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第二章 药物设计的生命科学基础

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第二章 药物设计的生命科学基础. 基于机理的药物设计 (mechanism based drug design,MBDD ) 根据疾病的发病原因和药物防治疾病机理,针对其关键环节及限制性步骤,同时考虑药物在体内的转运和代谢而设计化学药物 发现外源性药物进行调控重要途径 : 1) 以信号分子作为治疗药物设计的靶点,以内源性活性物质为先导物进行研究 2) 是对疾病机理 ( 即信号传导途径的差异 ) 进行基础性研究以求发现药物作用靶点,. 第一节 内源性活性物质. 细胞间的信号传导靠两类专业组织系统调节,即 神经和内分泌系统。

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第二章 药物设计的生命科学基础
  • 基于机理的药物设计(mechanism based drug design,MBDD )根据疾病的发病原因和药物防治疾病机理,针对其关键环节及限制性步骤,同时考虑药物在体内的转运和代谢而设计化学药物
  • 发现外源性药物进行调控重要途径:

1)以信号分子作为治疗药物设计的靶点,以内源性活性物质为先导物进行研究

2)是对疾病机理(即信号传导途径的差异)进行基础性研究以求发现药物作用靶点,

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第一节 内源性活性物质
  • 细胞间的信号传导靠两类专业组织系统调节,即神经和内分泌系统。
  • 神经传递的中介物质常称为神经介质或神经递质,如生物活性多肽、乙酰胆碱、儿茶酚胺、5—羟色胺、组胺、γ—氨基丁酸、麦角硫氨酸、前列腺素和糖类等,它们担负相邻细胞间短距离的信号传导作用。
  • 内分泌腺体所分泌的活性物质统称为激素,它们直接进入血液循环,以调节远处特定组织细胞生理代谢活动。如皮质激家、性激素、催产素、加压素。
  • 上述存在于人体内起调节机体、维持生命作用的重要物质统称为内源性活性物质,即信号传导分子。
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一. 生物活性多肽
  • (一)心房利钠肽
  • (二)速激肽和受体桔抗剂
  • 二.内源性调节因子
  • 1 生长因子
  • (1)肝细胞生长因子类(HGFs)
  • (2)表皮生长因子(EGF)
  • (3)血管内皮生成因子(ECGF)

(4)神经生长因子(NGF)

  • 2 细胞因子
  • (1)集落刺激因子(CSF)
  • (2)α—干扰素(IFN—α)
  • (3)肺表面活性物质(PS)

(3)肺表面活性物质(PS)

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第二节 疾病机理研究
  • 一. 调控重要信号分子(包括活性蛋白质)的相互作用
  • 二.选择性阻断异常信号传导途径

艾滋病

HIV逆转录酶抑制剂第一个批准临床应用的HIV蛋白酶抑制剂是沙喹那韦 ,通过蛋白质结构技术设计合成的奈非那韦为一种非肽类HIV蛋白酶选择性抑制剂.

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第三节 药物作用的靶点
  • 一. 核酸
  • (一) 直接作用于核酸的调控方法
  • 1.拓扑异构酶抑制剂
  • 喜树碱及其衍生物拓扑替康、依立替康 ,赛托品
  • 2.DNA的嵌入剂和序列高选择性的结合配基DNA小沟结合配基已发现的有天然的纺锤菌素、司他霉素和刺孢霉素等 ,放线菌素、道诺霉索和博莱霉素具有选择性识别确定的核苷序列的能力
  • (二)反义药物的间接作用方式
  • 包括反义DNA、反义RNA和核酶3种
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二. 离子通道
  • (一)钾离子通道的调控
  • ATP敏感的钾离子通道 KATP
  • 调控:1) ATP受体 2)二磷酸核苷受体
  • 3)磺酰胺受体 4神经介质调节
  • (二)钾离子通道开放剂
  • 血管扩张药色满卡林和砒那地尔,米诺地尔
  • (三)钾通道阻滞剂
  • 磺酰脲类降血糖药格列本脲
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一、药物作用的生物靶点
  • 与药物结合的受体生物大分子
  • 现通称为药物作用的生物靶点
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靶点的种类
  • 受体
  • 离子通道
  • 核酸
    • 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内
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已发现的药物靶点
  • 总数近450个
    • 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点
  • 受体靶点占绝大多数
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作用于受体的新药
  • 绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂
    • 洛沙坦、依普沙坦
      • 治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂
    • 丁丙诺啡、布托啡诺
      • 中枢镇痛的阿片受体激动剂
    • 阿芬他尼
      • α-受体激动剂
    • 白三烯
      • 抗过敏性哮喘
    • 普仑司特和扎鲁司特
      • LT受体拮抗剂
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受体的亚型及新受体
  • 降低药物毒副作用作出了很大的贡献
  • 肾上腺能受体 α1、 α2、βl、 β2、 β3亚型
  • 多巴胺受体 Dl、D2、D3、D4、D5亚型
  • 阿片受体 μ、κ、σ、δ、ε亚型
  • 组胺受体 H1、H2、H3亚型
  • 5-羟色胺受体 5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型
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2. 以酶为靶点
  • 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂
  • 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程,降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用
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酶抑制剂
  • 在现有的治疗药物中占有很重要的地位
  • 目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂
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酶抑制剂研究比较活跃的领域
  • 降压药的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,肾素抑制剂
  • 调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂
  • 非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂
  • 抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂
  • 抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂
  • 一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂
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3. 以离子通道为靶点
  • 带电荷的离子由离子通道出入细胞,不断运动、传输信息,构成了生命过程的重要组成部分
  • 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量,进而调节相应的生理功能
  • 用于疾病的治疗
na ca 2
Na+、 Ca2+离子通道药物
  • 生物碱葵芦碱I和的动物毒素海葵毒素等能引起Na+通道开启
  • 结构中具有胍基正离子的河豚毒素则阻断Na+通道
  • I类抗心律失常药为Na+通道阻断剂,主要药物有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等
  • 作用于Ca2+通道的药物有1,4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等
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K+离子通道药物
  • 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂
    • 治疗II型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为K+通道的拮抗剂
    • 色马凯伦、尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂,主要用于高血压、心绞痛的治疗
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4. 以核酸为靶点
  • 由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变
  • 可将癌基因作为药物设计的靶,利用反义技术(antisense technology)抑制癌细胞增殖
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反义技术
  • 是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸,以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达,从而抑制细胞的增殖
  • 反义寡核苷酸的脂溶性较差,不易跨膜转运至细胞内,且易受核酸酶水解
  • 致力于它的结构修饰,并己取得了一定进展
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