1 / 53

如何看待 ENHANCE 研究

如何看待 ENHANCE 研究. 赵水平 中南大学湘雅二医院. 动物试验 流行病学调查 高胆固醇血症相关基因研究 大规模临床试验结果. LDL-C 升高是冠心病 致病性危险因素. AS 发生必备因素： LDL 和单核 / 巨噬细胞（ Nature 2008 ）. 动脉粥样硬化发生机制： 2008. 动脉粥样硬化病变进展与消退同在. 影响 AS 病变 三要素： 1 血液中 LDL-C 2 内皮通透性 3 血管壁中 LDL 滞留因子. 预防病变发生 延缓病变进展 消退病变. 大幅度降低胆固醇直接影响动脉粥样硬化病变. 定量冠脉造影试验

mairi
Download Presentation

如何看待 ENHANCE 研究

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 如何看待ENHANCE研究 赵水平 中南大学湘雅二医院

  2. 动物试验 流行病学调查 高胆固醇血症相关基因研究 大规模临床试验结果 LDL-C升高是冠心病 致病性危险因素

  3. AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）

  4. 动脉粥样硬化发生机制：2008

  5. 动脉粥样硬化病变进展与消退同在 影响AS病变 三要素： 1血液中LDL-C 2内皮通透性 3血管壁中LDL 滞留因子

  6. 预防病变发生 延缓病变进展 消退病变 大幅度降低胆固醇直接影响动脉粥样硬化病变

  7. 定量冠脉造影试验 冠脉内超声检查 颈动脉斑块和内中膜厚度(IMT)检测 AS斑块消退检测方法

  8. NHLBI II D + R 31 — 33 STARS D + R 36 7.7 (<0.01) 89 Heidelberg D + E 8 4.0 (0.05) -27* CCAIT D + L 29 1.2 (0.039) — MARS D + L 38 0.6 — BECAIT D + F 3 2.55 77 LCAS D + Fl 24 2.0 (0.043) 33 Post-CABG D + L 14 5.4 (0.001) — 采用冠脉造影完成的临床试验( 单药治疗) Treatment group D% Stenosis %Event Study Regimen LDL-C (P) reduction * A -27% reduction means a 27% increase (NS). D=diet; R=resin; E=exercise program; F=fibrate-typedrug; Fl=fluvastatin; L=lovastatin. Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.Brown BG, Fuster V. In Fuster V et al, eds. Atherosclerosis andCoronary Artery Disease. Philadelphia, Lippincott-Raven, p. 194. Jukema JW et al. Circulation. 1995;91:2528-2540. Post-CABG Investigators. N Engl J Med. 1997;336:153-162.

  9. 采用冠脉造影完成的临床试验(联合用药) Treatment group D% Stenosis % Event Study Regimen LDL (P) reduction CLAS I D + R + N 43 — 25 POSCH (5y) D + PIB ± R 42 — 35 (62) Lifestyle V + M + E 37 2.2 (0.001) — FATS (N+C) D + R + N 32 0.9 (0.005) 80 FATS (L+C) D + R + L 46 0.7 (0.02) 70 CLAS II D + R + N 40 — 43 USCF-SCOR D + R + N ± L 39 1.5 (0.04) — SCRIP D+(R+N+L+F)+E, BP 21 — 50 HARP D+P+N+C+F 41 2.1 33 Post-CABG D+L+C 37-40 0.054 29

  10. 治疗时间偏短(2年左右), AS消退需要时间。 降脂产生益处的机制是稳定了AS斑块。 降脂药(特别是他汀)非降脂作用所产生的益处。 冠脉造影的局限性。 降脂临床益处显著而管腔改善不明显?

  11. 失代偿：管腔狭窄 血管代偿性扩张，维持血管 管腔的直径 重度 CAD 轻度CAD 中度CAD 目前对动脉粥样硬化的认识：Glagov’s模型 进展 (Progression) 正常血管 逆转？ （REVERSAL) Source: Glagov et al., N Engl J Med, 1987.

  12. 动脉粥样硬化的进展 动脉粥样硬化的逆转 血管造影可能低估药物对斑块的作用 Lumen Lumen Lumen Lumen Lumen Lumen

  13. 强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大

  14. 在ASTEROID试验， 40 mg瑞舒伐他汀对冠状动脉狭窄的作用（通过QCA法）是预先设定的次级终点。 应用盲法分析QCA，在基线时对10个节段冠状动脉和基线时管腔直径狭窄>25%的主要分支血管行管腔狭窄直径百分比(%DS)和最小管腔直径(MLD)分析。 379例患者有基线和随访冠状动脉造影 其中， 292例患者在基线时具有一个或多个节段>25%的狭窄，并被纳入分析。 在此292例患者中，613个冠状动脉节段在基线时符合>25%狭窄的入选标准，并在基线和试验终点时测量狭窄程度。 ASTEROID – QCA分析 Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747

  15. QCA结果基线和治疗期间最小管腔直径(MLD) 变化 *Wilcoxon 秩和检验Q1 = 25th分位; Q3 = 75th分位 Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747

  16. -0.06 1.4 1.2 1 -0.04 0.8 0.6 -0.02 0.4 0.2 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 0 0 -0.2 -0.4 0.02 -0.6 -0.8 -1 0.04 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 QCA: 降低LDL-C可扩大冠脉管腔 CCAIT CCAIT PLAC I LCAS PLAC I LCAS MARS MAAS CCAIT CCAIT MARS MAAS MARS MARS Change in % Stenosis/year PLAC I PLAC I MAAS LCAS MAAS LCAS 40 60 80 100 120 140 160 180 ASTEROID ASTEROID On-Treatment LDL-C (mg/dL) Percent Change in LDL-C PLAC I PLAC I CCAIT REGRESS CCAIT REGRESS LCAS LCAS MAAS MAAS PLAC I PLAC I MARS MARS CCAIT CCAIT REGRESS REGRESS MARS MARS Change in MLD (mm/year) LCAS MAAS LCAS MAAS 40 60 80 100 120 140 160 180 ASTEROID ASTEROID *ASTEROID - rosuvastatin;MAAS - simvastatin;CCAIT - lovastatin;MARS – lovastatin;LCAS - fluvastatin;PLAC I – pravastatin; REGRESS - pravastatin Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747 Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 in press

  17. IVUS: 冠状动脉中的动脉粥样硬化

  18. IVUS 测量总斑块体积确定粥样硬化负荷 3.1 mm 3.1 mm

  19. EEM Area LumenArea 检测方法－灰阶IVUS测定斑块体积 (EEM area — Lumen Area) *斑块＋中膜体积＝外弹力膜体积(EEM)－管腔体积(Lumen) Nasu et al. J Am Coll Cardiol Intv2009;2:689-96

  20. 斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变的关系

  21. IMT：动脉内膜中层厚度 测量方法：超声 常用测定部位：颈动脉 IMT检测

  22. CIMT：a surrogate marker of AS < 0.9mm = normal 0.9-1.2mm = AS lesion >1.2mm = AS plaque

  23. What is Carotid Intima–Media Thickness (CIMT)? Normal and DiseasedArterial Histology External Carotid Internal Carotid 10 mm FlowDivider Internal 10 mm Bifurcation 10 mm Common SkinSurface Common Carotid

  24. 辛伐他汀单用或与依折麦布联用 治疗家族性高胆固醇血症 新英格兰医学杂志( NEJM) 2008;358 ; 1431-1443 ENHANCE研究

  25. 研究假设 ENHANCE研究 依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善IMT方面较辛伐他汀单用更有效 Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

  26. ENHANCE研究 研究设计 随机前阶段 随 机 357 例患者 辛伐他汀 80 mg + 依折麦布 10 mg FH: LDL-C ≥ 210 mg/dL 363 例患者 辛伐他汀 80 mg + 安慰剂 安慰剂导入/ 药物洗脱期 筛选/ 贝特类洗脱期 1180 pts IMT评估 -6 -10 to -7 0 21 24 3 18 15 6 9 12 周 月

  27. ENHANCE研究 LDL-C的变化 10 0 -10 -20 P<0.01 -30 Percentage change from baseline -40 -16.5 % incremental reduction -50 -60 -70 Simva 0 6 24 18 12 Eze-Simva Months Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

  28. 其他脂质参数和载脂蛋白

  29. 对 hs-CRP 的疗效 ENHANCE研究 基线水平24 个月后 (mg/L)(mg/L) Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4) Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9) 10 0 p < 0.01 -10 -20 Median percent change from Baseline -30 -26 % incremental reduction -40 -50 Simva -60 Eze-Simva -70 -80 12 6 18 3 24 Months Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

  30. 24个月治疗期间的cIMT纵向反复测量的分析结果 ENHANCE研究 0.80 辛伐他汀 依折麦布-辛伐他汀 0.75 P=0.88 IMT均数 (mm) 0.70 0.65 0.60 12 18 6 24 月数 ENHANCE

  31. cIMT的正常值 ? 年龄是关键 • 技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜 • 认识上问题 影响IMT的因素诸多 • 年龄: 90 3* 20 yrs • 中层平滑肌肥厚 • 血流速、血管张力、管腔大小。 1.6 黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性 1.2 IMT(mm) 0.8 0.4 0 45 65 55 年龄（年） 颈总动脉IMT分层

  32. 由于基线已经得到充分治疗，cIMT在正常范围，因此无法充分体现依折麦布＋辛伐他汀的效果由于基线已经得到充分治疗，cIMT在正常范围，因此无法充分体现依折麦布＋辛伐他汀的效果 正如在观察降压药物对高血压左心室肥厚的影响，必须首先选择左心室肥厚的患者 相比于辛伐他汀80mg，辛伐他汀80mg＋依折麦布10mg在2年内不足以显现其延缓基线时正常的颈动脉IMT的进展。 对于ENHANCE研究结果的解释

  33. cIMT 试验成功的关键因素 ASAP - 1997 0.95 ASAP 斑块进展 0.90 Simva 40mg LDLc -40% 同样的 FH 人群 基线cIMT减少25% 斑块出现消褪!!! Atorva 80mg LDLc -52% 0.85 cIMT mm 0.80 0.75 ENHANCE - 2003 ENHANCE 0.70 Simva LDLc -40% 0.65 Simva/Eze LDLc -57% 斑块逆转 0 1 2 years

  34. CASHMERE StudyCarotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic Post-Menopausal Women: a Randomized Evaluation of Atorvastatin Versus Placebo • 研究目的： 评价阿托伐他汀80mg与安慰剂在患有中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动脉内膜中膜厚度(cIMT)的作用，疗程12个月 • 研究人群 399例绝经后妇女，年龄≤70岁；LDL-C ≥130 - 190 mg/dL (3.37 -4.92 mmol/L)，TG ≤4 g/L (4.52 mmol/L)，入组前节食六周（随机前一年内采用他汀类药物治疗超过3个月，或者在随机抽样前的6个星期内服用过任何降血脂药者均被排除出本研究） • 研究设计 随机、双盲、安慰剂对照、多中心、研究者主导型研究（比利时12个中心；法国54个中心，荷兰3个中心） • 研究期限 第一例患者于2003年1月17日入组，最后一例患者于2006年7月14日结束观察 Simon T et al., Fundamental & Clinical Pharmacology 18 (2004) 131–138 and Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report

  35. P= ns CASHMERE: 治疗12月期间的cIMT 0.80 0.75 P=0.288 +0.014 mm 0.70 IMT 均值 (mm) +0.0114 mm 0.65 0.60 12 Months 安慰剂 80 mg 阿托伐他汀 Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report

  36. ENHANCE结果对当前降脂临床没有影响 • LDL-C降低与心血管事件减少的关系经历了长期的验证! • 依折麦布联合他汀具有良好降LDL-C疗效。 • ENHANCE是一项失败的研究，而非失败的药物。

  37. “ ENHANCE试验的结果没有改变FDA关于LDL胆固醇水平升高是心血管疾病的一个风险因素以及降低LDL胆固醇可以降低心血管疾病风险的立场。” “ 基于现有的数据，患者不应停用Vytorin或其他降胆固醇药物，如果患者对Vytorin或Zetia或者对ENHANCE试验有任何疑问，应与他们的医生进行交流。 ” FDA对ENHANCE研究数据审核结果 2008年1月25日，FDA宣布已经完成了对ENHANCE临床研究最终报告的审核: http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/ezetimibe_simvastatin.htm

  38. 依折麦布＋辛伐他汀与单用他汀对2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的作用依折麦布＋辛伐他汀与单用他汀对2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的作用 J Am Coll Cardiol 2008;52: SANDS研究

  39. 499 例DM患者，无 CVD >40 岁 SBP>130, LDL>100 强化治疗目标 LDL-C <70; SBP <115 non-HDL-C <100, N=252 (依折麦布69，无依折麦布154 ) 常规治疗目标 LDL-C <100; SBP <130 non-HDL-C <130 N=247 治疗前、治疗后18个月、3年 采用颈动脉和心脏超声测定 CVD 主要终点：治疗前后CIMT的变化 研究设计 SANDS研究

  40. TC LDL-C HDL-C Non-HDL 5 0 -5 -10 标准治疗 -15 mg/dL E＋强化治疗 -20 E－强化治疗 -25 -30 -35 * * * * * -40 * SANDS研究 强化治疗显著降低血脂 *P<0.0001,与标准治疗相比 Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol 2008; available at: http://content.onlinejacc.org.

  41. SANDS: Changes in IMT mm Intention to treat (ITT) analysis (N = 499) At 36 months, significant IMT regression in aggressive group vs slowed progression in standard group (P < .001) Sensitivity analysis (N = 129) Participants maintaining LDL-C ≤ 1.8 mmol/L during last 12 months of intervention showed further IMT regression, compared with standard group (P < .001)

  42. SANDS研究 强化治疗显著减小cIMT 0.039 *P<0.001,与标准治疗相比 0 -0.005 -0.01 -0.015 -0.012 -0.02 CIMT变化(mm) -0.025 * -0.025 -0.03 -0.035 * -0.04 标准治疗 E＋强化治疗 E－强化治疗 -0.045 Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol 2008; available at: http://content.onlinejacc.org.

  43. Participants With CIMT Regression and Change in Lipid Cholesterol Non-HDL-C LDL-C P = .005 P = .012 % Participants % Participants Quartiles of change Quartiles of change Probability of decrease in IMT significantly related to decrease in LDL-C The greater change in LDL-C and non-HDL-C, the greater the probability of achieving IMT regression and lack of progression

  44. SANDS and Surrogate Endpoints CIMT as a surrogate endpoint requires the treatment population to have an abnormality: Baseline IMT: ASAP = 0.92 ; SANDS = 0.81 mm; ENHANCE = 0.70 mm LDL-C/non-HDL-C were significantly lower at 36 months in both aggressive subgroups as compared with the standard subgroup: Degree of lipid lowering appears to be more important than treatment type (ie, statin alone vs statin + ezetimibe) The combination of ezetimibe plus statin has essentially an identical beneficial effect on CIMT as statin alone, for a similar change in LDL-C and non-HDL-C. Fleg JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.

  45. 与ENHANCE不同，尽管SANDS研究中依折麦布联合辛伐他汀组LDL-C稍高，但与单用他汀强化治疗获得一致的减小cIMT的作用；与ENHANCE不同，尽管SANDS研究中依折麦布联合辛伐他汀组LDL-C稍高，但与单用他汀强化治疗获得一致的减小cIMT的作用； 与ENHANCE中基线较高的LDL-C（319mg/dL)不同，SANDS研究中基线LDL-C仅轻度升高，这代表了大多数需要降低LDL-C治疗的患者。 SANDS研究中基线cIMT0.81mm较ENHANCE 中的0.69提供更多获得cIMT逆转结果的机会。 在绝经后妇女中采用阿托伐他汀和安慰剂治疗的CASHMERE研究也未出现阳性结果，而该研究的基线cIMT也较低，仅为0.7 mm。 研究评述 Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol 2008; available at: http://content.onlinejacc.org.

  46. The Vytorin on Carotid Intima-Media Thickness and Overall Arterial Rigidity (VYCTOR) Study J Clin Pharm, published online on May 14, 2009 VYCTOR研究

  47. 研究设计 筛选 开放性治疗 随访 依折麦布/普伐他汀 10mg/40mg 患者 患者有冠心 病 死亡绝对 风险史10年 或心肌梗塞 危险高达20℅ （根据ATPⅢ标 准招募患者） 普伐他汀40mg n=30 辛伐他汀 80mg LDL-C＞100mg/dl 辛伐他汀40mg 依折麦布/辛伐他汀 10mg/40mg 依折麦布/辛伐他汀 10mg/20mg LDL-D＞70mg/dl n=30 n=30 临床访视 1 临床访视 2 临床访视 3 随访 第0周随机分组开始研究治疗 第2个月对符合标准的变换治疗策略 第6个月 12个月 VYCTOR研究 2个月后3组未能达到LDL-C低于100mg/dL和LDL-D低于70mg/dL的患者变换治疗策略：依折麦布/普伐他汀10mg/40mg、辛伐他汀80mg和依折麦布/辛伐他汀10mg/20mg，比较3组疗效的差异。 J Clin Pharm OnlineFirst, published on May 14, 2009 asdoi:10.1177/0091270009337011

  48. 治疗1年后LDL-C明显降低 VYCTOR研究 * 131 * 130 140 128 * 120 100 80 基线 血浆LDL-C浓度（mg/dl） 治疗1年后 60 48 48 45 * 40 P<0.01,组内比较 20 0 普伐他汀组 辛伐他汀组 依折麦布/辛伐他汀组 100% on Prova 40mg + Eze 10mg 55% added to Simva 80mg 13% on Sim 40mg + Eze 10mg J Clin Pharm OnlineFirst, published on May 14, 2009 as doi:10.1177/0091270009337011

More Related