血病 诊 断 分 型 及 其 治 疗 进 展. 中国人民解放军血液病中心 第一军医大学附属南方医院血液科 孟凡义 2002-12-20. 作者简介 孟凡义,现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、教授、主任医师,博士生导师,兼职美国血液学会会员、全军血液学会副主任委员、中国干细胞组织工程学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委员。担任中华临床杂志、中华实用医学杂志、白血病杂志等 6 家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金,成果鉴定专家多个。

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慢性粒细胞白血病 诊 断 分 型 及 其 治 疗 进 展

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慢性粒细胞白血病诊 断 分 型 及 其 治 疗 进 展

中国人民解放军血液病中心

第一军医大学附属南方医院血液科

孟凡义

2002-12-20


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作者简介

孟凡义,现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、教授、主任医师,博士生导师,兼职美国血液学会会员、全军血液学会副主任委员、中国干细胞组织工程学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委员。担任中华临床杂志、中华实用医学杂志、白血病杂志等6家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金,成果鉴定专家多个。

主要研究方向:白血病的诊断治疗和造血干细胞基础与临床应用。发表论文80余篇,获军队科技进步二等奖2项,三等奖7项,负责国家省级课题6项,研究经费达100万元。


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CGL的一般介绍

占成人白血病的10-20%

占白血病的第3位

占CL的90%

发病率1-2/105人口

男:女=1.8:1

随年龄增大发病率↑,中位年龄50-60


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病因

射线:离子射线:长期接触小剂量

r射线:广岛、长崎原子弹 发病率高30-17倍,1-1.5年上升,7年后达高峰,14年后还有影响。波黑战争:贫铀弹3.1万枚,婴儿白血病比海弯高4.6倍,72天内维和士兵中高达3-5倍。

自身免疫功能


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化学性诱癌剂:

苯、保太松、乙双吗啉、烷化剂长期密切接触者发病率高达3-20倍。

病毒:

白血病细胞中存在依赖于RNA的DNA聚合酶,RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA中的遗传 密码 发生转录 白血病。

遗传:

同卵双生者都患白血病的机率高于其它人群5倍,同卵双生者中一人患病,另一人患病的机率25%,但白血病绝不是“家族遗传性”疾病。


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病理机制与临床


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  • Ph+白血病:

  • ALL:成人:15-30%

  • 儿童:5%

  • ANLL:2-5%

  • CML:95%

P190 bcr/abl占50%

P190 bcr/abl占80%

P210 bcr/abl占95%,AML5%

P230 bcr/abl见于少部分CML


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With Tyrosine kinase activity

Myeloproliferative↑、apoptosis ↓

CML

N Eng1 J med 2001


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CGL的临床表现

症状 : %

乏力 83

体重减轻 61

腹胀、厌食 38

易出血 35

腹痛 33

发热 11

体征:

脾大 95

胸骨压痛 78

淋巴结肿大 64

肝肿大 48

紫癜 27

无症状被诊断10-30%,AP和BP期分别占10%


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CGL的实验特征

PB

WBC↑(20-500×109/L)

幼粒、幼红、嗜酸嗜硷、N-ALP(-)/↓(BP时↑)Hb正常/↓,Plt↑>50%,CP期<100 ×109/L罕见。

BM

M/E=10-15:1,粒系分类≈ PB,巨核↑(CP),骨纤。


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  • 遗传学

    CP:t(9;22)(q34;q11)占90%

    AP、BP期可见复合性染色体

    非典型Ph1易位(9号染色体以外)占8%

    bcr/abl 阳性


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CGL的临床分期

AP

M-3-9月

CP

M-3年

BP

3-6月

临床前期

6年


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CGL的急变类型

类型 协和医院118例(%) 中日友好50例(%)

M2 80(68) 24(48)

ALL 20(17) 5(10)

M3 1(0.8) ---

M4 4(8)

原粒+小巨核 1(0.8) 10(20)

M6 1(0.8) ---

M7 2(1.7) ---

淋-粒 2(1.7) ---

粒-组织细胞 1(0.8) 1(2)

组织细胞 4(3.4) 1(2)

组织细胞-海兰细胞变 --- 2(4)


Cml cgl

CML的分型进展与CGL的关系


Cml fab

CML分型(FAB根据血液细胞形态学和分子生物学分型)

典型的CGL

非典型的CGL

老年发病、Ph- bcr/abl-,血液学及形态学类似典型的CGL

CNL

成熟N显著增多,NAP活性↑,Ph-

CMML

WBC轻度↑,脾大 ,单核细胞>1×109/L,原粒<5%,Ph-,bcr/abl-

幼年型CGL

年幼、皮疹、淋巴结及脾肿大,WBC<100×109/L,PB中幼粒和单核细胞↑,Ph(-),bcr/abl-,中位生存10月。


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FAB尚未涉及的慢性髓细胞白血病类型:

CEoL

CMoL

CBaL

CMgL

CErL


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骨髓增殖性疾病(MPD)

CML[Ph(t(9;22)(q34;q11),Bcr/abl]+

CNL

CEL/高嗜酸细胞综合征

慢性特发性骨髓纤维化

真红

原发性血小板增多症

骨髓增殖性疾病、不能分类

1997年WHO分类


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难以分类的MPD的争议

JCML是否为独立的病?

分类为MDS?MPD?

临床顾问委员会:

jCML与CML、CMML不同,应为独立病病理学家:

列入MPD和MDS特征的疾病一类


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CMML是否分为MDS型和MPD型?

  • MDS型:

    ANC正常或↓,多系细胞发育异常,无器官肿大,BM形态类似RAEB,单核细胞增多。

  • MPD型:

    ANC和AMC明显↑伴脾脏肿大

    以上二者的细胞遗传学异常,癌基因突变,体外CFU-GM生长模式或转归无差异,一致认为属同一疾病。

    病理学家:

    归入兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征特征的独立类型(MDS/MPD)


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aCML=Ph-/bcr/abl-CML?

WBC↑,Ph-/bcr/abl-,兼有BM多系发育异常和增殖特征,预后显著差,与Ph+CGL不同。

aCML给人以它与Ph(+)CML有关系而且呈慢性临床经过的印象,不恰当,故病理学家将其归入MDS/MPD类型。


Mds mpd

骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)

CMML

aCML

jCML

1997年WHO分类


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CGL鉴别诊断


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几种中性粒细胞↑性疾病的鉴别诊断

CNL CGL 类白 慢特白↑

年龄 老年 成年-老年 不定 青-成年

一般状况 佳 可不佳 不佳 佳

病程 较长 3-5年 短 长

病因 克隆增殖 克隆增殖 感染 不明

贫血 ± 中度 不定 无

肝脾大 巨 巨 不定 无

频度 罕 多 多 罕

CNL至目前报告不是100例,5年生存20%


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几种中性粒细胞↑性疾病的实验鉴别诊断

CNL CGL 类白 慢特白↑

WBC/mm3 >2-10万 >2-10万 2-5万 1-2万

分类 · 中性分叶, · 幼+成熟粒 · 中性分叶 以中性成熟

杆>80% 为主 杆状↑ 粒为主

·浆内粗大颗 · B、E可↑· 毒性颗粒↑

粒↑,偶见 · 可见少量幼粒

幼粒

Plt 正常 正常或↑↑ 正常 正常

N-ALP ↑↑↑ ↓ ↑↑ 正常

BM-增生度 ↑↑↑↑↑↑ 正常

粒系 同血片 同血片 粒增, 正常

乏B、E 核左移

Ph1 (-) 95%阳性 (-) (-)

组织浸润 成熟粒 幼粒 无 无


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CGL、aCML、CMML的临床特征

分类 年龄 肝 脾大 WBC WBC形态 BM细胞 BM幼RBC BM细胞 Bmb网染 中位生存期 转归

CGL 中老 大 巨大 ↑↑↑ 幼粒↑ 粒系增 <15% 基本 -/+ 3-3.5年 AL

生为主 正常

aCML 中老 大 巨大 ↑↑ 幼粒↑ 粒系增 >15% 基本 -/+ 差于 AL

生为主 正常 CMML

CMML 中老 大 巨大 ↑↑ 幼粒↑ 粒系增 >15% 基本 -/+ 6-36月 AL

生为主 正常


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CGL、aCML、CMML外周血的鉴别标准

分类 年龄 肝 脾大 WBC 嗜硷 单核 粒系病态造血 未成熟粒 原始细胞

CGL 中老 大 巨大 ↑↑↑ ≥0.02 <0.03 — >0.2 ≤0.02

aCML 中老 大 巨大 ↑↑ <0.02 ≥0.03-0.10 ++ 0.1-0.2 >0.02

CMML 中老 大 巨大 ↑↑ <0.02 ≥0.03-0.1 + ≤0.1 >0.02

一般>0.10

FAB Galton

(1993年FAB在Gatton分析87例具有分子生物学基础上提出的)


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CGL、aCML、CMML预测标准

(FAB Galton)

分类 B 未成熟粒 粒系病态造血 M 幼红

CGL + + - - -

aCML - + + - +

CMML - - - + -

据PB鉴别标准增加分析51例CML、WBC、ANC和BM幼RBC

统计发现上述预测指标,由此引起的结果显示三种病重叠极少


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CGL的危险度划分


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危险度划分的方法与程序:

确定观察指标

多因素分析求确定的危险因素

计算预后指数

据生存期差异确定危险指数


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209例CML观察指标对生存期的预后意义

观察指标 单变量分析(P) 多变量分析(P) COX回归系数

脾(≥10cm) 0.001 0.7494 0.0631

肝(≥ 2cm) 0.012 0.6659 0.1002

HB(g/L) 0.003 0.1097 0.0067

PLT(≥ 300×109/L) 0.043 0.3844 0.1644

外周血原始细胞(%) 0.000 0.0007 0.1723

外周血早幼粒细胞(%) 0.000 0.0014 0.0708

外周血幼稚细胞(%) 0.006 0.8595 0.0013

外周血有核红细胞(%) 0.000 0.0359 0.4399

骨髓原始细胞(≥4%) 0.000 0.0187 0.6198

骨髓嗜碱细胞(≥ 3%) 0.002 0.7605 0.0650

中科院血研所


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预后指数=0.1723*×PB-原始细胞(%)

0.0708×PB-早幼粒细胞(%)

0.4399×PB-有核红细胞(无为0,有为1)

0.6198×BM-原始细胞(<4.0% 为0,≥4.0%为1)

*回归系数


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预后危险指数

中位数0.61(0-3.18),应用最小P值法划分:

<0.5=低危组 (n87) 中位生存76月

0.5-1.3=中危组 (n76) 中位生存56月

>1.3=高危组 (n46) 中位生存31.5月


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CML的预后危险因素积分

Sokal EURO

Age 0.0116(age 43.4) 0.6666 when age≥50岁

Spleen(肋下-CM) 0.0345(-7.51) 0.042×Spleen

Platelet×109/L 0.188(-0.563) 1.0956 when ≥1500

Myeloblasts in PB(%) 0.0887(-2.1) 0.0584×myeloblasts

Eosinophils in PB(%) - 0.0413×eosinophils

Basophils in PB(%) - 0.2039 when basophils ≥3%

Relatine risk 总指数 总指数×1000

低度危险 <0.8 ≤ 780

中危 0.8-1.2 781-1479

高危 >1.2 ≥ 1480


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危险度与治疗反应的关系


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化疗效果与CML危险变的关系

医科院血研所209例CML高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较


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IFN的疗效与CML危险度的关系

危险度 血液学CR% 主要遗传学反应 3年生存%

低危 60-90 20-40% 100

中危 62 20 75

高危 <60 10 42


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Glivec的疗效与Sokal危险性的关系

危险性(Sokal评分) Glivec IFN+Ara-C

(n=383) (n=394)

完全血液学反应

低危 95% 61%

中度 99% 57%

高危 92% 41%

主要细胞遗传学反应

低危 88% 27%

中度 84% 27%

高危 63% 11%


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CML个体危险因素的积分

特征 积分

A 供者类型

血缘相关HLA相合 0

无关供者或HLA不全相合 1

B CML的状态

慢性期 0

加速期 1

急变期 2

C 年龄

<20岁 0

20-40岁 1

>40岁 2

D 供受者性别

其它 0

F → M 1

E 从诊断到移植的时间

<12月 0

>12月 1

Euro Group for Blood and marrow Transptantation


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EG BMT危险因素积分对3142例CML患者HSCT生存的影响


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慢性粒细胞白血病的治疗研究及其新进展


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怎样才能治愈慢粒?

Suboptimal therapy

(hematologic response only)

Ph-positive

Optimal therapy(complete cytogenetic response)

Ph-negative


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当前主要的治疗方法

化疗--长期随访与评价

HSCT--大系列总结影响长生存的因素

生物治疗--α –IFN

基因靶向治疗--STI-571


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CGL的化学药物治疗


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常用的化学药物

Bu 甲异靛

Hu 异靛甲

Ara-c 联合化疗

6-mp/6-TG 二溴甘露醇


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医科院血研所CGL高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较


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Seminar Heatol 1988


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高三尖杉酯硷

CGL晚期+α-IFN无效 CGL-CP早期

HHT HHT+LD-Ara-c HHT+α-IFN

HCR 67% 72% ---

MCR 15% 15% 27%

CGR 33% 32% ---

HHT剂量:4mg/日,VD,×2w/M


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5azacytidine/5-aza-2’-deoxycytidine

剂量50~100mg/m2 VD6h, 1/12×5天

CML-AP 9/17(53%)有效

BP 8/31(26%)有效


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三氧化二砷

  • 体外促进CGL细胞凋亡

  • 体内治疗CML-CP,少部分有效


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造血干细胞移植治疗CGL


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HSCT治疗CGL的机制

  • 通过大剂量化疗消灭Ph+克隆

  • 利用GVL作用清除残留病变


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Auto-HSCT治疗CML

  • CP期生存略长于化疗,复发率很高

    用CP期的HSC在BP时移植,CP2仅4月,生存1年<30%

  • 细胞遗传学反应率15-40%

  • Auto-HSCT后α –IFN 500万u→ 最大耐受量,中位疗程6.5月,10年总生存55%,自诊断始CML-CP中位数时间9年。

    Hematologica 2001


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不同HSCT方式治疗CGL的5年生存率

CMLstate CP% AP% BP%

Related 60-80 40-50 10-20

URD 50-80 20-40 5-20

Autologous 40-70 不适用 不适用

Non-myeloablative 27例进展状态,1年生存32%


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具有RED者何时HSCT?

EPH 2002


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年龄、预处理方案对HLA相合的HSCT?

EPH 2002


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Related与URD<1年>1年HSCT的区别?

The l BMTR experience of CGL-CP patients


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具有URD患者何进HSCT?

EPH 2002


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CGL个体危险因素的积分

特征 积分

A 供者类型

血缘相关HLA相合 0

无关供者或HLA不全相合 1

B CML的状态

慢性期 0

加速期 1

急变期 2

C 年龄

<20岁 0

20-40岁 1

>40岁 2

D 供受者性别

其它 0

F → M 1

E 从诊断到移植的时间

<12月 0

>12月 1

Euro Group for Blood and marrow Transptantation


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EG BMT危险因素积分对3142例CGL患者HSCT生存的影响


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HLA不合MUDT治疗CGL的失败率

HLA相合度 N 移植失败N(%)

匹配 146 3(2)

Ⅰ-1 50 1(2)

Ⅰ->1 31 9(29)

Ⅱ-1 24 0

Ⅱ->1 7 0

Ⅰ+ Ⅱ不合 34 4(12)

Seminar Hematol, 2001


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其它因素

移植方式:血缘相关>无关供者(5y生存60-80%:40-60%)>Auto-HSCT

移植前应用IFN:尚有争议

去T细胞移植易复发

移植前骨髓网硬蛋白↑→造血重建延迟

930天内网硬蛋白↑→ 重度GVHD发生率↑


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Allo-HSCT在CGL中的治疗地位


Ifn cgl

IFN治疗CGL


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IFN治疗CGL的作用机制

  • 对CML细胞负调控

  • 抑制异常基因表达(C-myc)和基因蛋白产物酶的活性

  • 抑制细胞集落形成


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不同α-IFN剂量与遗传学反应

α-IFN剂量 n 主要细胞遗传学反应 5年生存

Schofield et al, 1994 2 41 17% 62%

Benelux,1998 3/body 100 16% 54%

Kloke et al,2000 4/m2 71 30% 60%

ICSG on CML,2001 5/m2 263 18% 65%

ICSG on CML,2001 5/m2+ 275 28% 68%

Ara-C20mg/m2


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α –IFN联合LD-Ara-C治疗CML的疗效

法国研究(n=721) P值 意大利研究(n=538)

IFN-α+LD-Ara-C IFN-α IFN-α+LD-Ara-C IFN-α P

第6月时HCR 66% 55% 0.003 62% 55% 0.11

第12月时Ph(-) 35% 21% 0.001 21% 13% 0.012

66-100%

第24月时Ph(-) 未报 未报 0.001 28% 18% 0.003

66-100%

5年生存 70% 62% 0.02 68% 65% 0.77

*MD,Ardson 90例CML,HHT+α IFN,6月后HCR 92%,细胞遗传学反应60%,CR27%,认为比单-α-IFN治疗明显优越,同时可降低HCR后IFN的维持剂量。


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IFN的疗效与CML危险度的关系

危险度 血液学CR% 主要遗传学反应 3年生存%

低危 60-90 20-40% 100

中危 62 20 75

高危 <60 10 42


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长效IFN-聚乙二醇(PEG)干扰素

用法:6ug/kg.w(相当于常规IFN 1500万u/m2/d),H

结果:细胞遗传学CR 3/27,PR 3/27

6例对常规IFN不能耐受者能够耐受

优点:半衰期长,副作用明显↓


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停α-IFN的指征

意大利协作组:

α-IFN半年无HCR

  • 1年Ph(-)细胞<35%

  • 2年后Ph(-)细胞<65%或未达CR

  • 无细胞遗传学反应

  • 分子生物学定量检测微小残留病消失


Ifn cml

IFN治疗CML小结

(一)单一应用IFN

适应症:低危、慢性早期

剂量: 从300万u/m2/d-500万u/m2/d或能耐受剂量

疗效:CHR30-70%,一般需用10-16周

主要遗传学反应30% ±(化疗仅5%)

Ph+↓30-50%至少需要4-6月

Ph+↓0%至少需要12月

影响因素:低危、初治、慢性早期佳、有量效关系


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(二)IFN+化疗

  • 适应症:中、高危、单-使用IFN6月无Ph1+变化者

  • 方案:IFN+Ara-C/+Hu/+Bu+6mp/+DOAP/H

  • 疗效;有协同作用,HCR和遗传学反应率优于单用IFN


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(三)IFN的不良反应

  • 发热、流感样症状最常见,多在一周内耐受

  • 干扰素综合症:严重肌肉、关节酸痛,WBC↑

  • 产生抗体:<10%,产生时间:IFN后4.2-20.4(12.8)月

  • PEG-IFN能明显减少副作用

  • 不能耐受23-36.5%


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(四) α-IFN能否治愈CML?

CML-CP应用IFN:

  • 总计:10年生存率40%(化疗为5-10%)

  • 完全细胞遗传学反应者:10年生存率80%

  • 达细胞遗传学CR者停IFN治疗有复发

  • 治愈CML的标准?

    停α-IFN7年,疾病无复发,治愈?


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基因靶向治疗药物的应用

Glivec

PD17

PD16


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Glivec化学结构

正式品名:甲磷酸伊马替尼

商品名:格列卫、Glivec、Gliveec


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当前FDA批准的适应症:

  • 2001.5:CML-AP、BP对IFN耐药或不适应的CP

  • 2002年获准用于新诊断的CML-CP

  • 2002.1:胃肠道间质肿瘤

  • 未批准,但已有用于AML


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酪氨酸磷酸化过程及其作用

ATP

ADP

P

酪氨酸

酪氨酸激酶

bcr/abl

高度 亲合

受体:

C-Kit、PDGF

Flt3、Fms

促进细胞增殖、凋亡


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单-Glivec治疗CGL


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Glivec与IFN+Ara-c治疗新诊断CML的比较

  • 国际多中心协作(16个国家,177个中心)

  • 2000-6~2001-1, CML-CP,1106例病<6月

  • 随机分组:Glivec组553例,IFN+Ara-c组553例

  • 治疗过程中出现无效,WBC升高迅速,不能耐受任何之一者可在组间相互意义

  • 随访中位时间12个月


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Glivec与IFN+Ara-c治疗新诊断CML的比较

Discontinuation

intolerance

HCR

MCR

CCR

AP/BP

Oncol news Intern 2002


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单药Gleevec治疗CML的临床研究

新诊断 IFN耐药或不 CML- CML-

CML-CP 耐受CML-CP AP BP

N 553 532 235 260

剂量mg/d 400 400-800 400-800 400-800

至治前中位病程(月) <6 34△ --- ---

中位随访月 12 18 84 18

CHR(%) 96 95 34 8(4*,18#)

MCR(%) 83 60 24 16

CCR(%) 68 41 17 7

疾病进展(%) 1.5 11 41 8

被迫停药% 0.7 2 ? ?

无进展生存% 98.5 89 74 20

*BM-CR,#回到CP+PR

△用IFN中位14月,RT-PCR:bcr/abl阴性5-10%


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15例CML-AP(仅有复合染色体)

中位病程45月

  • Glivec 600mg/日

  • 中位随访12月

  • MCR 80%(12/15)

  • CCR 67%(10/15)

  • 复发率 0%

    Blood, 2002


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Glivec治疗CML-HSCT后复发患者的疗效

血液学 遗传学(%)

状态 n CR(%) 回到CP CR PR 主要反应*

△CML-CP 532 88 --- 30 19 49

-AP 235 28 24 14 7 21

-BP 260 4 19 5 8.5 13.5

ALLO-HSCT后复发

-CP 10 100 --- 50 33 83

-AP 15 83 --- 38 15 53

-BP 8 50 --- 2/4例 --- ---

Auto-PBSCT后复发

-CP 18 100 --- 50 12.5 62.5

-BP+AP 11 45 --- ? ? ?

*主要反应=CR+PR

△ IFN耐药

ASH,2000,Blood,98


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Glivec治疗Ph1+急性白血病的效果

CML-AML变 CML-ALL变+Ph+-ALL

N 39 20

M-age 48 48

dosege(mg) 400-1000 400-1000

疗程(月) >3 >3

结果:

HCR% 13 20

BM-CR 20 35

BM原始细胞5-15% 20 15

CgR % 7 20

CgPR % 7 10

N Engl J Med 2001


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58例Ph+急性白血病应用Glivec治疗的随访结果

CML-ANLL CML-ALL Ph+-ALL

N 38 10 10

HR 59 70

HCR 33 55

CCR(d) 20%(113) 0(80)

复发(%) 80 100

*HCR持续Glivec治疗

Seminar Hematol,2001


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Glivec治疗75例CML-BP的单中心结果

MD Anderson,Blood,2002

No (%) CML-BP

反应类型 Total ANLL ALL

治疗 75(100) 65(87) 10(13)

血液学反应:

H-CR 16(21) 15(23) 1(10)

回到CML-CP 7(9) 6(8) 1(10)

BM-CR,未恢复 20(27) 19(29) 1(10)

BM-PR 8(11) 6(9) 2(20)

遗传学反应: 8(11) 7(11) 1(10)

Minor 2(3) 2(3) ---

Partial 2(3) 2(3) ---

Complete 4(6) 3(5) 1(10)

早期死亡 2(3) 2(3) ---

无效 21(28) 18(28) 3(30)

不能评价 5 3 2

治疗方法:Glivec 300-1000mg/d,中位年龄53岁,诊断距急变时间<12月23%≥ 36月51%


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Blood,2002


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23例CML,CP9,AP8,BP6,Glivec 400-600mg/d,3月后HCR分别9/9,6/8,2/6,MCR分别为9/9,6/8,0/6,网硬纤维蛋白、巨核、粒系、红系恢复正常,Blood,2002


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单药治疗的副作用


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与IFN+Ara-C的非血液学毒性比较

所有级别谓 3 or 4级

lmatinib IFN+Ara-C lmatinib IFN+Ara-C

%患者 n=551 n=553 n=551 n=553

浮肿 53 9 <1 <1

恶心 43 61 <1 5

肌肉痉挛 33 9 <1 <1

皮疹 32 5 2 2

疲劳 31 65 1 24

腹泻 30 41 1 3

头痛 29 42 <1 3

关节痛 26 38 2 7

肌痛 21 39 2 8

发热 12 39 <1 3

抑郁 9 35 <1 12

寒战 7 34 - <1

EPH 2002


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Glivec治疗CML的血液学毒性(国际II期临床协作)

程度 CML-BP CML-AP CML-CP 新诊断

(n=260) (n=235) (n=532) CML-CP

粒细胞↓ 3 16% 24% 25% 553

4 46% 34% 8% 11%

血小板↓ 3 27% 30% 16% 2%

4 31% 12% <1% 7%

贫血 3 40% 31% 4% 0.5%

4 10% 5% 1% ---

被迫终止治疗 5% 2% 7(1%) 0.7%

3: ANC<1.0×109/L, Plt<50×109/L, Hb< g/L

4: ANC<0.5×109/L, Plt<10×109/L,Hb< g/L


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副作用与剂量相关:

剂量:

  • ≥800mg/d的耐受性比600mg/d差,主要突出表现水肿、皮肤红斑、肌肉cramps

  • EORTC 治疗胃肠道肿瘤最大的剂量>1000mg/d


Glivec cgl

Glivec联合治疗CGL


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Glivec联合IFN-α的II期临床研究

  • 2001,12~2002.12

  • 49例CML-CP,其中诊断后病程<6月32例

  • 中位年龄52.5y

  • Glivec 400mg/d 2周后并用:

    PEGintro 3mu/d (0.25-0.5ug/kg/wk)H×6M

EPH 2002


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结果:

  • MCR 76%

  • CCR 44%

  • 1月内3°/4°ANC↓,30/49例,主要见于Glivec 400mg/d+PEGintro 0.5ug/kg/wk组。

  • 减PEG intro至0.25ug/kg后常见以下轻度副作用:

    流感样症状 45%

    SGPT↑ 55%

    骨骼肌痛 39%

    水肿 33%

    头痛 33%

    恶心 33%

    轻ANC↓ ,关节肌肉痛 6%

EPH 2002


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Glivec联合Ara-c的I期临床研究

22例IFN治疗失败的CML-CP

Glivec 400-600mg/d

Ara-c 20mg/m2, d14-28, 每28天重复1疗程

结果:

能耐受:Glivec 400mg/d+Ara-c 20mg/m2/d×14天

不能耐受:Glivec 600mg/d+ Ara-c 20mg/m2/d×14天

中位随访300天:

HCR 86%

MCR 32%

EPH 2002


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II期临床研究

  • 30例CML-CP,诊断后病程<6月

  • 中位年龄48岁(22-81)岁

  • Glivec 400mg/d

    Ara-c 20mg/m2/d ×14/月

  • 疗程>6月:

    MCR 80%(24/30)

    CCR 57%(17/30)

EPH 2002


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副作用:

3/4 ° 1/2°

ANC↓,Plt↓ 3.5-20% 0%

恶心、呕吐 1.1% 51%

皮肤红斑 2.1% 22%

腹痛 1.5%

体重增加 1.6% 16.7%

肌肉cramp --- 38.7%

腹泻 --- 20.3%

周围水肿 --- 27.6%

关节痛 --- 12.6%


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Glivec 联合其它药物对CGL细胞系的体外实验研究结果

Combined Drug Synergy Additivity Antagonism

Ara-c √

Carboplatin √

Corticosteroids √

Etoposide √

Idarubicin √

Interferon(IFN) √ √

Mafosfamide √

Mitoxntrone √

Treosulfan √

Vincristine √

Nimustine hydrochloride √

Busulfan √

4-OH-cyclophosphamide √

Daunoruicin √

Doxorubicin √

Fludarabine √

Gemcitabine √

Taxotere √

Thiotepa

Cladribine √

Hydroxyurea √ √

Methotrexate √

Topotecan √


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Agent Moleculaar Mechanism(s)

17-AAG hsp90 chaperone function inhibitionn

Adaphostin tyrosine kinase inhibition

AG490 tyrosine kinase inhibition

As2O3 induction of mitochondrial damage

Bcr-Abl downregulation

Bestatin,actinonin aminopeptidase inhibition

Decitabine DNA hyppmethylation

Homoharringtonine inhibition of protein synthesis

Leptomycin nuclear entrapment of Bcr-Abl

PD184352 MAPK kinase inhibition

Wortmannin, P13-kinase inhibition

Ly294002

PS341 proteasome inhibition

SCH66336, farnesyl transferase inhibition

L-744,832

TRAIL induction of apoptosis

Trichostatin A histone deacetylase inhibition

EPH 2002


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影响疗效的因素


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Glivec剂量与疗效的关系

CP AP BP

200-250 300-350 400mg* 800mg* 400mg 600mg 400mg 600mg

N 16 13 553 13 77 158 36 223

HR(%) --- --- 98.5 98 65 71 9 35

CHR(%) 56 78 96 56 27 37 3 14

MCR(%) --- 38 80 83 16 28 6 18

8月时病展 --- --- --- --- 有 无(P=0.002) --- ---

12月时生 --- --- --- --- 65 78(P=0.014) --- ---

存率(%)

* Proc Am Soc Clin Onc 2002,新诊断


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治疗持续时间与细胞遗传学反应

6月 9月

MCR CCR MCR CCR

Glivec 400mg 63~80% 40~52% 75% 54%

800mg 83% 65% --- ---

Glivec+PEG-IFN 76% 44% 86% 48%

Glivec+Ara-c 74% 57% 80% 57%

EPH 2002


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提高CML-CP患者疗效的因素

3月时MCR高的相关因素:

  • PB中无原始细胞

  • Hb>120g/L

  • BM原始细胞<5%

  • CML病程<1年

  • 对IFN治疗曾有反应

EPH 2002


Ash 2001 594

影响遗传学反应的不良因素ASH,2001;594#

MD, Andson 237例Ph+-CML-AP

年龄≥60岁

脾≥10cm

病程>3年

WBC>100×109/L

BM原始细胞≥15%

剂量400mg/d: 600mg/d(CgR 15%VS 32%)

Poitiers大学医院(France):CML67(CP55,AP12)

b3a2>b2a2(M-CgR 89%:57%)


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影响Glivec治疗CML-BP期的预后因素

N 中位生存期(d)

免疫表型:

髓系标记 25 346

髓/淋双表 3 270

巨核 6 120

染色体核型:

Ph1+ 22 270

Ph1+附加畸变 31 176

第2Ph1或17畸变 15 98/99

bcr/abl类型:

b3a2 46 276

b2a2 11 108

Gemany 2001 ASH


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Glivec治疗CML缓解后复发的影响因素

项目 复发 P值

例 %

Plt↑ 14/31 45 0.014

Plt正常 4/33 12

HCT↓ 14/34 41 0.013

HCT正常 3/30 10

Ph+>65% 15/31 48 0.013

Ph+<33% ↑ 3/33 9

Glivec 300mg/d×6月时HCR 97%(64/66),McgR50%

18月时HCR72%,复发或恶化28%

瑞典、香港、美国协作组ASH,2001


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Glivec的疗效与Sokal危险性的关系

危险性(Sokal评分) Glivec IFN+Ara-C

(n=383) (n=394)

完全血液学反应

低危 95% 61%

中度 99% 57%

高危 92% 41%

主要细胞遗传学反应

低危 88% 27%

中度 84% 27%

高危 63% 11%


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Glivec耐药:

定义:STI571治疗未达HCR或CR后不能维

持疗效。

发生率:

CML-CP 血液学耐药10%

遗传学耐药40-50%

CML-AP 血液学耐药18%

CML-BC 血液学耐药48%

提高STI 571剂量是否有益正在II期临床试验


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可能的耐药机制

  • Bcr/abl在白血病细胞中作用活跃:

    Bcr/abl基因扩增

    Bcr/abl基因突变

    药物流出细胞外 (MDR, etc)

    药物灭活

    其它

  • Bcr/abl在白血病细胞中作用不活跃:

    Bcr/abl下游信号途径的活化

    与Bcr/abl无关的白血病基因途径活化


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药物的代谢与相互作用

地米、苯妥英钠、

卡马西平、利福平、小连翘

(+)

STI 571

便

代谢

CyP3A4

尿

红霉素、 (-)

酮康唑、伊曲康唑

CSA、匹英齐特、两伐他停、苯二氮卓、

链霉素、钙离子通道阻滞剂↑

华法林血药浓度↓

CyP450---Cytochrome Protein 450

CyP2C9, Cyp206, CyP3A4, CyP3A5


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存在的问题

长期效果?

治愈?

停药?长期服用的副作用?

联合治疗?

抗药性?


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今后研究动态

  • Higer doses

  • Combination with other therapies

  • Combinatson with BMT

  • 证明疗效的可持续性将可能避免BMT

    SPIRIT(STI-571 Prospective International Randomized Interferon Trial) planned 3000 patients with CML-CP with 6 months 随机单用gleevec或联合IFN或Ara-c Primary endpoint will be 5 year survival


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新型酪氨酸激酶抑制剂

Dr Clarkson在研究CML-BP耐药时发现:

  • PD17(=PD 173955)对bcr/abl+细胞系,细胞的抑制作用>STI-571 15-20倍

    小鼠体内:

    在low nanomolar range能抑制原代细胞CML

    不抑制正常祖细胞

    能耐受

    PD16(=PD166326)

  • 是另一种Parke Daris Compound

  • 对Abl激酶的抑制作用大4倍

  • 目前正在鼠模型中研究

    PD16,PD17高浓度时对肉瘤,神经母细胞瘤有抑制作用


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如何选择CML治疗方案?

诊断CML

找供者 未定△

*供受者HLA相合 格列卫

IFN△ Glivec或Glivec+

Allo-HSCT

(Goldman,Seminar Hematol, 2001)

不适合HSCT

2/3期临床研究

Auto-HSCT

联合用药

*血缘相关HLA相合,年龄<45岁;MUD,分子水平HLA相合,年龄<35岁

△移植相关风险高者,Glivec/IFN治疗6-12月不能获得并维持一定水平的遗传学改善


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南方医院血液科简介

是博士、硕士学位授权学科,国家临床药理基地、广东省血液病重点专科、广东省血液学会主任委员单位,全军血液病中心、世界血友病联盟单位。现有医护人员43人,其中教授主任医师5人,副教授3人,主系列人员有硕士以上学位,人人有基金课题。


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中心由常规诊疗病床45张,造血干细胞移植病区6张兼军医大学重点实验室三部分组成。主要研究方向是白血病发生发展的分子病理机制与基因治疗和造血干细胞源的开发及其临床应用。“九五”以来获得军队科技进步奖和医疗成果奖3项,三等奖8项,发表论文200余篇,被SCI收录31篇,目前在研基金资助项目22项,经费310万元。全科人才结构合理,技能全面,思维敏捷,素质高,形成了良好的医、教、研的环境,欢迎有意者来与我们一起学习和研究。


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