AGAH Study Nurse Akademie Qualifizierungstag für Study Nurses 31 . Mai 2013

1. AGAH Study Nurse AkademieQualifizierungstag für Study Nurses 31. Mai 2013 Elemente der frühen Arzneimittelentwicklung Progressive Designs Dr. med. Katharina Erb-Zohar Klinische Pharmakologin & Coach Planstraße 8, D-63454 Hanau k.erb@clinphase.de | www.clinphase.de

2. Inhalt • Klinische Entwicklung von Arzneimitteln • Besonderheiten der frühen Entwicklung • Progressive Designs 31. Mai 2013

3. Was ist ein Arzneimittel? • Arzneistoff(=wirksamer Anteil) + Hilfsstoff • Arzneimittel sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im menschlichen Körper Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen (§2 Arzneimittelgesetz). • Als Fertigarzneimittel unterliegen sie der Zulassungspflicht (§21 Arzneimittelgesetz). • Um eine Zulassung zu erlangen, müssenQualität, Wirksamkeit & Sicherheit nachgewiesen werden. 31. Mai 2013

4. Arzneimittelentwicklung • Entwicklung neuer Arzneimittel(„NCEs“: new chemical entities) • Verbesserung und Produktpflegeschon verfügbarer Arzneimittel • GenerikaBereitstellung preiswerter Alternativen bei etablierten Arzneimitteln nach Ablauf des Patentschutzes 31. Mai 2013

5. Phasen der klinischen Entwicklung 31. Mai 2013

6. Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie) • Pharmakokinetik (ADME) • Plasmakonzentration-Zeit-Verläufe • Urindaten • Nicht-kompartimentelle Auswertung (Cmax, tmax, AUC, t1/2) • Pharmakodynamik & PK/PD • Sicherheit und Verträglichkeit • Sicherheit • klinisches Labor • Vitalzeichen • EKG • Verträglichkeit  31. Mai 2013

7. Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie) • Relevanten Dosisbereich identifizieren • Erste Dosis festlegen und begründen • Maximum tolerated dose / minimumintolerated dose • Dosis  Exposition (AUC, Cmax) • Exposition mit erwarteten therapeutischen Effekten identifizieren • Expositions-‘puffer‘ für möglich Arzneimittelwechselwirkungen 31. Mai 2013

8. Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie) • Bioverfügbarkeit • Vergleich unterschiedlicher Verabreichungswege(z.B. intravenös versus Schlucken einer Tablette) • Vergleich verschiedener Formulierungen(z.B. generische Tablette TEST versus Original-Tablette REFERENZ); Bioäquivalenz • Einfluss auf QT/QTc (TQT) • Einfluss auf PK durch äußere Faktoren • Nahrung („drug-food“) • Arzneimittel („drug-drug“) 31. Mai 2013

9. Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie) • Einfluss durch ‚innere‘ Faktoren • Geschlecht • Alter • Postmenopausale Frauen • Ältere („elderly“, >65 Jahre) • Kinder • Eliminationskapazität • Eingeschränkte Nierenfunktion • Eingeschränkte Leberfunktion • Ethnische Zugehörigkeit • Genetik • Polymorphismus metabolisierender Enzyme • Polymorphismus von Transportern 31. Mai 2013

10. Fragestellungen Phase II • Erste Erkenntnisse zurWirksamkeit in der vorgesehenen Indikation • Dosisfindung • Dosierungsschema • Wirkungseintritt • Wirkungsdauer • Sicherheit und Verträglichkeit 31. Mai 2013

11. Fragestellungen Phase III • Definition der therapeutischen Anwendungsgebiete • Festlegung des Patientenkollektives(Erwachsene, Jugendliche, Kinder) • Aufzeigen der Wirksamkeit • z.B. Non-Inferiority (keine Unterlegenheit) vs. aktive Kontrolle oder Superiority (Überlegenheit) vs. Placebo • 2 pivotale Studien • Sicherheit und Verträglichkeit • Vergleich zu Mitbewerbern 31. Mai 2013

12. Fragestellungen, die nicht in klinischen Prüfungen untersucht werden können • Anwendung des Arzneimittels unter Alltagsbedingungen • Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit • Überdosierung • Entdeckung sehr seltener Nebenwirkungen 31. Mai 2013

13. Besonderheiten frühe Entwicklung (Auswahl) • Gesunde/ symptomatische Probanden • Safety • „paramountconsideration“ • Fach- und Notfallkompetenz des Personals • Geeignete Einrichtung • Empfängnisverhütung • Variabilität • Begleiterkrankungen • Begleitmedikationen • Management • Zeitdruck • Hospitalisierung • Viele/ komplexe Methoden 31. Mai 2013

14. Besonderheiten frühe Entwicklung (Auswahl) • Fragestellungen • PD, Biomarker • PK • Profilierung Muttersubstanz, Metaboliten (SD, MD) • Wann wird steady-state erreicht? • Einfluss auf PK durch Nahrung, andere Medikamente, verschlechterte Nieren-, Leberfunktion und andere Faktoren • Dosis • Dosisintervall • Verträglich? (Dosiseskalation) • Welche Dosis ist (voraussichtlich) wirksam? (POC, Dosisfindung) 31. Mai 2013

15. Progressive Designs • Bedeutung „progressiv“* • Fortschrittlich • Sich entwickelnd, fortschreitend, sich steigernd • Übersetzt in Studiendesigns • Ressourcen intelligent einsetzen • Ansteigende/ mehrere Dosierungen • Adaptiv * Quelle: www.duden.de 31. Mai 2013

16. Adaptive Designs FDA DraftGuidance Feb2010 = nicht adaptiv, wenn Studiendesign wegen ungeplanter Befunde aus einer Zwischenanalyse geändert werden muss 31. Mai 2013

17. Typische Anwendungen adaptiver Designs • Wirksamkeitsstudien • Beispiele geplanter Adaptationen • Anpassung der Einschluss-/Ausschlusskriterien anhand von Daten vor der beabsichtigten Behandlung • Anpassung des Stichprobenumfangs anhand einer (verblindeten) Zwischenauswertung, um zu gewährleisten, dass ein vorhandener Effekt auch festgestellt werden kann • Ein Daten-Monitoring-Komitee (DMC) bewertet entblindete Daten • Vorzeitiges Studienende bei mangelndem Nutzen • Vorzeitige Studienende bei erwiesener Wirksamkeit 31. Mai 2013

18. Beispiele adaptiver Elemente in klinischen Studien der frühen Entwicklung • Dosiseskalationsstudie • Prüfplanlegt Möglichkeiten der Modifikation fest • Studienspezifisches Komitee entscheidet über nächste Dosisstufe anhand der kumulierten Studiendaten • Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion • Prüfplan legt die minimale & maximale Anzahl der zu Behandelnden fest • Studienspezifisches Komitee entscheidet anhand der kumulierten Studiendaten der Patienten mit moderater Einschränkung, ob auch Patienten mit milder oder schwerer Einschränkung behandelt werden 31. Mai 2013

19. Dosiseskalationsstudie • In Betracht ziehen: • Studie nicht überladen • „approval CA“ • „substantial amendments“ 31. Mai 2013

20. Kombinierte SD-Dosiseskalations-/ MD-Studie Teil 1: Ansteigende Einzeldosen Startdosis DEK Teil 2: SD/MD Dosis 2 DEK FE SCR Day -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 DEK Dosis 3 PK PK DEK Sicherheit & Verträglichkeit Dosis 4 DEK DEK: Dosis-Eskalations-Komitee SCR: Screening FE: Abschlussuntersuchung PK: Pharmakokinetik Optional 31. Mai 2013