儿童药物的合理应用
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儿童药物的合理应用. 内容提纲. 抗生素的合理应用 糖皮质激素的合理应用. 抗生素的发展史 抗生素的作用机制 抗生素的分类 抗生素的应用 儿童社区获得性肺炎. 糖皮质激素分类 糖皮质激素作用机制 几种常见疾病的糖皮质激素治疗 糖皮质激素临床应用应该注意的问题. 抗生素的合理使用. 抗生素的发展史. Long long ago, 神 农尝 百草 云南白药 — chemotherapy 开始 1929 Fleming----Penicillin 1935 Domagk----Prontosil

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Presentation Transcript


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儿童药物的合理应用


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内容提纲

  • 抗生素的合理应用

  • 糖皮质激素的合理应用

  • 抗生素的发展史

  • 抗生素的作用机制

  • 抗生素的分类

  • 抗生素的应用

  • 儿童社区获得性肺炎

  • 糖皮质激素分类

  • 糖皮质激素作用机制

  • 几种常见疾病的糖皮质激素治疗

  • 糖皮质激素临床应用应该注意的问题


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抗生素的合理使用


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抗生素的发展史

  • Long long ago, 神农尝百草

    云南白药—chemotherapy开始

  • 1929 Fleming----Penicillin

  • 1935 Domagk----Prontosil

  • 1940 Florey & Chain----Penicillin

  • 1945 Fleming, Florey,Chain同获诺贝尔生理医学奖

  • 1960’s β-Lactam antibiotics

  • 1970’s Fluoroquinolones

  • 1980’s New Macrolides


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Penicillin的发现

—启动抗生素时代


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抗生素的作用机制

  • 抑制细菌细胞壁合成

    β-内酰胺类、糖肽类

  • 影响细菌细胞膜功能

    多粘菌素、两性霉素B、制霉菌素

  • 干扰细菌蛋白质合成

    氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素

  • 影响细菌叶酸代谢

    磺胺类、异烟肼

  • 阻碍细菌核酸合成

    喹诺酮类、利福霉素、博莱霉素、甲硝唑


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抗生素的分类

  • β-内酰胺类:

  • 分子结构中含有β-内酰胺环

  • 作用机制:破坏细菌细胞壁,并在繁殖期杀菌

  • 人、哺乳动物细胞无细胞壁,对人体副作用较小

  • 包括青霉素类和头孢菌素类

  • 青霉素类:青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、

    苯唑青霉素、氧哌嗪青霉素

  • 头孢菌素类:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代头孢菌素


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抗生素的分类

  • β-内酰胺类——头孢霉素:

  • Ⅰ代:主要针对革兰阳性细菌感染,常用药物包括头孢氨苄(先锋4号)、头孢唑林(先锋5号)、头孢拉定(先锋6号)、头孢羟氨苄

  • Ⅱ代:兼具抗革兰阳性细菌和抗革兰阴性细菌的作用,常用药物包括头孢克洛、头孢呋辛

  • Ⅲ代:对绝大多数革兰阴性细菌具有强大的抗菌作用,常用药物包括头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定

  • Ⅳ代:不仅具有第三代头孢的抗菌性能,还增加了抗葡萄球菌等革兰阳性细菌的作用,常用药物包括头孢匹罗、头孢喹诺


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一、二、三代头孢菌素比较


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抗生素的分类

  • β-内酰胺类:

  • 含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂

    如克拉维酸和舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂通过竞争性结合β-内酰胺酶,达到保护β-内酰胺类抗生素不被β-内酰胺酶破坏的目的

    临床常用药物:羟氨苄青霉素/克拉维酸

    氨苄青霉素/舒巴坦

    头孢哌酮/舒巴坦等


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抗生素的分类

  • 大环内酯类:

    分子结构含有大环内酯环

    属抑菌剂,干扰细菌蛋白质合成

    能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织

第Ⅰ代:红霉素

第Ⅱ代:罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素

第Ⅲ代:泰利霉素、喹红霉素


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抗生素的分类

  • 磺胺类:

    属人工合成抗生素,干扰细菌叶酸代谢

    常用药:SD、SMZ、TMP

    流行性脑脊髓膜炎:首选SD,其次SMZ、SMZco

    半衰期:SD为17h,SMZ为11h,只须一日服用2次

    磺胺类可造成肾脏损害:易损伤肾小管引起结晶尿、血尿、蛋白尿

    应用磺胺类药物可同时服用等量碳酸氢钠,以碱化尿液,增加药物溶解度,嘱病人多饮水,以降低尿中浓度

    避免长期用药,连续用药一周以上者,应定期查尿,如果出现结晶尿、血尿等立即停药

    肾功能不良、脱水、少尿及休克病人慎用或不用


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抗生素的分类

  • 氨基糖苷类:

    干扰细菌蛋白质合成、不易进入细胞,主要分布于细胞外液,不易通过血脑屏障;水溶性好、脂溶性小,口服难吸收,碱性环境作用更强,可用于胃肠道消毒

    肾皮质药浓度可超过血药浓度10-50倍

    内耳外淋巴液药浓度与药量成正比,t1/2较血浆长5-6倍

    主要不良反应为耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用和过敏反应

    常见药物:链霉素、庆大、丁胺、新霉素、小诺霉素


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抗生素的分类

  • 糖肽类:

    通过与细菌细胞壁以D-Ala-D-Ala为末端的肽聚糖前体小肽特异性结合,抑制细胞壁的合成

    常见药物:万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁

    对重症G+菌感染、尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)感染有较好疗效


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抗生素的分类

  • 抗结核药物:

    全杀菌药:INH、RFP

    半杀菌药:SM、PZA

    抑菌药:EMB、乙硫异烟肼

  • 抗结核治疗原则

    早期、适量、联合、规律、全程和分段治疗

  • 原发性肺结核常规性的短程化疗方案

    2HRZ/4HR


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抗生素的分类

  • 其他:

  • 喹诺酮类

  • 氯霉素类

  • 林可霉素类

  • 抗真菌类抗生素

  • 抗生素临床使用最频、最主要的六大类抗菌药依次是青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、喹诺酮类、氨基糖苷类和磺胺类


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抗生素的合理应用

  • 抗生素应用必须具有明确的适应症

  • 抗生素适用于由细菌、真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等引起的炎症,而对由病毒引起的炎症无效

  • AURI为病毒引起,用抗生素治疗无益

  • 婴幼儿急性水样腹泻多为病毒(如轮状病毒)或产肠毒素性细菌感染,使用抗生素既不能缩短病程,亦不能减轻腹泻症状,反而导致耐药菌株和二重感染的发生

  • 抗生素没有预防感染的作用


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抗生素的合理应用

  • 掌握抗生素的抗菌谱

  • 头孢菌素:对G+菌Ⅰ代最强、Ⅱ代次之、Ⅲ代较弱;对G-菌Ⅲ代最强、Ⅰ代最弱、Ⅱ代则兼具抗G+和G-的作用,对于不确定、复杂性细菌感染可优先考虑Ⅱ代

  • 支原体和衣原体没有细胞壁,干扰细菌细胞壁合成的β-内酰胺类抗生素(青霉素类和头孢菌素类)对其无效,应选用干扰细菌蛋白质合成的大环内酯类抗生素


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抗生素的合理应用

  • 抗生素的经验治疗

  • 在细菌药物敏感试验结果出来之前,抗生素的经验治

    疗非常重要

  • 先根据经验,针对可能的病原菌,采取合理的抗生素

    品种、剂量、给药途径、给药次数和疗程

  • 进一步可根据细菌培养和药物敏感试验结果选择抗生

    素,调整给药方案


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抗生素的合理应用

  • 抗生素的联合用药

  • 联合应用抗生素的指证:

    病因不明的严重感染

    单一抗生素不能控制的混合感染

    需长程治疗为避免产生耐药菌株

    联合用药使毒性较大的抗生素药物剂量减少


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抗生素应用的注意事项

新生儿和婴幼儿

  • 肝脏、肾脏功能尚欠完善,应尽量避免使用氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素等毒性大的抗生素

  • 主要经过肾脏排泄的药物应注意防止药物在体内蓄积

  • 应避免使用可加重黄疸和溶血的磺胺类、呋喃类和新生霉素等抗生素

  • 应禁用可影响新生儿生长发育的四环素类和喹诺酮类抗生素


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抗生素应用的注意事项

氨基糖苷类抗生素

  • 有明显耳、肾毒性

  • 6岁以下患儿应尽量避免应用

    喹诺酮类抗生素

  • 对年幼儿骨骼发育有不良影响,其软骨毒性与年龄和药物剂量相关。年龄越小,出现关节损伤表现越快、越重;剂量越大,软骨毒性发生率越高

  • 应尽量避免用于18岁以下儿童,特别是骨骼处于生长期的婴幼儿


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抗生素应用的注意事项

选择合适的抗生素剂型

  • 适合不同年龄儿童的抗生素剂型:针剂、片剂、颗粒剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片和泡腾片等

  • 部分药物还加入了水果香料,以改善口感,增加了患儿的依从性


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  • 儿童社区获得性肺炎

  • Community acquired pneumonia, CAP

  • 指原本健康的儿童在医院外获得的感染

    性肺炎,包括感染了明确潜伏期的病原

    体而入院后在潜伏期内发病的肺炎

  • 无明显免疫抑制的患儿在医院外或住院

    48h内发生的肺炎

  • 儿童社区获得性肺炎管理指南(试行) (上、下). 中华儿科杂志,2007

  • 卫生部规划教材. 儿科学,2005


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  • Kenneth Mcintosh. Community-acquired pneumonia in children. N Engl J Med, 2002, 346(6)


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  • 年龄是儿童CAP病原学判断的一个较好的预测因素

  • 肺炎链球菌是儿童细菌性肺炎最常见的细菌

  • 儿童CAP8%-40%为混合感染


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P.I. Lee, C.H. Chiu, P.Y. Chen, et al. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in children. Acta Paediatr Tw, 2007, 48(4):167-180


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肺炎的治疗---抗生素的应用

  • 使用指征

  • 药物的选择

  • 给药途径和方法

  • 治疗疗程

  • 不良反应

  • 依从性的问题


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肺炎的治疗---抗生素的应用

  • 使用指征

  • 限于细菌、支原体、衣原体和真菌等感染

  • 单纯病毒性肺炎无使用抗生素指征

  • 注意病毒、细菌、支原体、衣原体等混合感染


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肺炎的治疗---抗生素的应用

  • 药物的选择

  • 选择抗生素的首要原则:

    有效、安全

  • 初始治疗均为经验性选药

  • 不能等待病原学检测而延误治疗

  • 儿童CAP最常用的抗生素:

    β内酰胺酶类、大环内酯类


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肺炎的治疗---抗生素的应用

  • 药物的选择

  • 根据年龄确定CAP优势病原体

    <3月:沙眼衣原体、病毒、百日咳杆菌、肺炎链球菌等

    4月-5岁:RSV、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡它莫拉菌、

    金黄色葡萄球菌等

    >5岁:肺炎链球菌、卡它莫拉菌、支原体等

  • 病原菌一旦明确,选择针对性的抗生素


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肺炎的治疗---抗生素的应用

  • 药物的选择

  • 轻、中度CAP

    大部分病例可在门诊治疗

    首选青霉素G或羟氨苄青霉素或氨苄青霉素或第一代头孢菌素,备选第二代口服头孢菌素如头孢克洛

    考虑病原为支原体、衣原体或百日咳杆菌者可选用大环内酯类抗生素


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肺炎的治疗---抗生素的应用

  • 药物的选择

  • 重度CAP

    必须住院治疗,可视患儿具体情况选择

    方案一:羟氨苄青霉素+ 克拉维酸或氨苄青霉素+ 舒巴坦

    方案二:头孢呋新或头孢曲松或头孢噻肟

    方案三:苯唑西林或氯唑西林(考虑为金葡或表葡者)

    方案四:大环内酯类+ 头孢曲松或头孢噻肟

    (适用甲氧西林敏感金葡或甲氧西林敏感表葡感染或高度怀疑合并支原体、衣原体感染者)


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肺炎的治疗---抗生素的应用

  • 药物的选择

  • 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)

  • β内酰胺类抗生素治疗仍有效(MIC ≥2mg/ L)

  • 美国DRSPTWG认为:MIC 2~4mg/ L的PRSP对治疗结局无不利影响,但青霉素剂量宜适当加大;MIC ≥4mg/ L 或危重病儿宜选用头孢曲松或头孢噻肟,也可选用万古霉素

  • 美国DRSPTWG建议:对SP 肺炎,青霉素MIC折点标准上调为R≥4mg/ L 、I为2mg/ L 、 S≤1mg/ L


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肺炎的治疗---抗生素的应用

  • 给药途径和方法

  • 口服

  • 肌注

  • 静脉

  • 常见问题

    过度选择静脉输液

    一天一次β内酰胺酶类抗生素的使用

    时间依赖型抗生素

    大多数半衰期1-2h

    血药浓度高于MIC时间超过用药间隔时间40%

    须每6-8小时用药一次


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  • 卫生部规划教材. 儿科学,2005


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P.I. Lee, C.H. Chiu, P.Y. Chen, et al. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in children. Acta Paediatr Tw, 2007, 48(4):167-180


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抗生素选择正确与否直接决定疾病的预后


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糖皮质激素的合理使用


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CH2OH

CH2OH

CH2OH

21

C=O

C=O

C=O

20

16

OH

OH

OH

HO

HO

HO

17

16

11

19

9

3

O

O

6

O

6

CH3

CH2OH

CH2OH

C=O

C=O

OH

HO

OH

CH3

O

16

9

F

9

2

O

6

O

糖皮质激素分类

甲基泼尼松龙

泼尼松

泼尼松龙

氢化可的松

地塞米松


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糖皮质激素分类

  • 长效激素剂型:地塞米松、倍他米松

    不适宜中、长疗程用药,只可作临时用药

  • 短效激素剂型:可的松、氢化可的松

    主要作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗

  • 中效激素剂型:泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙

    用于需要长期激素治疗的自身免疫性疾病用

    中效激素的选择原则:

    肝功能正常者宜用泼尼松

    肝功能异常者选择泼尼松龙

    不能口服或需要冲击治疗者选择甲基泼尼松龙


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-

+

A Model of GC Action

cytokine

glucocorticoid

细胞膜

hsp

90

hsp

90

GR

GC

K1

cytoplasm

Inflammatory

protein

hsp

90

hsp

90

GR

anti-

inflammatory

protein

K2

Transactivation

K3

Transrepression

AAAAAA

AAAAAA

核膜

GR

X

Y

TF

TF

anti-inflammatory gene

nucleus

NFκB 与 AP-1

GR

TF

TF

TF binding site

inflammatory gene


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几种常见疾病的糖皮质激素治疗


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原发性肾病综合征

糖皮质激素的使用原则:

始量要足

减量要慢

维持要长


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几个概念

激素敏感型NS(SSNS)

足量泼尼松≤8周尿蛋白转阴

激素耐药型NS(SRNS)

足量泼尼松≤8周尿蛋白仍阳性

激素依赖型NS(SDNS)

激素敏感,但减量或停药1月内复发,重复2次以上

复发

尿蛋白由阴转阳>2周

频复发

半年内复发≥2次

或一年内复发≥ 3次


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初治NS的治疗

短程治疗

共8周

泼尼松2mg/kg.d(最大量60mg/d,分次口服)×4周

泼尼松1.5mg/kg.d,隔日顿服×4周

中长程治疗

中程:6个月

长程:9个月


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原发性肾病综合征

  • 对于NS,尤其是病理改变为微小病变的NS,首选泼尼松治疗,大于90%的患儿在足量激素治疗4~6周内尿蛋白转阴

  • 为避免和减少复发,NS糖皮质激素治疗多选择中长疗程

  • 疗程为6个月者为中疗程,多适用于初治患者或激素治疗4周内尿蛋白转阴者; 疗程为9个月者为长疗程,多适用于复发者或激素治疗4~8周内尿蛋白转阴者

  • 减量方法:目前足量激素起效后如何减量的方法各不相同,有改足量激素为隔日用药者,也有每周减量5mg者,而对于小剂量激素依赖者采取最小有效剂量泼尼松口服的“拖尾治疗”

  • 激素耐药、激素依赖、频复发病例则常常联合其他免疫抑制剂治疗。


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初治NS的治疗

湘雅二医院儿科方案

泼尼松2mg/kg.d(最大量60mg/d,晨8时顿服)×8周

① 4周内尿蛋白转阴者,8周后改原剂量隔日顿服×4周

② 4周后尿蛋白转阴者,8周后减5mg,每日顿服×4周

③ 8周内尿蛋白未转阴者,原剂量2周后减量,方法同②

每4周减5mg,至维持量0.5-1mg/kg.d(每日用药者4周后改为隔日) ,8~12周后渐减量停药,疗程1年左右


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难治性NS的治疗

甲基泼尼松龙冲击疗法

适用于频复发、激素依赖、激素耐药病例,以及肾脏病理类型为局灶硬化性肾小球肾炎(FSGS)、膜增殖性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎的病例。

15-30mg/kg(最大剂量1g/d),溶于10%葡萄糖液100-200ml,1-2h内静脉滴注,每天1次,连用3d为一疗程

一般对CD4与CD8增高者均有效,即改泼尼松口服;无效则根据血白细胞、CD4、CD8的变化,间隔1-2周重复1-2疗程

疗程之间,泼尼松2mg/kg,隔日顿服

以后逐渐减量


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难治性NS的治疗

环磷酰胺冲击疗法

8-12mg/kg.d,溶于5%葡萄糖盐水100-200ml,静脉滴注1-2h,每天1次,连用2d为一疗程,每2周重复1次

累积剂量<150-200mg/kg

用药日,注意水化,嘱患儿多饮水

泼尼松1mg/kg.d,每日顿服×8周,逐渐减量,疗程>1年

  • CTX每次500~1000mg/m2,置于100ml生理盐水中缓慢静滴(维持1~2小时),而后需水化30~50ml/kg,每隔4周使用一次,连续应用8~10次;或连续应用6次,而后每隔3月再使用一次,连续应用 2~4次。


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难治性NS的治疗

环胞素A

霉酚酸酯

雷公藤多甙


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难治性NS的治疗

抗凝及纤溶药物

  • 肝素钠:1mg/kg,加入10%葡萄糖液50-100ml静滴

    每日1次,2-4周为一疗程

  • 尿激酶:3-6万U/d,加入10%葡萄糖液100-200ml静滴

    1-2周为一疗程

  • 双嘧达莫: 5-10mg/kg.d,分3次口服,6个月为一疗程

  • 保肾康:100-150 mg/次,每日3次,2-3个月为一疗程

  • 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

  • 血管紧张素受体拮抗剂( ARB)

  • ACEI + ARB


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支气管哮喘


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治疗

病理

解痉剂

S Spasm 痉挛

S Swelling 水肿

S Secretion 分泌

3S

抗炎剂

×

antibiotics

治疗的选择


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哮喘药物给药途径

口服

注射

血循环

吸入

血循环


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雾粒大小:2-5 µm


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糖皮质激素临床应用应该注意的问题

  • 勿将糖皮质激素当成常规的退热药物

    许多免疫系统疾病常常伴有发热,糖皮质激素除了免疫抑制作用外,还能够抑制下丘脑对致热原的反应,能够抑制白细胞致热原的生成和释放,从而有一定的退热作用。

    如果因此将糖皮质激素推广应用于非免疫性疾病发热的治疗,将可能造成严重的后果,如感染性疾病、麻疹、结核等疾病所伴有的发热,当其病因不明时,若不适当地应用了糖皮质激素,虽然可一时性解除发热症状,但上述疾病也因此而被掩盖,从而延误正确的诊治,体内的病灶可能因此而扩散,最后导致病情加重或恶化。

    病因未明的发热患者切不可滥用糖皮质激素,应尽早找出发热的病因。


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糖皮质激素临床应用应该注意的问题

  • 正确理解糖皮质激素的抗炎作用

    GC是双刃剑,既可救命,也可致命。

    GC一方面能够抑制各种原因所引起的非特异性炎症,但GC在抑制非特异性炎症的同时,也降低了机体的防御功能,可导致感染的扩散。

    临床上常有误解GC的抗炎作用,没有区别“非特异性炎症”和“特异性炎症”,在某些抗生素疗效欠佳、高热不退、症状未及时缓解的感染病例,往往随意加用糖皮质激素,虽然发热可能迅速下降,但炎症病灶反而难于消退、甚至加重。

    另一方面,严重的急性感染在规范的抗生素治疗前提下,适当应用GC,则有利于病情的缓解。


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糖皮质激素临床应用应该注意的问题

  • 使用糖皮质激素后、尤其是静脉注射糖皮质激素后,外周血象中性粒细胞数迅速增加,其原因是由于糖皮质激素能够促进骨髓中成熟的中性粒细胞释放到全身循环、以及减少血管内中性粒细胞向血管外渗出减少,而不一定是合并了细菌感染。

  • 应慎重长期使用糖皮质激素,确需长期应用者,应采用短效或中效糖皮质激素制剂,可采用每日一次早晨给药的长期给药方式以减少对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的抑制(如原发性肾病综合征),用药剂量应根据患儿病情严重程度、患儿体重和疗效而决定,用药期间应密切观察病情变化和可能出现的不良反应。

  • 应注意糖皮质激素与骨质疏松的问题。


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药物是双刃剑 !

合理用药至关重要 !


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