Expérience, intérêt et pratique du S uivi T hérapeutique P harmacologique des nouveaux A nti R étro V iraux

1. Expérience, intérêt et pratique duSuivi Thérapeutique Pharmacologique des nouveaux Anti RétroViraux Patrice Muret Pharmacologie Clinique CHU Besançon

2. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Expérience du S T P avec le M V C • Limitée • 15 juin 2009 5 patients (12 dosages) Dijon 1 Mulhouse 1 Strasbourg 2 (Reims 1)

3. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le M V C • Métabolisme CYP3A4 +++ substrat P-gp • variabilité inter individuelle : 50% variabilité intra individuelle : 30 % interactions médicamenteuses +++ : inducteurs / inhibiteurs • Dans les indications actuelles, MARAVIROC associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice) • Tableau de bord de prescriptions initiales : 150, 300 ou 600 mg x2/j

4. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le M V C • Sous étude PK-PD du MVC dans les études MOTIVATE 1 et 2 • Traitement : MVC 150 ou 300 mg, qd ou bid (4 schémas de doses) ± IP/r + TTT optimisé • Détermination des concentrations plasmatiques de MVC chez tous les patients (9 prélèvements par patient à 7 reprises entre J0 et S24) et obtention des paramètres PK par modélisation bayésienne • Echec virologique : CV > 50 c/mL à S24 ou arrêt de traitement avant S24 • Analyse a porté sur 973 patients 84 % caucasiens, 89 % hommes, CV moyenne à J0 : 4,9 log10 c/mL CD4 médians 170/mm3 McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06

5. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le M V C (MVC 150 mg qd avec IP/r) MVC 150 mg bid avec IP/r 100 80 Médiane = 231 ng/mL n Médiane = 102 ng/mL 50 n 40 0 0 0 200 400 600 0 200 400 600 800 (MVC 300 mg qd sans IP/r) MVC 300 mg bid sans IP/r 30 20 20 Médiane = 79 ng/mL Médiane = 123 ng/mL n 10 n 10 0 200 0 0 200 400 600 200 0 400 600 McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06

6. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le M V C Sans IP Avec IP 2007 04 24 - AC meeting - Pharmacometrics

7. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité MERIT Study Design • MERIT is a Phase 2b/3, 96-week, non-inferiority study comparing MVC 300mg QD and BID with efavirenz (EFV) 600mg QD, in combination with lamivudine plus zidovudine (Combivir®) in treatment-naïve subjects with only CCR5-tropic HIV-1 infection at screening. Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053

8. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053

9. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Expérience de S T P avec le M V C ST J Cmin MVC 0,105 µg/mL MVC 600 mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j TVD MO M Cmin MVC 0,006 µg/mL MVC 300mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j ME J Cmin MVC 0,050 µg/mL MVC 300 mg x2/j TPV/r 500/200 mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j T20 LO R Cmin MVC 0,069 µg/mL MVC 150 mg x2/j DRV/r 600/100 mg x2/j ETV 200 mg x2/j T20 TVD CA P Cmin MVC 0,101 µg/mL MVC 150 mg x2/j DRV/r 600/100 mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j T20 1er dosage après mise sous TTT MO M 0,006 µg/mL ME J 0,050 µg/mL LO R 0,069 µg/mL CA P 0,101 µg/mL ST J 0,105 µg/mL

10. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Expérience de S T P avec le M V C • ME J, 56 ans, suivi depuis 1988 • X lignes de TTT • Dernière ligne : RAL, DRV/r, Emtricitabine/Ténofovir/Zidovudine Echec : CV 4.82 log, CD4 97 cell/mm3 (5.2%) • Génotypage : NRTI : T215Y/F, M41L, M184V/I, L74I, L210W, E44D, D67N NNRTI : A98S IP : V32I, M64L, M36L/V, L63P, L33F, L10F/R/V, I84V, I54L, I15V, A71V/T • MVC 300 mg x2/j TPV/r 500/200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j ETV 200 mg x2/j T20

11. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Expérience de S T P avec le M V C

12. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Pratique de S T P avec le M V C • La variabilité interindividuelle du M V C fait que les schémas posologiques recommandés dans les RCP ne seront pas adaptés à 100% • Réaliser un premier suivi de façon précoce : J7 • Cut-off à 0.075 µg/mL (supérieur ?) • Réaliser un suivi régulier pour la variabilité interindividuelle

13. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Expérience du S T P avec le R A L • Plus conséquente • 15 juin 2009 > 190 patients (> 400 prélèvements) 47 RAL + 1 IP + NUC(s) 46 RAL + 2 NUC 39 TRIO (dont 31 patients avec suivi V I P > 6 mois) 21 RAL + 1 IP (DRV, ATV) 14 RAL + 1 IP + NONNUC 12 RAL + 1 NONNUC + NUC(s) divers • Compliqué

14. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le R A L • Métabolisme UGT1A1 +++ boost possible par ATV pH dépendance • variabilité inter individuelle +++ (212 %) variabilité intra individuelle +++ (122 %) interactions médicamenteuses (inducteurs / inhibiteurs) • Dans les indications actuelles, RALTEGRAVIR associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)

15. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le R A L FDA report, Raltegravir review team, 08/2007 Benchmrk 1 et 2

16. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le R A L Iwamoto M., ICAAC 2008

17. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité • Etude PK-PD du RAL réalisée à partir des données de BENCHMRK 1 & 2 à la dose de 400 mg bid (+ traitement optimisé chez des patients multiprétraités) • Collection des échantillons plasmatiques à : • S4, S8, S16 et S32 indépendamment de l’heure de la dernière prise • S12 et S24 avant la dose du matin • 3 approches d’analyse en fonction des concentrations mesurées : • moyenne géométrique de toutes les concentrations indépendamment de l’heure de la dernière prise (Caléatoire) • moyenne géométrique des concentrations mesurées exactement entre 11 et 13 heures après la dernière prise (C12h) • valeur la plus petite de toutes les concentrations mesurées pour chaque patient (Cmin) • Paramètres pharmacodynamiques obtenus à S48 : CV < 400 c/mL, CV < 50 c/mL, échec virologique, mutation dans le gène de l’intégrase en position 148 et/ou 155, réduction de la CV entre J0 et S48 • Analyse de la réponse virologique selon une régression logistique prenant en compte : CV à J0, patients naïfs ou non pour ENF, DRV/r, traitement ou non par un autre IP/r, Caléatoire, C12h, Cmin Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

18. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 10 000 CV > 50 c/ml 7 CV < 50 c/ml 6 1 000 5 441 Caléatoire (nM) CV à J0 (log10 c/ml) 315 4 100 3 10 2 10 100 1 000 10 000 CV > 50 c/mL CV < 50 c/mL (n = 285 des 441 patients) Caléatoire (nM) Relation entre Caléatoireet CV < ou ≥ 50 c/mL à S48 OR (IC 95 %) = 2,39 (1,40 - 4,10) ; p = 0,002 Absence de relation entre Caléatoireet réponse virologique à S48 chez les patients non co-traités par DRV/r Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

19. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité • Peu ou pas de relation entre la C12h et les variables pharmacodynamiques • Relation statistiquement significative entre Caléatoire • CV < 400 c/ml, • CV < 50 c/ml, • échec virologique, • décroissance de CV entre J0 et S48 • mutation en position 155 • Les paramètres PK étudiés ont moins d’influence sur la réponse virologique que la CV à J0 et la présence d’ARV actifs dans le TO Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

20. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Expérience de S T P avec le R A L • Patients [n=29 (25 males, 4 females) (24-62 years)]who received the association RAL/ETV/DRV/r (400/200/600/100 mg BID) with or without nucleosidic NRTIs. • Four weeks after treatment initiation, Ctrough (12±1 hours after drug intake) was assessed using a validated LC/MS/MS method in a single laboratory. Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)

21. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Expérience de S T P avec le R A L RAL Cmin < 30 ng/mL, n = 9 RAL Cmin 45 ng/mL > RAL Cmin > 30 ng/mL, n = 5. Figure 1 : Evolution of RAL Cmin after ATV boosting Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)

22. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 • Expérience de S T P avec le R A L • En cours : relation PK/PD dans le cadre d’un schéma « TRIO » • 31 patients avec suivi Viro - Immuno - Pharmaco (104 prélèvts) 05 en CV indétectable à l’initiation 26 en échec à l’initiation • Suivi des patients en succès switchés pour schémas type RAL / 2NUC ?

23. Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009 Merci !!!