Interacciones en Psiquiatría

1. Interacciones en Psiquiatría El daño con la polifarmacia Rodolfo Zaratiegui Con la colaboración de Laura Lorenzo y Cecilia Hornstein Sociedad de Psiquiatría de Rosario Psinapsys Calle 48 No 816½, La Plata psinapsys@speedy.com.ar

2. Los médicos usan drogas que conocen poco, para curar enfermedades que conocen menos, en pacientes sobre los cuales no saben nada. – Voltaire (1694-1788)

3. Aumento del uso de la Polifarmacia* información del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) (USA) –Sección Psiquiatría Biológica – desde 1974 hasta 1996 Pacientes % Medicaciones al alta - Instituto Nacional de Salud Mental Modificado de Preskorn 2006

4. Número de psicofármacos en pacientes bipolares N = 341 Vázquez, Zaratiegui, Lorenzo et al, en preparación

5. Polifarmacia y vejez Datos de Buenos Aires • 800 pacientes con depresión vistos en atención primaria • Con otra enfermedad  52,7% • Con otros/s medicamento/s  53,61% Taragano y col., 1996

6. Irracional Polifarmacia Racional

7. Puede la Polifarmacia en Psiquiatría ser racional?? Sí!....si puede contestar estas preguntas • ¿Porqué tengo que usar más de una droga? • ¿Pueden las drogas interactuar? • Si es así, ¿hay evidencia que avale la seguridad, eficacia, y tolerabilidad de dicha combinación? Preskorn et al, 2006 Guide to Psychiatric Drug Interaction

8. Polifarmacia 5 razones para su uso: • tratar otro trastorno presente • tratar una fase de la enfermedad • tratar un efecto adverso • aumentar un efecto deseado • acelerar un efecto deseado Preskorn et al, 2006 Guide to Psychiatric Drug Interaction

9. Sale un libro en nuestro idioma!

10. Daño por interacciones: incidencia En una revisión de numerosos estudios se observó que los porcentajes de incidencia oscilaban entre el 70,3% y el 2,2% . De éstos, el porcentaje de pacientes que presentaban realmente problemas era de menos del 11% Stockley y col. Interacciones Farmacológicas 2008

11. ¿70% ó 2%? los profesionales adoptan actitudes extremas • Muy preocupados: a partir de listas que no hacen distinción • entre interacciones muy bien documentadas y otras que se han • observado en un solo paciente (idiosincráticas) • Despreocupados: que no tienen en cuenta su existencia y ponen en peligro sus pacientes La posición responsable se ubica entre los 2 extremos Stockley y col. Interacciones Farmacológicas 2008

12. Manejo Clínico para Prevenir Interacciones  Condiciones clínicas propias del paciente  Condiciones de riesgo propias de los fármacos

13. Manejo Clínico para Prevenir Interacciones  Condiciones clínicas propias del paciente • Grupos vulnerables: • Viejos ¿Cuándo estar más atentos?

14. Mujer de 77 años tratada por clínico, cardiólogo y psiquiatra que se comunicaban escasamente entre sí

15. Iatrogenias en viejos • De los 15 a los 65 años los eventos adversos por medicamentos  4,86 veces • 10 a 30% de las hospitalizaciones en la vejez: complicaciones por medicamentos Leape et al, 1991 Saltzman, 1995

16. Manejo Clínico para Prevenir Interacciones  Condiciones clínicas propias del paciente • Grupos vulnerables: • Viejos ¿Cuándo estar más atentos? • Patología resistente • Politoxicómanos • Pacientes que se automedican

17. Manejo Clínico para Prevenir Interacciones  Condiciones de riesgo propias de los fármacos • Índice terapéutico estrecho

18. Tóxico Nivel plasmático Inhibición Índice de seguridad Inducción Tiempo Ineficaz

19. Manejo Clínico para Prevenir Interacciones  Condiciones de riesgo propias de los fármacos • Índice terapéutico estrecho • Efecto inhibidor o inductor sobre CYP450 • Alta unión a proteínas plasmáticas • Vida media larga • Efectos colaterales serios

20. ¿De qué depende el efecto de un fármaco? • Farmacocinética • Lo que el cuerpo le hace a la droga • Determina la dosis, el tiempo de acción, el esquema de administración • Farmacodinamia • Lo que la droga le hace al cuerpo • Relacionada con el mecanismo de acción • Variabilidad biológica • Genética, edad, sexo, diagnóstico etc Afinidad por el sitio de acción Nivel plasmático de la droga Variabilidad biológica X X Efecto =

21. Tipos de interacciones Farmacocinéticas Farmacodinámicas absorción Antagonismo Sinergismo distribución Directas Indirectas CYP450 Inhibición metabolismo UGT Inducción P-glicoproteína excreción

22. Absorción

23. La mayoría de la absorción de los fármacos sucede en el intestino delgado. La absorción estomacal es muy minoritaria Se altera más la tasa de absorción Se altera más la tasa de absorcion que la cantidad que se absorbe Css depende más de la F que de la Ka Significación clínica: escasa Excepción: clorazepato

24. Interacciones por acción sobre la distribución

25. Plasma Tejidos Droga A “víctima” unida a proteína. A A Droga B“victimaria” Droga A libre Droga A libre La droga libre se distribuye también a tejidos que la eliminan, en forma proporcional a su concentración En general, la importancia clínica es limitada Posibles excepciones: cumaroles, difenilhidantoína, tolbutamida

26. Metabolismo Actúa sobre Droga A CYP 2D6 Por lo tanto, va a afectar Droga B, C, D, E

27. Riesgos serios de las interacciones  Efectos adversos graves SNC Sedación Convulsiones S. serotonérgico El daño con la polifarmacia Agranulocitosis Sangrado gástrico Toxicidad por litio ↓ Eficacia CV Hipotensión Hipertensión Arritmias

28. IRSS y sangrado intestinal •  probabilidad un 60% • Si estaban además con AINE: OR 4,8 • No hay  sangrado en los TCs • Sugieren gastroprotección para pacientes con IRSS + AINEs De Abajo & García-Rodríguez. Arch Gen Psychiatry, 2008

29. Sindrome serotonérgico central SNC El daño con la polifarmacia S. serotonérgico Interacción farmacodinámica Boyer & Shannon. NEJM, 2005

30. Un Problema Cardíaco Paciente varón 42 años, esquizofrenia crónica En tratamiento con Tioridazina 400mg/d hace años con buena evolución. Por depresión se agrega PXT 20 mg/d temblor de reposo rigidez taquicardia (126 x min.) intervalo QTc de 511 mseg A la semana… Sandson et al. Drug–drug interaction primer. Arlington: American Psychiatric Press, 2007

31. Un Problema Cardíaco Paciente varón 42 años, esquizofrenia crónica Parkinsonismo de QTc Riesgo de Arritmias Paroxetina Potente inhibidor 2D6 Tioridazina El daño con la polifarmacia Interacción farmacocinética Inhibición de metabolismo Tioridazina Metabolizada por 2D6 CV Arritmias Sandson et al. Drug–drug interaction primer. Arlington: American Psychiatric Press, 2007

32. Combatiendo el capital • Varón 21 años, bipolar I, en mantenimiento con risperidona 3 mg • No tolera Li ni valproato • Se interna con un episodio de manía • Agregan CBZ hasta 1000 mg (9,6 g/mL) • Egresa a la semana, mejorado Modificado de Neil B. Sandson et al. Drug–drug interaction primer. Arlington: American Psychiatric Press, 2007

33. 10 días después, descubre que sus profe-sores complotaban junto con los masones para dominar las reuniones del G7 • Agitado y megalomaníaco, él va a salvar al mundo • Su psiquiatra lo reinterna • Le duplican la dosis de risperidona y logran que mejore nuevamente

34. Risperidona: malas compañías más frecuentes Carbamazepina Junto con FEN, DFH y PRD es inductor de CYP 1A2, 2B6, 2C, 3A4, epóxido hidrolasa y UGTs Fluoxetina, paroxetina o bupropión El daño con la polifarmacia Interacción farmacocinética Inducción de metabolismo ↓ Eficacia

35. Paciente violento • Varón 32 años, esquizoafectivo, en mantenimiento con olanzapina, no adherente • Debe internarse con manía + psicosis • Paciente violento • Indican HAL 10 mg/día + CBZ 800 mg (9,7 g/mL)

36. Dos semanas luego, más calmo, pero sus alucinaciones y delirios no han mejorado •  dosis HAL a 20 mg • 10 días después, mejor • Aparece neutropenia  suspenden CBZ • Una semana después, mucho mejor, pero con parkinsonismo y acatisia Neil B. Sandson et al. Drug–drug interaction primer. Arlington: American Psychiatric Press, 2007

37. El psiquiatra considera agregarle un anticolinérgico y bloqueantes  El farmacólogo lo disuade  dosis HAL a 10 mg 10 días después, en condiciones de alta y sin efectos extrapiramidales importantes  Efectos adversos graves Interacción farmacocinética Retiro del inductor El daño con la polifarmacia Neil B. Sandson et al. Drug–drug interaction primer. Arlington: American Psychiatric Press, 2007

38. Una bipolar complicada,vista desde varios ángulos • Valeria, 61 años, bipolar I • “Estabilizada” con: • Amitriptilina 225 mg • Clozapina 75 mg • Clorpromazina 25 mg nocte • Litio 900 mg (0,7 meq/l)

39. Una bipolar complicada (perspectiva del psiquiatra) • 3/3/00: ansiedad, temores, temblores. Dos días antes había sufrido una caída. Se había golpeado el sacro pero no tuvo TEC • Reduce la medicación • Amitriptilina 225 a 150 mg • Clozapina 75 mg • Clorpromazina 25 a 12,5 mg nocte • Litio 900 mg (0,7 meq/l) a 600 mg

40. Una bipolar complicada (perspectiva del psiquiatra) • 6/3/00: se agrava la inquietud • 7/3/00: peor • Confusión mental • Rigidez muscular • Ataxia • Temblores se agravan • Retención de orina (infección?) • Derivación a guardia médica

41. Una bipolar complicada • ¿Diagnóstico?

42. Una bipolar complicada (perspectiva del médico de emergencias) • Intoxicación por psicofármacos • Suspensión de la medicación • Internación en UTI • Interconsulta psiquiátrica

43. Una bipolar complicada (diagnóstico nuestro) • Intoxicación con litio • Litemia urgente • Diuresis alcalina forzada • A las 48 horas de la suspensión: • Litemia = 1,3 meq/l • ¿Cuánto tenía al ingreso?

44. Una bipolar complicada (perspectiva del clínico) • 1/3/00: caída y dolor sacro • Indica Blokium® (perspectiva de la paciente) • Más es mejor • Se aumenta la dosis de Blokium®

45. Una bipolar complicada,vista desde varios ángulos  Efectos adversos graves El daño con la polifarmacia Toxicidad por litio Interacción farmacocinética Disminución de la excreción

46. Litio: interacciones • Recordar que el litio no sufre transformación hepática ni se une a proteínas • Por lo tanto, su concentración depende mucho de su clearance renal

47. Litio: interacciones •  excreción: • Diuréticos tiazídicos • AINE • Inh. AC (enalapril) • Tetraciclinas • Pérdida de sal • Edad • Enf. renal •  excreción: • Diuréticos osmóticos • Xantinas • Inh. anhidrasa carb. • Embarazo • Manía • Hipomanía • Retención de sal • Poliuria

48. Litio y AINE • Más seguros: • Sulindaco • Aspirina • Paracetamol (!?) (gracias por la noticia) • Si igualmente necesita AINE: • Reducir la dosis de Li (1/3) • Controlar litemia

49. Litio y AINE: inhibidores de la COX2 • Celecoxib: • Reportes de 56 a 99%  litemias • Rofecoxib: • Reportes de 58 a 448%  litemias Reportes a la FDA Phelan y col. J Clin Psychiatry, 2003

50. Evitar complicarse la vida a menos que sea necesario • Informar al paciente • Evitar fármacos que afecten múltiples targets • Utilizar la lógica más que la memoria