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第四十七章 抗恶性肿瘤药 antineoplastic drugs

第四十七章 抗恶性肿瘤药 antineoplastic drugs. 制作：田汉文. 目的要求： 了解抗恶性肿瘤药的作用机制与分类、联合用药原则。 掌握抗恶性肿瘤药对细胞增殖动力学的影响（周期特异性及周期非特异性药物）；常用抗恶性肿瘤药的主要作用特点及临床用途。. 一.抗肿瘤药物的概论 【抗肿瘤药物的基本作用】 肿瘤细胞特点: 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。. 【 细胞增殖动力学 】 细胞增殖动力学的基本概念

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第四十七章 抗恶性肿瘤药 antineoplastic drugs

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  1. 第四十七章 抗恶性肿瘤药 antineoplastic drugs 制作：田汉文

  2. 目的要求： 了解抗恶性肿瘤药的作用机制与分类、联合用药原则。 掌握抗恶性肿瘤药对细胞增殖动力学的影响（周期特异性及周期非特异性药物）；常用抗恶性肿瘤药的主要作用特点及临床用途。

  3. 一.抗肿瘤药物的概论 【抗肿瘤药物的基本作用】 • 肿瘤细胞特点: • 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 • 诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。

  4. 【细胞增殖动力学】 细胞增殖动力学的基本概念 • 细胞增殖动力学研究细胞群体的生长、繁殖、分化和死亡等动态变化规律。 • 1．增殖细胞群 系肿瘤细胞中能不断按指数分裂增殖的细胞。 • 生长比率(growthfraction，GF)。分裂增殖的细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率。

  5. 增长迅速的肿瘤，GF较大(接近1．0)，对药物较敏感；增长缓慢的肿瘤、CF值较小 (0．5～1．0)，对药物较不敏感。 • 早期肿瘤GF值大；晚期肿瘤GF值小。

  6. 细胞增殖周期 　 肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。 （1）．M期 又称有丝分裂期， 此期细胞的生物合成功能极低， 此期完结时，增殖细胞分裂成两个子细胞；→进入增殖周期， →则暂时静止。

  7. （2） G1期 又称DNA合成前期， 　 自上次细胞分裂终结到开始合成DNA。 G1期为S期准备条件。此期长短各异；增殖活动快者，G1期较短，增殖过快者则几乎无G1期。

  8. （3）．S期 又称DNA合成期， 此期主要合成新的DNA，在此期内染色体的数目倍增，形成新的染色体。 • 此期约占细胞增殖周期的1／4～1／3。

  9. （4） ．G2期 又称DNA合成后期， 此期DNA合成停止，为细胞进行丝状分裂(M期)做准备， 时间较短，约占增殖周期的1／5。

  10. 2．静止期(Go期)细胞 此期细胞有增殖力，但暂不增殖，是肿瘤复发的根源。 3.无增殖力细胞(已分化细胞) 有生理功能，但无增殖力。

  11. 抗肿瘤药通过影响细胞周期的生化过程或调控机制而发挥抗肿瘤作用。抗肿瘤药通过影响细胞周期的生化过程或调控机制而发挥抗肿瘤作用。 • 根据药物对肿瘤细胞增殖周期的影响分类：周期特异性药物与 周期非特异性药物

  12. (1)周期特异性药物： 主要杀灭增殖周期中某一类细胞群， 如甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等作用于S期，长春新碱作用于M期，紫杉醇作用于M和G2期。

  13. (2)周期非特异性药物 可杀灭增殖周期中的各期细胞，如烷化剂,抗肿瘤抗生素。

  14. 二【抗肿瘤药物的作用机制】 • 干扰核酸生物合成 • 干扰蛋白质合成与功能 • 嵌入DNA干扰转录过程 • 影响DNA结构与功能 • 影响激素平衡

  15. (一)影响核酸(RNA和DNA)合成的药物： 这类药物能特异性地影响体内相关重要代谢物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等的作用，干扰核酸尤其是DNA的生物功能，使肿瘤细胞不能进行分裂，最后导致细胞死亡。

  16. ①二氢叶酸还原酶抑制药(抗叶酸制剂)。如甲氨蝶呤等；①二氢叶酸还原酶抑制药(抗叶酸制剂)。如甲氨蝶呤等； ②阻止嘧啶类核苷酸生成药(抗嘧啶药)，如氟尿嘧啶等； ③阻止嘌呤类核苷酸生成药(抗嘌呤药)，如巯嘌呤等；

  17. ④抑制核苷酸还原酶药，如羟基脲； • ⑤抑制DNA多聚酶药，如阿糖胞苷等。

  18. (二)直接破坏DNA的药物 • 烷化剂（环磷酰胺、塞替派 、白消安、卡莫司汀 等） • 抗肿瘤抗生素（博来霉素、丝裂霉素） • 金属化合物类（顺铂、卡铂） • 喜树碱类 　本类药物能破坏DNA，对各期细胞均有杀伤作用，属周期非特异性药物。

  19. (三) 嵌入DNA干扰转录RNA的药物 如放线菌素D、柔红霉素、多柔比星等。 　　能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间，阻碍RNA多聚酶(转录酶)的功能，抑制RNA的合成，特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成。

  20. (四) 干扰蛋白质合成的药物 • 这类药物作用于蛋白质合成的不同环节： • ①影响纺锤丝的形成； • ②干扰核蛋白体功能； • ③干扰氨基酸供应抑制肿瘤细胞的生长繁殖。

  21. ①影响纺锤丝形成和功能的药物，如长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇等；①影响纺锤丝形成和功能的药物，如长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇等； ②干扰核蛋白体功能的药物，如三尖杉酯碱； ③影响氨基酸供应的药物，如L-门冬酰胺酶。

  22. (五) 激素类 Hormones　and　Related　Agents • 内分泌腺体及生殖器官的肿瘤与体内相应的激素平衡失调有关（如乳腺癌、前列腺癌等），若能改变体内环境，解除失调，可达到抑制肿瘤生长的目的。 • 激素类药物的抗肿瘤作用一般具有一定的选择性。

  23. 强的松、强的松龙 • 对急性淋巴细胞性白血病疗效好，缓解快，常与长春新碱等合用。 • 对恶性淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性淋巴细胞性白血病等也有较好疗效。

  24. 雄激素： 类常用的有甲睾酮、丙酸皋酮等。 适用于绝经前后的晚期乳腺癌，对其他恶性肿瘤无效。 • 雌激素类： 常用药物有己烯雌酚、炔雌醇等。 主要用于女性绝经十年以上的晚期乳腺癌，和前列腺癌的治疗。

  25. 三 　常用的抗肿瘤药 甲氨蝶呤 Methotrexate 【药理作用与机制】 竞争性抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻断二氢叶酸（dihydrofolate, FH2）还原成四氢叶酸（tetrahydrofolate, FH4），从而使N5，N10-甲烯四氢叶酸（N5，N10-Methylene-FH4）减少。

  26. 【体内过程】 • 小剂量口服吸收较好； • 分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮肤、腹水及胸膜渗出物等； • 不能通过血脑屏障，可通过鞘内注射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞； • 主要以原形经肾排泄。

  27. 【临床应用】 • 急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血病； • 小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等； • 同种骨髓移植和器官移植。

  28. 【不良反应】 • 常见副作用：骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹和红斑等； • 肾毒性：应用时应注意碱化和水化尿液，同时监测血药浓度； • 肝毒性 ：大多数患者表现为可逆的血清转氨酶升高；

  29. 肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发绀；肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发绀； • CNS毒性：由鞘内注射导致，表现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强直、头疼和发热等； • 禁忌证：孕妇禁用。

  30. 氟尿嘧啶 Fluorouracil • 【药理作用与机制】 • 在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核 苷（FdUMP），FdUMP与胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷酸（dUMP）不能生成脱氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成减少。FdUMP可以伪代谢物掺入RNA分子中,影响RNA及蛋白质的合成及功能,最终使细胞死亡。

  31. 【体内过程】 • 口服吸收差，多采用静脉注射给药； • 能较好穿透入各种组织，包括CNS； • 经肝脏代谢，一部分转化为二氢氟尿嘧啶和尿素从尿中排出，一部分转化为CO2从肺中呼出； • 可采用肝动脉内注射或腹膜内注射给药。

  32. 【临床应用】 • 主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等； • 局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。

  33. 【不良反应】 • 常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制； • 长期全身给药可见“手足综合征”； • 肝动脉内注射给药的不良反应是短暂的肝毒性，偶而引起胆管硬化。

  34. 阿糖胞苷 Cytarabine 【药理作用与机制】 • 在细胞内脱氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase）作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNA polymerase），也可直接以伪代谢物形式掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。

  35. 【体内过程】 • 不作口服，需静脉给药； • 治疗CNS白血病时需要进行鞘内注射； • Ara-C可在各组织中进一步氧化脱氨形成ara-U，两者都经肾脏排泄；

  36. 【临床应用】 • 主要与硫鸟嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR联合用于治疗急性非淋巴细胞白血病，对成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有效。

  37. 【不良反应】 • 主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和严重的骨髓抑制； • 偶见肝功能障碍； • 大剂量应用或鞘内注射可引起癫或精神状态改变；

  38. 长春碱类药物长春碱和长春新碱Vinblastine and Vincristine • 【药理作用与机制】 与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。

  39. 【体内过程】 • 静脉注射给药后，快速分布于各组织； • 经肝脏P450酶系统代谢，从粪便排出； • 肝药酶抑制药与长春碱类一同使用可增加它们的毒性。

  40. 【临床应用】 • VLB用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤； • VCR用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的肿瘤。

  41. 【不良反应】 • VLB的主要不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少； • VCR的主要不良反应是神经毒性； • 两药共有的不良反应有胃肠道反应、脱发及注射外渗时的局部毒性。

  42. 紫杉碱类药物 紫杉醇 Paclitaxel 【药理作用与机制】 • 与β-微管蛋白结合，稳定微管结构而抑制其解聚，持续阻滞细胞从有丝分裂中期转向后期，使细胞停止于G２~M期。

  43. 【体内过程】 • 静脉注射给药； • 大多数药物与血浆蛋白结合，主要经肝P450酶系统代谢，由胆道排泄； • 少数药物以原形由尿液排出。

  44. 【临床应用】 • 用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌。 • 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等。 • 上皮性肿瘤。

  45. 【不良反应】 • 急性超敏反应； • 中性粒细胞减少； • 心脏毒性； • 其他：外周神经感觉障碍、脱发等。

  46. 三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 Harringtonine and Homoharringtonine • 抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使核糖体分解，释出新生肽链。 • 主要用于急性粒细胞白血病，对单核细胞白血病也有效。 • 不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，偶有脱发。大剂量应用可引起血压下降、心悸，部分病例有心肌损害。 • 应作静脉缓慢滴注，不作静脉推注和肌内注射。

  47. 放线菌素D Dactinomycin D • 通过分子中的一个苯氧环结构连接两个等位的环状肽链，此肽链可与DNA分子的脱氧鸟嘌呤发挥特异性相互作用，使dactinomycin D嵌入DNA双螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是mRNA的合成。

  48. 抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。 • 常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显。

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