Exomorphine Peptide mit opioider Wirkung aus Gluten und Kasein

1. Exomorphine Peptide mit opioider Wirkung aus Gluten und Kasein

2. Exomorphine Definition: Exomorphine sind bioaktive Peptide, die bei der unvollständigen Hydrolyse von Nahrungsproteinen (v.a. Kasein und Gluten) entstehen können und mit den Opioidrezeptoren interagieren. Kasein ist das Hauptstrukturprotein der Milch (82% der Eiweiße). Es ist nicht tierartspezifisch. Gluten ist die Bezeichnung für das Klebereiweiß in verschiedenen Getreidesorten. Beim Weizen besteht es aus den Proteinfraktionen Gliadin und Glutenin.

3. Exomorphine • Klinische Relevanz • Je nach Konzentration der Exomorphine und Durchlässigkeit der physiologischen Permeabilitätsbarrieren können sie lokal begrenzt auf den Darm wirken, eine systemische oder sogar zentralnervöse Wirkung im Gehirn entfalten. • Stimulation der Opioidrezeptoren: • verlängerte Darmtransitzeit • gesteigerter Appetit • verminderte Schmerzwahrnehmung • Veränderungen im Neurotransmitter- / Hormonhaushalt • Beeinflussung von Verhaltensweisen und Emotionen • Bei Patienten mit Depressionen, Schizophrenie, Autismus oder ADS wurden erhöhte Exomorphinspiegel im Urin nachgewiesen. • Häufig konnte eine Verbesserung der Symptomatik durch eine gluten- und kaseinfreie Diät erzielt werden. • .

4. Die Opioidrezeptoren • Begriffsdefinition: • Die Opioidrezeptoren wurden 1973 entdeckt und nach Ihren Liganden,den Opiaten und Opioiden, benannt. • Opioid: alle Liganden der Rezeptoren • -oid (gr.: eidos, -ähnlich) • = „opiumartige / mit opiumähnlicher Wirkung“ • Opiat: Alkaloide des Opiums (Schlafmohn Papaver somniferum) • Ihre Wirkung kann durch Naloxon oder Naltrexon aufgehoben werden.

5. Die Opioidrezeptoren • Lokalisation der Rezeptoren • ZNS, peripheres Nervensystem, endokrine Zellen, Immunzellen, Intestinaltrakt • Ligandenbindung hat breitgefächerte physiologische Wirkung • Opioid-Rezeptortypen • µ-Rezeptor • δ-Rezeptor • κ-Rezeptor • weitere Einteilung in Subtypen

6. Die Opioidrezeptoren Intrazelluläre Signaltransduktion Aktivierung von inhibitorischen G-Proteinen (Gi) durch die Opioidrezeptoren Abbildungsquelle: Richard E. Klabunde, Ph.D.: Cardiovascular Physiology Web Resource http://163.178.103.176/Tema1G/Grupos1/GermanT1/GATP9/GP3.htm

7. Die Opioidrezeptoren Hemmung der neuronalen Signalweiterleitung Hemmung der Transmitterausschüttung Hyperpolarisation Abbildungsquelle: WIKIMEDIA COMMONS. Mu opioid receptor. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mu_opioid_receptor.svg

8. Exomorphine aus Milch und Gluten

9. Exomorphine aus Gluten • Aus einem In-vitro-Verdau mit den physiologischen Enzymen Pankreas-Elastase und Pepsin wurden die Produkte Gluten Exorphin A5, B5 und B4 nachgewiesen. • Werden diese Peptidfragemente nicht durch andere Enzyme weiter abgebaut, so häufen sie sich im Darm an. Exorphin A5 • Aus einem Glutenin-Polypeptid könnten 15 Exorphin-A5-Fragmente entstehen. • Exorphin B5: • Exorphin B5 hat die stärkste Bindungsaffinität zum Opioidrezeptor. • Exomorphine aus Gluten binden bevorzugt an den δ-Opioidrezeptor.

10. Exomorphine aus Kasein Beta-Casomorphine (BCMs) • ß-Casomorphine binden bevorzugt an den µ-Opioidrezeptor • Bindungsaffinität zum Opioidrezeptor: BCM5 BCM4 BCM8 BCM7 • Bindungsaffinität der bovinen Peptidvarianten zum Opioidrezeptor ist 3-30 x stärker als die der humanen Peptide

11. Exomorphine aus Kasein BCMs in humaner Muttermilch • Kolostrum enthält 5x mehr BCM5 und 8x mehr BCM7 als reife Muttermilch • Der BCM-Gehalt der Muttermilch sinkt mit fortschreitender Laktation.

12. Exomorphine aus Kasein BCMs in humaner Muttermilch • „Drogen aus der Milchflasche“ • „… Exorphine scheinen also die Fähigkeit zu besitzen, das soziale Verhalten zu beeinflussen. Als morphinähnliche Verbindung könnten Exorphine den Säugling aber auch regelrecht abhängig von der Muttermilch machen. Sie sind die Belohnung für den Säugling, ermuntern ihn, weiterzutrinken, stärken so die Mutter-Kind-Bindung und machen das Baby schläfrig. Vielleicht ist die Nadel für den Süchtigen das, was die Mutterbrust für den Säugling ist.“ • Aus: Prost Mahlzeit! Krank durch gesunde Ernährung. Von U. Pollmer, A. Fock, U. Gonder, K. Haug. erschienen bei Kiepenheuer & Witsch, Köln 2001

13. Exomorphine aus Kasein Einfluss von BCM7 auf die kindliche EntwicklungVergleich boviner und humaner BCMs

14. Exomorphine aus Kasein • Studienumfang: 90 Kinder (Ernährung: 37 gestillt, 53 kuhmilchhaltige Säuglingsnahrung) • Messung (Serum): 1. BCM7 Basalwert, 2. BCM7 3h nach dem Füttern • Ergebnisse: • 1. In den ersten 3 Monaten konnten erhöhte BCM7-Werte nach dem Füttern nachgewiesen werden. • 2. Die höchste Basalwerte von humanem BCM7 wurde bei gestillten Säuglingen mit einernormalenpsychomotorischen Entwicklung und einem normalen Muskeltonus nachgewiesen. • 3. Die höchsten Basalwerte von bovinem BCM7 wurde bei Flaschenkindern mit verzögerterpsychomotorischer Entwicklung und einem erhöhtenMuskeltonus nachgewiesen. • Fazit: • Bezüglich der kindlichen Entwicklung hat Stillen Vorteile gegenüber Säuglingsnahrung mit bovinem Kasein • Hypothese: Ein verminderter Abbau von bovinen beta-Casomorphinen ist einRisikofaktor für eine verzögerte psychomotorische Entwicklung und andere Erkrankungen wie z.B. Autismus

15. Exomorphinbildung und Wirkebenen Normalzustand: Gluten und Kasein aus der Nahrung werden im Darm nahezu vollständig abgebaut. • nur wenige Peptidbruchstücke liegen im Darm vor • nur wenige Peptide passieren das Darmepithel • nur wenige Peptide passieren die Blut-Hirn-Schranke • keine nennenswerte Wirkungauf den Körper

16. Maldigestion Exomorphinbildung und Wirkebenen Lokale Wirkung von Exomorphinen auf den Darm Durch eine erhöhte Zufuhr von Gluten und Kasein und/oder eine eingeschränkte Enzymaktivität (z.B. Dipeptidylpeptidase IV) häufen sich Morphinderivate im Darm an. • Einflussfaktoren der Enzymaktivität: • genetische Enzymdefekte oder Polymorphismen • suboptimaler intestinaler pH-Wert • Mangel an Cofaktoren • Hemmung durch Schwermetallbelastung • Hemmung durch Medikamente (z.B. Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer bei Typ-II-Diabetes) Maldigestion

17. Exomorphinbildung und Wirkebenen Lokale Wirkung von Exomorphinen auf den Darm • Mögliche Folge: Obstipation • Obstipation ist eine bekannte Nebenwirkung der Schmerztherapie mit Opioiden • Bindung der Opioide an den µ-Rezeptor • verminderte Ausschüttung des Neurotransmitters Acetylcholin • verminderte Darmmotilität • verlängerte Darmtransitzeit, erhöhte Flüssigkeitsresorption,Verfestigung des Stuhls • Wirkung kann durch Naloxon aufgehoben werden.

18. Exomorphinbildung und Wirkebenen Systemische Wirkung von Exomorphinen Eine erhöhte intestinale Permeabilität (Leaky-Gut-Syndrom) führt zu einer gesteigerten Aufnahme von Exomorphinen über das Darmepithel in die Blutbahn. • Risikofaktoren für ein Leaky-Gut-Syndrom: • latente oder chronische Entzündung der Mucosa • Nahrungsmittelallergien • Zöliakie • Stress

19. Exomorphinbildung und Wirkebenen • Systemische Wirkung von Exomorphinen Bezüglich der systemischen Wirkung von Exomorphinen wird ein erhöhtes Risiko für folgende Krankheitsbilder diskutiert: • Arteriosklerose • BCM7 fördert die Oxidation von LDL • pseudoallergische Hautreaktionen • BCM7 ist ein Histaminliberator • Typ-I-Diabetes • Einige Studien setzen das Auftreten dieser Form des Diabetes mit ernährungsbedingten Risikofaktoren wie einer kurze Stillperiode oder der Höhe des Milchkonsums in Beziehung. • Jeder 20. Diabetiker leidet an einer Zöliakie  Gluten wird ebenfalls als Risikofaktor diskutiert.

20. Exomorphinbildung und Wirkebenen Zentralnervöse Wirkung von Exomorphinen Durch einen erhöhten Blutspiegel und eine gesteigerte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke sind Wechselwirkungen von Exomorphinen mit den Opioidrezeptoren des Gehirns möglich. • Risikofaktoren für eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke: • oxidativer Stress • Infektionen/Entzündungen • lokale Zerstörung des Endothels, z.B. Schädel-Hirn-Trauma • ggf. elektromagnetische Wellen (Handy, WLAN)

21. Exomorphinbildung und Wirkebenen • Zentralnervöse Wirkung von Exomorphinen • Analgesie • alle BCMs, Wirkung durch Naltrexon reversibel • Amnesie • i.c.v. Gabe von BCM5 im Tiermodell • Verhaltensveränderungen • BCM7 Infusionen im Tiermodell • Wirkung auf Neurotransmitter/-Hormonsysteme • Interaktion von BCM7 mit dem dopaminergen und serotonergen System • Erhöhte Exomorphin-Urinspiegel • und in vielen Fällen eine Verbesserung der Symptomatik durch eine gluten- und kaseinfreie Diät wurden bei Folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen: • Autismus • ADS • Schizophrenie • Depression

22. Exomorphine und Autismus • Studiengröße: 20 autistische Kinder mit erhöhten Urin-Exomorphin-Werten • 10 machten eine kasein- und glutenfreie Diät • 10 gehörten der Kontrollgruppe an • Studiendauer: 1 Jahr

23. Exomorphine und Autismus Fig. 1: Problematik bezüglich der Aufmerksamkeit 1 Geistige Abwesenheit 2 Ablenkbarkeit 3 Bedürfnis nach Routine & Ritualen 4 Reaktion auf Unterricht

24. Exomorphine und Autismus Abb. 2: Problematik bezüglich sozialer und emotionaler Faktoren 1 Peer Beziehung 2 Wutausbrüche 3 Paradoxe emotionale Expressionen 4 Ängstlichkeit 5 Empathie 6 Verweigerung von physischen Kontakt

25. Exomorphine und Autismus Abb. 3: Problematik bezüglich der Kommunikationsfaktoren 1 Nonverbale Kommunikation 2 Abnormaler Augenkontakt 3 Reaktion auf Ansprache 4 Sprachliche Besonderheiten 5 Ungewöhnliche Interessen

26. Exomorphine und Autismus Fig. 4: Problematik bezüglich kognitiver Faktoren: 1 Kausale Zusammenhänge 2 Beurteilung gefährlicher Situationen 3 Ausdruck von Imagination 4 Restringierte Anzahl von Interessen

27. Exomorphine und Autismus Fig. 5: Problematik bezüglich sensorischer/motorischer Faktoren: 1 Erhöhter Reizempfindlichkeit 2 Außergewöhnlicher Ruhelosigkeit oder Passivität3 Ungewöhnliche Bewegungen 3 Grobmotorik 4 Feinmotorik

28. Exomorphine und Autismus Fazit: Alle Kinder der Diätgruppe zeigten eine Verminderung der autistischen Verhaltensweisen. Viele dieser Veränderungen waren statistisch signifikant. Der deutlichste Unterschied zwischen der Diät- und der Kontrollgruppe konnte auf Ebene der sozialen und emotionalen Faktoren beobachtet werden.

29. Labornachweis mittels LC-MS/MS Erhöhte endogene Konzentrationen sind über eine erhöhte Ausscheidungen der Peptide im Urin nachweisbar.

30. Labornachweis mittels LC-MS/MS • Methode: Liquid-Chromatographie-Tandem- Massenspektroskopie (LC-MS/MS) • Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC): • Auftrennung über Trennsäule • 2. Tandem-Massenspektroskopie • Die gesuchten Moleküle werden in einer Stoßzelle in spezielleTochterfragmente zerlegt, die einzeln und sehr spezifisch gemessen werden können.

31. Labornachweis mittels LC-MS / MS Vorteil zum ELISA: • sensitiverer Nachweis • spezifischere Unterscheidung und • exaktere Konzentrationsbestimmung [ng] der einzelnen, sehr kurzen Peptidfragmente

32. Labornachweis mittels LC-MS/MS

33. Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin: Therapeutische Maßnahmen • Therapie der Grunderkrankung • Testung der klinischen Relevanz einer kasein- und/oder glutenfreien Diät • Erfahrungsberichte empfehlen eine Einhaltung der Diät für mindestens 1 Jahr, da sich die Symptome häufig erst längere Zeit nach der Umstellung verbessern • eine Erstverschlechterung ist möglich

34. Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin: Therapeutische Maßnahmen • 1. Welche Grunderkrankungen liegen vor?Erweiterte Labordiagnostik • Gesundheitscheck Darm • Laktulose-Mannitol-Test • Gliadin-/Transglutaminase-AK • Vitamin- und Mikronährstoffdiagnostik (Cofaktoren) • Oxidativer Stress • Oxidatives Stress-Profil(antioxidative Kapazität (ImAnOx), Lipidperoxidation (PerOx), Desoxyguanosin) • Anti-Oxidantien-Status(antioxidative Kapazität (ImAnOx), Lipidperoxidation (PerOx), Vitamin E, Kupfer, Selen, Zink, kl. BB • Einzelparameter:Glutathionperoxidase, Superoxiddismutase, Vitamin C, Q10

35. Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin: Therapeutische Maßnahmen • Kaseinfreie ErnährungAuf folgende Produkte sollte verzichtet werden: • Milch (Kuh-, Schafs-, Ziegen-, Stutenmilch) • Milchprodukte • Lebensmittel, die Milch oder Milchbestandteile enthalten • Alternativen: • Sojadrinks und Sojaprodukte • Reisdrinks und Reisprodukte • Hirsedrinks • Kokosmilch • Mandelmilch

36. Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin: Therapeutische Maßnahmen • Glutenfreie ErnährungAuf folgende Produkte sollte verzichtet werden: • Weizen • Roggen • Hafer • Alternativen: • Reis • Mais • Hirse • Quinoa • Gerste • Grünkern • Dinkel • Emmer • Kamut • Einkorn • Buchweizen • Amaranth • Kastanien • Wildreis • Produkte mit durchgestrichener Ähre

37. Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin: Therapeutische Maßnahmen Glutenfreie Ernährung Folgende weitere Lebensmittel können Gluten enthalten: • Senf, Ketchup • Schokolade, Eiscreme, Puddingpulver • Wurst und Wurstwaren • Soßen, Suppen, Salatdressing • Verarbeitete Kartoffelprodukte (Kroketten, Chips)

38. Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. E-Mail: schaffner@ganzimmun.de