I. AGE de DEBUT : Un symptôme candidat pour les maladies génétiques à hérédité complexe ?

1. I. AGE de DEBUT :Un symptôme candidat pour les maladies génétiques à hérédité complexe ? • Différent gènes identifiés selon l’age de début • ex : maladie d’Alzheimer • - Différentes mutations dans le même gène selon l’age de début • ex : Dystrophie musculaire de Duchenne/Becker) • -Expansion différentielle instable d’une région chromosomique • ex : Huntington

2. AGE de DEBUT :Un symptôme candidat pour les troubles bipolaires ? Les différentes étapes de validation • Identification de différents profils cliniques • Identification des seuils d’age de début • Etudes familiales démontrant • Ressemblance intra-familiale • Risque familial • Mode de transmission génétique 4. Association à des corrélats biologiques ? • Marqueurs génétiques • Marqueurs cognitifs • Imagerie cérébrale 5.Stratégies thérapeutiques spécifiques ? Leboyer, Henry, Bellivier BIPOLAR DISORDERS, 2005, sous presse

3. AGE de DEBUT des troubles bipolairesQuelles spécificités cliniques ? Formes à début précoce (< 18 ans) • Augmentation du risque familial • Plus d’épisodes maniaques que dépressifs • Plus de symptômes psychotiques • Comorbidité avec trouble panique, suicide, addictions • Pas de différence de sex-ratio, • Pas de différence pour le rapport BPI/BPII Schurhoff et al.. JAD 2000; 58:215-221

4. 1. Trouble bipolaire à début précoce:Quelles spécificités cliniques ? • Manies et épisodes Mixtes plus fréquents que Dépressions • Manies plus irritables • Episodes thymiques avec plus de symptômes psychotiques • Pattern de comorbidité complexe avec : • hyperactivité • trouble panique • suicide • addictions et alcool Tsuang et al, 1967 ; Biederman et al, 2000 ; Geller, 2004, Pertis et al, 2004;

5. 2. Age de début des troubles bipolaires:Quelle définition ? Quel seuil ? • Définition de l’âge de début : • Age auquel le patient a répondu pour la première fois • aux critères DSM-IV pour un épisode thymique majeur (D ou M) • Evaluation diagnostique retrospective : • Interviews diagnostiques standardisés (DIGS & FIGS) • Dossiers médicaux • Combien de sous-groupes ? • Quel seuil d’age de début ?

6. 2. Age de début des troubles bipolaires :Combien de sous-groupes ? Quel seuil ?Modélisation de l’age de début 0,07 0,06 0,05 0,04 probability density function 0,03 0,02 0,01 0 5 8 11 14 17 20 23 26 29 32 35 38 41 44 47 50 53 56 59 62 65 68 Age de début Précoce 16.9 + 2 ans 41% Intermédiaire 26.9 + 6ans 41% Tardif 46.2 + 8 ans 16% Bellivier et al., Arch Gen Psychiatry 2001

7. 2. Age de début des troubles bipolaires :Quelle définition ? Quel seuil ? ETUDES DE REPLICATION • N = 368 BP I N = 211 BP I • Moyenne + SD Proportion Moyenne + SD Proportion Précoce 17.6 + 1.8 21 % 16.9 + 2.7 41 % Interm 24.6 + 6.1 57 % 26.9 + 5 41 % Tardif 39.2 + 9.6 21 % 46.2 + 8 16 % (X2=25.1, df=3, p<0.0001) (X2=17, df=3, p<0.001) • Bellivier, Am J Psychiatry, 2003, 160, 5 : 999-1001

8. 3. Age de début des troubles bipolaires : Les études familiales ? Risque familial chez les apparentés de 1er degré MMD à début tardif MMD à début précoce MMD à début précoce (> 35 ans) (13-15 ans) + trouble des conduites ou hyperactivité Risque chez apparentés2 - 4 %15%30 % de 1er degré de patients MMD Weissman et al., 1984 Strober et al., 1982

9. 3. Age de début des troubles bipolaires :les études familiales ? Corrélation intra-familiale pour l’age de début Echantillon : 130 patients MMD appartenant à 59 fratries Résultat: Corrélation entre germains pour l’ age de début de la MMD p Leboyer et al. Psychiatry Research, 1998, 81: 125-131

10. 3. Age de début des troubles bipolaires :les études familiales ? ANALYSE DE SEGREGATION Début précoce Gène majeur non mendélien avec composante Polygénique Début tardif Multifactoriel Grigoriu-Serbanescu et al. Am J Med Genet, 2001

11. Trouble bipolaire à début précoce • Profil clinique : plus sévère, comorbidité importante 2. Identification des seuils d’age de début :moins de 21 ans (pic autour de 17 ans) 3. Etudes familiales démontrant • Ressemblance intra-familiale : r = 0.4 • Risque familial : 30% versus 2% • Mode de transmission génétique : gène majeur non mendélien 4. Association à des corrélats biologiques • Marqueurs génétiques ? Apolipoprotéine E e4 • Transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR) • Marqueurs cognitifs ? • Imagerie cérébrale ? Leboyer, Henry, Bellivier BIPOLAR DISORDERS, 2005

12. Etude internationale des bipolaires à début précoce coordonnée par M. Leboyer (CHU Créteil, France) • Collaborations entre : • France CHU Créteil, Pr Marion Leboyer • Hôpital Charles Perrens, Bordeaux, Dr Chantal Henry • Angleterre Maudsley Hospital, London, Dr David Collier • London, Dr Hugh Gurling • Edinburgh, Dr Douglas Blackwood • Italie Milan, Dr Emanuela Mundo • Allemagne Bonn et Haar, Pr Marcella Rietschel • Suisse Genève, Pr Alain Malafosse • Roumanie Dr Maria Serbanescu, Budapest • Les différentes étapes • Identification d’un grand échantillon de paires de germains (N = 100) • Centralisation de l’ADN et des données cliniques • Criblage du génome (400 marqueurs) au CNG (Centre National de Génotypage, Evry) • Identification des régions candidates • Identification des gènes candidats et recherche d’associations dans une population de • cas sporadiques

13. Linkage analyses (Multipoint) NPLmax=3.5 p=0.0002 NPLmax=2.8 p=0.003 Distance from pter Distance from pter Chromosome 2 Chromosome 3 NPLmax=2.5 p=0.007 NPLmax=2.5 p=0.007 Distance from pter Distance from pter Chromosome 7 Chromosome 10 NPLmax=2.3 p=0.01 Etain et al, soumis Distance from pter Chromosome 20

14. 2. Nouvelles approches phénotypiques II. LES CONDUITES SUICIDAIRES : Un symptôme candidat pour les maladies psychiatriques ?

15. Gènes du système sérotonergique : • Gène Tryptophane hydroxylase (TPH1) • Enzyme étape limitante de la synthèse de 5HT • Localisé sur le chromosome 11p15 • 2 polymorphismes (A779C et A218C) dans l’ intron 7 • Association avec les conduites suicidaires : OR AA versus CC = 1.64 • Association avec les conduites suicidaires violentes : OR AA versus CC = 2.32 • Gène du transporteur de la Sérotonine (5-HTT) • responsable du re-uptake de la serotonine depuis la synapse • Localisé sur le chromosome 17 • polymorphisme fonctionnel localisé dans la région du promoteur (allèle « s » et   « l » :  activité promoteur,  expression re-uptake • Association avec conduites suicidaires : OR ssversus ll = 1.17 MAIS Pas d’interaction entre gènes TPH ou Transporteur de la sérotonine

17. intron 7 POLYMORPHISMES DU GENE TRYPTOPHANE HYDROXYLASE 6.04 Kb E1,1a 1b 1c E2 E9 E10 intron 9 intron 8 T3804C 2581(-gtt) T-465C T3792A T-160C E4 1b E1,1a 1c E2 E3 E5 E6 E7 E8 E9 E10 E11 3’ ATG 5’ CAP (CT)24(CA)11(CT)10 Promoteur 6.85 Kb 13 Kb A779C A218C G-1067A G-1721T 785 bp T-1606C T-347G Mol Psychiatry, 2000, 5, 49-55 2.1 Kb

18. Des gènes candidats(TPH) aux… symptômes candidats ! Gène Tryptophane Hydroxylase (TPH) et maladie Maniaco-Dépressive Résultat positif Bellivier et al (1998) : Association entre intron 7 A218C TPH (allèle A) et MMD Résultat négatif Furlong et al (1998) Kirov et al (1999) McQuillin et al (1999) ETC …

19. Association entre les tentatives de suicides (TS) violentes et l ’intron 7 (allèle A) du gène de la tryptophane hydroxylase Chez 231 Patients Suicidants (Schizophrènes, bipolaires ou alcooliques) Chez 152 Patients Bipolaires p < 0.001 Armitage Tendency Linearity Test p < 0.001 Bellivier et al, 1999 Courtet et al, 2001

20. ASSOCIATION STUDIES BETWEEN TRYPTOPHANE HYDOXYLASE GENE (A218C) AND CAUCASIAN SUICIDAL PATIENTS: META-ANALYSIS • Suicide attempts 24 association studies published • 8 positive results • 16 non significant results • Violent suicide attempts • 10 association studies published • 4 positive results • - 6 non significant results Bellivier et al. Am J Med Genet, 2004

21. RESULTS OF THE META-ANALYSISRandom effect methodcorrected for heterogeneity between studies • SUICIDAL BEHAVIOR : • ORAA/CC = 1.64IC 95% = [1.11-2.35]p<0.01 Cochrane heterogeneity between studies: p=0.65 • VIOLENT SUICIDAL BEHAVIOR : • ORAA/CC = 2.32IC 95% = [1.09-4.97]p=0.03 Cochrane heterogeneity between studies: p=0.21 Bellivier et al, Am J Med Genet 2004

22. Des gènes candidats(5-HTTLPR)aux symptômes candidats • 5-HTTLPR (allèle « s ») • Associations positive Associations négative • Collier et al., 1996 Kunugi et al., 1997 • Bellivier et al, 1998 Hoehe et al., 1998 • Furlong et al., 1998 • Gutierez et al., 1998

23. Témoins Patients Patients Patients sans SUIavec SUIavec SUI violents S 0.41 a 0.44 0.460.58 d l 0.59 0.56 0.54 0.42 (a) versus (d) : X2=5.2, df=1, p=0.02 Des gènes candidats(5-HTTLPR)aux symptômes candidats Distribution Allélique despolymorphism du 5HTTLPR Chez 237 BP et UP (avec ou sans S) et 187 témoins Bellivier et al, 2000, Biological Psychiatry

24. Des gènes candidats(5-HTTLPR)aux symptômes candidats Distribution Allélique dupolymorphism 5HTTLPR chez 110 patients alcooliques (avec ou sans S) et 70 témoins Témoins Alcooliques Alcooliques sans SUI avec SUI violents 11 24 (39%) 21 (38%) 12 (22%) 1s+ss 37 (60%) a 34 (62%) 43 (78%)b (a) versus (b) : X2=4.15, df=1, p=0.04 Goorwood et al, 2000, Biological Psychiatry

25. Associationbetweensuicidal behavior (SB) andpromoter of the serotonin transportergene (5HTTLPR) « s » allele and the risk of re-attempt (1 year follow up) in 76 suicide attempters Suicidal patients (SZ, MDE, Alcohol) Associationc2(1df)=5.42 ; p=0.02 Association c2(1ddl)=7.01; p=0.008 Courtet et al. 2000 and 2004

26. Associationbetweensuicidal behavior (SB) andpromoter of the serotonin transportergene In 942 patients with Suicidal behavior (SZ, BP, UP, Alcohol) and 436 Controls Associationc2(1df)=4.4 ; p=0.04 Bellivier, Courtet in prep

27. META-ANALYSIS OF 5HTT (S ALLELE) AND SUICIDAL BEHAVIOR 12 association studies N = 1599 sujets: OR=1.17 IC95%=[1.04; 1.32], p=0.009 Anguelova et al Mol Psychiatry 2003

28. Terrain génétique des conduites suicidaires • Agrégation familiale : • 4 -10 augmentation du risque chez les apparentés de 1er degré de patients suicidants • Roy et al, 2002 • Ressemblance chez les jumeaux pour le suicide : • MZ : 13.2 % • DZ : 1.8 % Roy et al, 1995 • Etude d’Adoption : • Apparentés biologiques de sujets suicidants ont 6 fois plus de risque de suicide • que les apparentés biologiques d’adoptés témoins • Schulsinger et al, 1979

29. Prédisposition génétique aux conduites suicidaires : Transmis indépendamment du diagnostic comorbide (BP) n.s. p = 0.019 Slama et al, J Clin Psychiatry, 2005

30. Y ‘a t-il des caractéristiques cliniques spécifiques des suicidants porteurs des allèles de vulnérabilité TPH or 5HTT ?

31. L’effet des facteurs D’ENVIRONNEMENT pourrait être fonction du terrain génétique chez les patients suicidants

32. LES CONDUITES SUICIDAIRES Un bon symptôme candidat • Un terrain familial : • Agrégation familiale • indépendante du diagnostic comorbide (ex : BP) • Des marqueurs de vulnérabilité génétique • ex : gènes TPH (allèle A) et 5HTTP (allèle s) • Des facteurs environnementaux qui interagissent avec les facteurs génétiques • ex : négligence physique dans l’enfance • Pas (encore) de stratégies thérapeutiques spécifiques…

33. 2. Nouvelles approches phénotypiques : ENDOPHENOTYPE • Mesurebiologique, physiologique, anatomique ou cognitive permettant l ’identificationd’une vulnérabilité génétique • chez les apparentés non-atteints • agrégation familiale • héritable • associée à un gène candidat

34. La propension à délirer : un endophénotype transnosographique ? Peter Delusional Inventory 12 10 8 symptômes délirants 6 peu de symptômes délirants 4 2 0 SZ* BP** SZ-App*** BP-App*** • * p = 0.04 ** p = 0.004 *** p = 0.04 **** p = 0.03 • Corrélation intra-familiale pour la propension à délirer  = 0.46 • Corrélation entre le score du proposant et de son apparenté (p = 0.02) Schurhoff et al,American Journal of Psychiatry , 2003

35. Fonctions exécutives dans la schizophrénie, les troubles bipolaires et leurs apparentés non-atteints Verbal Fluency Wisconsin Trail Making test (A-B) Stroop 100 80 Schizophrènes N = 25 60 Apparentés de Schizophrènes N = 22 40 Patients Bipolaires N = 37 20 apparentés de patients Bipolaires N = 33 0 Témoins N = 30 VF TMT (B-A) Stroop WCST (pers.) Zalla et al, Psychiatry Research, 2004

36. Endophénotype éléctrophysiologique dans la MMD ? ODDBALL Les stimuli sont des sons aigus (20%) ou graves (80%). Les instructions sont d’appuyer sur le bouton quand un son aigu est émis

37. 20 apparentés non atteints 20 témoins «hypernormaux » P 300 : un endophénotype dans la MMD Pierson et al, 2000 Psychological Medicine,

38. N1 Fz N2 Fz P3 Pz RT Témoins N = 20 Apparentés non atteints N = 20 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Latences PEV et RT (odd ball) millisecondes

39. Gènes de vulnérabilité UNE MODELISATION DES MALADIES PSYCHIATRIQUES ? Endophénotypes Symptômes Candidats Allèles a b c trait 1 B Allèles d e f C A trait 2 Allèles x y Z trait 3 Facteurs environnementaux

40. A quoi sert la psychiatrie génétique ? • A court terme :Information sur les causes des troubles bipolaires Destigmatiser les maladies psychiatriques • A moyen terme :Progrès diagnostiques Démembrement de l’hétérogénéité de la maladie Identification de formes cliniques homogènes • A plus long terme… Identification des gènes impliqués dans le trouble bipolaire Compréhension des bases biologiques des troubles Nouvelles stratégies thérapeutiques Identification des marqueurs de vulnérabilité chez les sujets à risque Stratégies préventives Identification des facteurs environnementaux

41. Collaboration Des cliniciens Des généticiens • Département de Psychiatrie • CHU Créteil, Université PARIS XII • Drs F. Bellivier, B. Etain, F. Slama • F. Schurhoff, , I Roy • Service de psychiatrie • Hal Ch Perrens, Bordeaux • Dr Chantal Henry • Service de psychiatrie • Hal Lapeyronie, Montpellier • Dr Philippe Courtet • INSERM U 513 • CHU Créteil • B. Giros, F.Mathieu • Laboratoire génétique humaine • et des fonctions cognitives • Institut Pasteur, Paris • Thomas Bourgeron • Laboratoire biologie moléculaire • Clinique Bel Air, Genève • A. Malafosse, C Burési, D Mouthon