HISTÓRICO DAS BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO

1. HISTÓRICO DAS BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO

2. .Nascimento da Indústria Farmacêutica 1. Síntese da uréia, em 1828 • Início da síntese de várias substâncias de ação farmacológica comprovada por experimentos em animais • Declínio do uso de extratos de plantas e de animais no tratamento das doenças • Início do desaparecimento das boticas • Transformação em indústrias, produzindo os medicamentos antes da prescrição • Surgimento das primeiras grandes empresas farmacêuticas como: Merck, Eli Lilly, Upjohn, Smith Kline (meados do século XIX)

3. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) 2.Produção em escala semi-industrial • Identificação com um nome, rótulo e embalagem • Visita de promoção médica, exaltando as qualidades e benefícios dos medicamentos • Surgiram materiais impressos promocionais que deram origem aos dicionários de especialidades farmacêuticas • Desenvolvimento de operações de fabricação novas e mais complexas, ausentes nas farmácias • Necessidade de maior duração dos medicamentos/ preparação não era única / aguardando prescrição na prateleira

4. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) • Problemas: qualidade do produto não era a esperada; modificações em seu aspecto e propriedades em função do tempo e condições do armazenamento falta de estabilidade • Realização de estudos e pesquisas para corrigir os problemas de estabilidade • Exigências de desenvolvimento e produção cada vez mais rigorosas, pelas autoridades sanitárias e empresas fabricantes

5. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) • Qualidade na farmácia - baseada na qualidade das matérias-primas, ou seja, no bom nome do fornecedor, na precisão das pesagens e habilidade e experiência do farmacêutico em preparar as formas farmacêuticas • Produção industrial - no início, laboratórios de fabricação não dispunham de instrumental adequado para a identificação e quantificação de todos os componentes da formulação, nem de especificações completas sobre as características de qualidade

6. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) • Final do século XIX, a Companhia Beecham, fundada pelo inglês Thomas Beecham, era uma das grandes empresas, produzindo até um milhão de pílulas por dia, destinadas à exportação para a África, Austrália e América • 1889 - Ciba (suíça) e Bayer (alemã) participaram, em Paris, da exposição do Centenário da Revolução Francesa, apresentando seus primeiros medicamentos • Aspirina (ácido acetil salicílico) da Bayer, foi introduzido na medicina em 1899 por Dreser - talvez um dos produtos mais vendidos de todos os tempos

7. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) • 1910, a Hoechst (alemã), lança comercialmente o Salvarsan (composto arseno-benzóico) para o tratamento da sífilis - sintetizado em 1909 pelo químico japonês, Sahachiro Hata, ou por Louis Benda em 1907. • 1928, Sir Alexandre Fleming, descobre a penicilina. • 1935, a Bayer lança a Sulfonamida, primeira da série de um grande grupo de antimicrobianos e um padrão de metodologia para a triagem de novas drogas.

8. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) • 1938, descoberta de vários antibióticos. • 1940 a 1950 - aumento na produção de antibióticos, iniciada pela penicilina - eficácia comprovada em seres humanos em 1941. São produzidos principalmente: - Estreptomicina (tuberculose), - Cloromicetina (febre tifóide), - Aureomicina (pneumonia), - Terramicina (bactérias gram positivas e gram negativas).

9. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) • Segunda Guerra Mundial - grande desenvolvimento tecnológico do setor farmacêutico. - Fazer frente as inovações farmacêuticas alemãs, o resto do mundo precisava ter a sua própria produção. - Necessidade de medicamentos para tratar o grande número de feridos e manter as tropas em áreas onde poderiam existir doenças tropicais. • Em apenas três anos as empresas norte-americanas, em consórcio com o governo, foram capazes de produzir penicilina, em quantidade suficiente para atender a demanda militar.

10. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) • 1947 - Charpentier preparou a Prometazina, em 1952 a Clorpromazina • Até 1960 foram sintetizados dezenas de compostos semelhantes a Clopromazina, diferindo pelo radical na posição ocupada pelo cloro ou pela cadeia lateral • Primeira metade do século XX - sintetizado um grande número de fármacos novos • À partir da década de 50 - grande desenvolvimento analítico - uso de instrumentos, dispondo-se de métodos analíticos suficientemente precisos, exatos, sensíveis, específicos e reprodutíveis para o controle físico, químico e microbiológico da qualidade de um produto.

11. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) • Laboratórios de produção - adaptação aos avanços tecnológicos • Autoridades sanitárias competentes - estabeleceram controles específicos para vigiar a qualidade dos medicamentos, visando a proteção da saúde e os interesses dos consumidores. • Controle das matérias-primas, produtos intermediários e produto acabado não é o suficiente para garantir a qualidade de um medicamento. • “A qualidade na visão atual se constrói em cada etapa do processo e não apenas se controla”.

12. .Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) • Criar um sistema que permita fazer com que todas as unidades de um mesmo lote de um medicamento e também para diferentes lotes, tenham as especificações de qualidade do produto originalmente desenvolvido. • O sistema deve permitir que o farmacêutico, os outros profissionais e pessoas envolvidas com a fabricação de medicamentos, possam cumprir a sua função conforme as normas estabelecidas. • Todas as pessoas comprometidas com a fabricação e controle da qualidade do produto - capacitadas suficientemente com o objetivo de garantir a qualidade dos medicamentos que serão comercializados.

13. Antecedentes / Origem das Boas Práticas de Fabricação • Comprometimento da qualidade dos medicamentos que estavam no mercado, problemas que levaram a tragédias - responsável o fabricante, não garantiu a qualidade dos seus produtos • Fatos ocorridos relacionados a qualidade e segurança dos medicamentos: • 1937 - 107 mortes por intoxicação em massa com um elixir de Sulfanilamida nos Estados Unidos. Substituído na fórmula, a Glicerina que estava em falta no mercado, pelo Etilenoglicol sem que tenham sido realizados os testes de segurança e atoxicidade necessários. FDA considerou o fabricante responsável.

14. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • 1967 – intoxicação em massa em crianças que sofriam de epilepsia e eram controladas com cápsulas de 100 mg de Fenantoína em um hospital na Austrália. - Fabricante havia substituído o diluente Sulfato de Cálcio por Lactose devido a falta no mercado. Níveis sangüíneos do medicamento voltaram ao normal - quando os pacientes voltaram a ingerir o produto com o diluente original. - Autópsias das vítimas revelou que os níveis sangüíneos do fármaco haviam subido para mais de 45 mcg por mililitro.

15. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • Os dois casos (1937 e 1967) mostram a importante relação entre a composição qualitativa e quantitativa de um produto e sua qualidade, segurança e eficácia. • A substituição dos excipientes deve ser precedida dos estudos necessários para não por em risco a saúde e a vida dos pacientes.

16. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • 1958 – hospital pediátrico nos EUA, intoxicação em massa de crianças entre 5 e 10 anos tratadas com um produto vitamínico para melhorar o seu desenvolvimento. Aparecimento de mamas e outras mudanças relacionadas com estrógenos. A investigação demonstrou que as cápsulas estavam contaminadas com estrógenos. Causa: contaminação por limpeza deficiente do equipamento usado na fabricação (produtos estrogênicos e vitamínicos fabricados alternados). - O resultado da análise do controle da qualidade era satisfatório incluindo o teor de vitaminas. Conclusão: Importância da limpeza correta dos equipamentos para evitar a contaminação cruzada.

17. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • 1966 - Estocolmo, Suécia, surto de salmonelose em cerca de 200 pacientes tratados com comprimidos de tireóide, alguns deles hospitalizados. - As autoridades sanitárias constataram dois tipos de salmonellas, a S. muenchen e a S. bareilly, em pacientes, nas embalagens intactas dos comprimidos e nos lotes de tireóide importada total de bactérias encontradas > que um milhão/g (coliformes) fonte da contaminação - tireóide em pó desengordurada importada, com mais de 30 milhões de bactérias por grama, a maior parte delas da flora fecal

18. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • Final dos anos 60, a imprensa européia publicou que um paciente perdeu a visão e outros mais sofreram graves lesões nos olhos que comprometeram seriamente a sua visão. A investigação apontou o fabricante da pomada oftálmica como responsável, porque este produto por conter antibióticos de amplo espectro e um esteróide, não continha conservantes. O fabricante considerou que a presença de antibióticos e o baixo conteúdo de água eram suficientes para prevenir o crescimento bacteriano.

19. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • Foram analisadas 60 bisnagas do produto, sendo que 47 apresentaram elevada contaminação por Pseudomonas aeruginosa, conforme mostra o quadro abaixo: Quantidade de N.º de bactérias por bisnagas grama 9 20 - 200 11 200 - 2000 27 > 2000

20. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • 1965 – Colômbia vários pacientes acometidos de tifo tratados com o medicamento genérico de cápsulas de Cloranfenicol não apresentam a melhora esperada. - Investigação isentou de responsabilidade o fabricante, as cápsulas continham a quantidade de cloranfenicol declarad, a matéria-prima cumpria com todas as especificações da Farmacopéia dos EUA, embora procedente da Itália. - Pesquisadores dos Estados Unidos e da Austrália analisaram problemas semelhantes e estabeleceram que as matéria-primas Palmitato de Cloranfenicol e Estearato de cloranfenicol podiam cristalizar de forma diferente (polimorfismo) dependendo do processo de produção. - Os dois fabricantes utilizavam diferentes processos de síntese e condições de purificação e cristalização do fármaco.

21. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • 1968 - 15 recém-nascidos infectados com Pseudomonas aeruginosa em um hospital nos EUA. - Solução de hexaclorofeno utilizada para a lavagem de recém-nascidos continha milhares de microorganismos por ml especialmente Serratias e Pseudomonas. • 1988 - Europa, mais de 40 pessoas afetadas por um surto de conjuntivite hemorrágica em conseqüência do uso de uma solução umidecedora para lentes de contato. - Medicamentos no mercado relacionados com esta linha de produtos, eram produzidos em condições precárias e por pessoal não capacitado.

22. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • 1990 – vários pacientes mortos em uma unidade Hospitalar da Colômbia após o uso de soluções dextrosalinas de grande volume. - Laboratório fabricante apresentava más condições de higiene, os processos de fabricação eram deficientes, não existiam controles e os equipamentos e procedimentos não eram validados. • Foi necessário implantar medidas que solucionassem os problemas e evitassem a ocorrência de outros: - Indústrias preservar o mercado e o seu nome - Autoridades sanitárias para proteger o usuário

23. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • 1963, EUA - primeiro país a publicar, uma norma que estabelecia requisitos especiais para a fabricação de medicamentos e que pode ser considerada o início das intituladas GMP – Good Manufacturing Practices. Não era obrigatória, não tinha força nem efeito legal e apenas interpretava a responsabilidade do farmacêutico com o medicamento. • 1971 e 1978 - modificada para atender a os avanços tecnológicos e científicos na área da indústria farmacêutica, ela foi denominada Current Good Manufacturing Practices

24. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • 1967 elaboração do primeiro rascunho do documento sobre Boas Práticas de Fabricação atendendo a solicitação da 20ª Assembléia da OMS pela Resolução WHA 20.34 - Submetido a 21ª Assembléia da OMS com o título de “Draft Requirements for Good Manufacturing Pratices in the Manufacture and Quality Control of Drug and Pharmaceutical Specialities. - Texto revisado discutido em 1968 pelo Comitê de Peritos da OMS em especificações para Preparados Farmacêuticos, publicado como anexo ao 22º Informe do Grupo de Peritos.

25. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • 1969 - 22ª Assembléia da OMS, pela Resolução WHA 22.50, recomendada a primeira versão do Esquema de Certificação da Qualidade dos Produtos Farmacêuticos, objeto de Comércio Internacional, sendo aceito o documento das BPF com parte integral do Esquema. • 1975 - foram aprovados pela Resolução WHA 28.65 uma versão revisada do Esquema de Certificação e do documento das Boas Práticas de Fabricação.

26. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • Guide to good pharmaceutical manufacturing pratice 1983. Londres - Substituído pelo Guia de 1992 da Comunidade Econômica Européia - CEE. • Bonne pratiques de fabrication et de production pharmaceutiques. Paris, 1985. Substituído pelo Guia de 1992 da CEE. • ASEAN good manufacturing practices, 2ª Edição. Associação das Nações do Sudeste Asiático, 1988. • Good manufacturing pratices form medicinal products em te European Comunity. Comissão de Comunidades Européias, 1992. • Guide to good manufacturing pratices for pharmaceutical products. Convenção para o Reconhecimento Mútuo de Inspeção em Relação à Fabricação de Produtos Farmacêuticos, 1992.

27. Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) • BPF / 1975 da OMS - foram adotadas como referência legal pelos países do MERCOSUL, com a recomendação de que qualquer atualização da norma seria aceita pelos 4 países. - A partir de 1995, Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai, deveriam ter adotado a última versão preparada pelo 32º Comitê de Peritos, aceita pela Assembléia Mundial da OMS. • Os fatos citados evidenciaram problemas de fabricação e controle que as indústrias deveriam corrigir, desenvolvendo procedimentos de fabricação e de garantia da qualidade para cada produto fabricado. • Deveriam realizar um número suficiente de testes de controle para verificar se as operações de processamento, fabricação e embalagem permitiam alcançar os requisitos de qualidade.

28. Importância das Boas Práticas de Fabricação • “As BPF são um conjunto de normas mínimas para a fabricação de medicamentos. Esta norma tem por objetivo enunciar os padrões vigentes que devem ser observados pela indústria, para a fabricação de medicamentos, os quais devem satisfazer critérios de qualidade estabelecidos”. (OPAS)

29. Importância das Boas Práticas de Fabricação(continuação) • “BPF de medicamentos é a parte da garantia da qualidade que assegura que os produtos sejam fabricados em conformidade e controlados em relação aos padrões de qualidade solicitados pelo registro sanitário do produto. As BPF de medicamentos estão relacionadas com os procedimentos de fabricação e de controle da qualidade”. (CEE)

30. Importância das Boas Práticas de Fabricação(continuação) • As BPF envolvem a produção e o controle da qualidade do produto - importantes para a obtenção de medicamentos seguros, eficazes e confiáveis. • Estabelecem o que deve ser feito para evitar que um medicamento seja produzido sem a qualidade requerida, mas não estabelecem o que deve ser feito, permitindo manter o seu caráter de vigência apesar dos avanços tecnológicos e científicos. • Cada país pode, de acordo com os seus recursos, adequar seus procedimentos para dar cumprimento às exigências das Boas Práticas de Fabricação.

31. Importância das Boas Práticas de Fabricação(continuação) • BPF - objetivo principal “Diminuir os riscos inerentes a toda produção farmacêutica que não podem ser prevenidos completamente mediante o controle do produto acabado” Esses riscos são do tipo: Contaminação cruzada Contaminação por partículas Troca ou mistura de produto (rotulagem incorreta)

32. Importância das Boas Práticas de Fabricação(continuação) • Elementos ou fatores essenciais das BPF: • A - Mão de obra - falta de conhecimentos - capacitação inadequada - negligência e apatia - condições de trabalho inadequadas - enfermidade

33. Importância das Boas Práticas de Fabricação(continuação) • B - Materiais - variação da qualidade dos materiais enviados por diferentes fornecedores - variação de qualidade entre lotes de um mesmo fornecedor - variações de qualidade em um mesmo lote de fornecedor - materiais comprados com especificações incompletas ou confusas

34. Importância das Boas Práticas de Fabricação(continuação) C - Maquinário - variações de ajuste dos equipamentos - uso inadequado dos equipamentos - falta de manutenção - limpeza deficiente D - Meio ambiente - limpeza deficiente - exaustão inadequada - controles ambientas inadequados

35. Importância das Boas Práticas de Fabricação(continuação) E - Métodos - falta de procedimentos operacionais padronizados - procedimentos incorretos - procedimentos inadequados - negligência na observação dos procedimentos