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Immunodeficiency

Immunodeficiency. 张雁云. 中国科学院上海生命科学研究院 / 上海交通大学医学院 健康科学研究所 上海市免疫学研究所. 概 念. 免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。. 概 述. 概 述. Origins of Immunodeficiency. Primary or Congenital

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Presentation Transcript

  1. Immunodeficiency 张雁云 中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院 健康科学研究所 上海市免疫学研究所

  2. 概 念 • 免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。

  3. 概 述

  4. 概 述

  5. Origins of Immunodeficiency • Primary or Congenital • －Inherited genetic defects in immune cell development or function, or • inherited deficiency in a particular immune molecule. • Secondary or acquired • －A loss of previously functional immunity due to infection, • toxicity, radiation, splenectomy, aging, malnutrition, etc.

  6. 免疫缺陷病的临床表现 • 感染 反复和持续的感染。 体液免疫缺陷者常对细菌、病毒易感。 细胞免疫缺陷患者对胞内感染病原体易感。 机会性感染是严重的免疫缺陷病的特点。 • 临床表现和病理学多变 • 伴发恶性肿瘤 防御、自稳、监视、调控异常 • 伴发自身免疫病 • 遗传倾向性

  7. 免疫缺陷病的临床表现

  8. 原发性免疫缺陷病 特异性免疫缺陷病 • 体液免疫缺陷病 • 原发性T细胞缺陷病 • 重症联合型免疫缺陷综合征

  9. 原发性免疫缺陷病 体液性免疫缺陷病 • 某种原因使B细胞发育停滞→先天性B细胞缺乏或分化成熟障碍。

  10. XHLM XLA CD40L基因缺陷 IgG/IgA/IgM/IgD/IgE btk基因突变 sIgM 成熟细胞 T T T T T ？ 淋巴干细胞 选择性IgA缺陷 前B细胞 IgA G B A B IgA 浆细胞 B记忆细胞 浆细胞 M B CVID 原发性免疫缺陷病 体液性免疫缺陷病原发性B细胞免疫缺陷

  11. 原发性免疫缺陷病 体液性免疫缺陷病 • 性联低丙球蛋白血症（XLA） • 染色体水平：X染色体长臂q21.3-22多基因缺陷 • 转录水平： B细胞Ig重链重排正常，但Ig的轻链基因重排 • 和表达有缺陷 • 细胞水平： B细胞不能发育成熟 • 表现： 外周血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴 • 结 很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺 • 如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细 • 胞数目和功能基本正常。 • 症状： 反复化脓性感染

  12. 原发性免疫缺陷病 体液性免疫缺陷病 白蛋白 球蛋白 a1 a2 b g （a） （b） （c） 性联低丙球蛋白血症（XLA）

  13. 原发性免疫缺陷病 体液性免疫缺陷病 IgA • (1)选择性IgA缺陷： • 常染色体显/隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染/药物造成的畸变。 • 细胞水平：表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体 • 的浆C。 • 表现： 仅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。 • 症状： IgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜感染。 VL Heavy glycosylation of hinge region Ca2 Ca3 VH Ca1 J-chain Secretory component 2. 选择性Ig同种型缺乏病

  14. 原发性免疫缺陷病 体液性免疫缺陷病 • (2)选择性IgG亚类缺乏病: • 细胞水平：血清中总IgG水平正常，但某一种或几种IgG亚类水平选择性下降。 • B细胞分化异常所致，极少见情况下由C基因纯合子缺失引起。 • (3)IgM升高的IgG和IgA缺乏病： • IgG、IgA和IgE重链类别转换有障碍 • 性联遗传病：X染色体上CD40L基因突变 • 表现： IgG和IgA血清浓度极低，反复细菌胞外感染。

  15. 原发性免疫缺陷病 体液性免疫缺陷病 （4）常见变异型免疫缺陷病（CVID） • 是最常见的产生症状的原发性抗体缺陷病。 • 表现：反复发作的细菌感染，主要累及呼吸道和消化道。 • 分组： A: B细胞减少，不能产生IgM和IgG • B: 只能产生IgM • C: B细胞正常能产生IgG和IgM • 另：无B细胞，体液应答完全缺如 • CVID低丙种球蛋白：B细胞内在缺陷、缺乏T细胞辅助、 • 抑制性T细胞活性

  16. 原发性免疫缺陷病 原发性T细胞缺陷病 • T细胞缺陷病的患者对广泛的传染因子易感，对胞内感染病原体易感性增高。

  17. 原发性免疫缺陷病 原发性T细胞缺陷病 • 1. DiGeoge综合征： • 胚胎三、四咽囊发育障碍→先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良 • 细胞水平： T细胞不能成熟（随年龄增长T细胞能在胸腺外成熟） • 表现：血中T cell 缺乏，细胞免疫缺陷 • 症状：易患病毒、真菌感染， • 移植物抗宿主反应， • 自身免疫病，恶性肿瘤

  18. 原发性免疫缺陷病 原发性T细胞缺陷病 DiGeoge综合征

  19. 原发性免疫缺陷病 原发性T细胞缺陷病 无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型

  20. 原发性免疫缺陷病 原发性T细胞缺陷病 • 共济失调毛细血管扩张症 • 常染色体隐性遗传病 • 免疫缺陷，进行性小脑共济失调，毛细血管扩张，各种神经学缺损 • 对电离辐射极其敏感 • 多见IgA和IgG2缺乏 • 3. MHC I类缺乏症 • 常染色体隐性遗传病 • TAP2基因突变 • 4. Wiskott-Aldrich综合征 • 湿疹、血小板减少、IgM水平降低 • X性连隐性遗传，Xp11.22的一个基因突变引起 • CD43基因

  21. 原发性免疫缺陷病 重症联合型免疫缺陷综合症 Severe combined immunodeficiency syndrome （SCID） • 染色体水平： • 2号染色体上腺苷脱氨酶（ADA）基因缺陷或突变 • 14号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突变 • 性联隐性遗传：X染色体IL2受体链基因突变 • II类反式活化子、RFX5和RFXAP基因突变→MHCII转录障碍 • 裸淋巴细胞综合征：APC细胞不表达MHC II类分子 • RAG基因突变导致的SCID • 表现： • T、B细胞分化发育成熟障碍 • 症状： • 对各种类型感染均易感

  22. 原发性免疫缺陷病 重症联合型免疫缺陷综合症 GMP AMP IMP ADA 肌苷 腺苷 鸟苷 PNP PNP 鸟嘌呤 6-氧嘌呤 腺苷 鸟苷 脱氧腺苷 脱氧鸟苷 黄嘌呤 dAMP dGMP 尿酸 dADP dGDP dATP dGTP 抑制核苷酸还原酶 T、B 细胞增殖障碍 ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径

  23. 原发性免疫缺陷病 重症联合型免疫缺陷综合症 CD4 TCR PLC LCK PI-3k fyn ZAP-70 Ca++ 激酶链的信号整合 转录因子被活化 IL-2基因 早期基因 IL-2Ra基因 T 细胞活化的信号转导 TCR信号转导障碍

  24. 原发性免疫缺陷病 重症联合型免疫缺陷综合症 Severe combined immunodeficiency syndrome （SCID）

  25. 原发性免疫缺陷病 重症联合型免疫缺陷综合症 SCID 百分比 遗传特性 障碍细胞 突变基因 网状细胞不分化 <1% AR 所有血细胞 Pu-1IF? 淋巴细胞发育不良 20 AR T, B RAG 1/2 g T 细胞发育不良 10 性联 T, NK IL-2R 50 AR T, NK JAK-3 ADA 缺失 20 AR T, B ， NK ADA 基因 Severe combined immunodeficiency syndrome （SCID）

  26. 原发性免疫缺陷病 重症联合型免疫缺陷综合症 ADA 缺陷 PNP 缺陷 常染色体隐性 SCID 5 % 20 % 5 % 20 % 50 % 其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表达缺陷） X-联SCID

  27. 原发性免疫缺陷病 非特异性免疫缺陷病 • 吞噬细胞缺陷病 慢性肉芽肿病 白细胞粘附缺陷病 －LAD-2 －Chediak-Higashi综合征 • 补体系统成分缺乏病

  28. 原发性免疫缺陷病 吞噬性细胞缺陷病 • (1)慢性肉芽肿病 • 性联隐性遗传：X染色体p21编码细胞色素b 19kD链 • 常染色体隐性遗传：辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中47kD和 • 67kD缺陷 • 表现：细胞色素b缺陷→缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物→ • 微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉 • 芽肿 • 症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌易感 • 检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性

  29. 原发性免疫缺陷病 吞噬性细胞缺陷病 细菌 Th 1细胞 多核巨大细胞 内皮样细胞 巨噬细胞 纤维母细胞 慢性肉芽肿病

  30. 原发性免疫缺陷病 吞噬性细胞缺陷病 正常吞噬细胞 消化无能吞噬细胞 中性粒细胞 细菌 细菌 吞噬体 吞噬体 NADPH H+ NADPH H+ e-+O2 O2- H+ 黄素蛋白 H2O2 细胞色素b558 慢性肉芽肿病

  31. 原发性免疫缺陷病 吞噬性细胞缺陷病 中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 A 毛细血管内皮细胞 侵入细菌 附壁 粘着 游出 B C EC EC 白细胞粘附缺陷病

  32. 原发性免疫缺陷病 补体系统成分缺乏病 Classical pathway antigen antibody C2b C4 C2 + C1r C1s DAF C4a C1q C4b C4b2a C3a C3 C3b Alternative pathway B Tick over conversion Bb C3b C3 C3b Binding to the surface of a microorganism stabilises C3b Ba D 补体的激活途径和成分

  33. 原发性免疫缺陷病 补体系统成分缺乏病 补体成分 临床表现 补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血） 补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染

  34. 获得性免疫缺陷综合征 • 继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。 在此仅着重介绍获得性免疫缺陷综合征（AIDS）

  35. 获得性免疫缺陷综合征

  36. 获得性免疫缺陷综合征

  37. Viral Entry • HIV binds to cell Gp120 with CD4 • Fuses with cell and injects its core • Viral Transfer • Reverse transcriptase makes single-strand DNA copy of viral RNA • DNA polymerase makes second DNA copy • Integrates into cellular DNA (integrase) • Translation of RNA into viral proteins • Proteins and RNA are assembled into new virions • Viral Exit • Virus buds from cell surface 获得性免疫缺陷综合征 HIV Cycle

  38. 获得性免疫缺陷综合征 HIV Cycle

  39. 获得性免疫缺陷综合征 Diagnosis (Western blot, ELISA, PCR)

  40. Sharing of needles Sexual contact Pregnancy of Breastfeeding Blood transfusions 获得性免疫缺陷综合征 Mode of transmission

  41. 获得性免疫缺陷综合征 致病机制 HIV的致病机制 • 病毒gene编码： • 自身结构蛋白（衣壳、包膜） • 酶（逆转录酶、RNase） • 调节蛋白（转录、复制、感染力——多为增强） • ↓ • 吸附、感染细胞 • ↓ • 复制、转录

  42. 获得性免疫缺陷综合征 Cells infected with HIV

  43. 获得性免疫缺陷综合征 • 1)、急性HIV综合症： • 不适、疲劳、发热、皮疹、关节病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。 • 3-6周50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合征，高滴度病毒血症。 • 1周-3个月有体液、细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。 • 2)、潜伏期： • 无症状，平均10年，但有病毒的复制。其它病毒感染、细胞因子作用诱导HIV的表达。

  44. 获得性免疫缺陷综合征 • 3)、临床疾病期： • 免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏 肉瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。 • AIDS诊断：条件致病菌感染 • Kaposiˊs 肉瘤 • non-Hodgkinˊs/ Hodgkinˊs淋巴瘤 • 有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷 • 一般2年内死亡

  45. 获得性免疫缺陷综合征 Kaposi's sarcoma (skin). Lesions on the stomach of a patient with Kaposi's sarcoma Skin showing AIDS-associated Kaposi's sarcoma Kaposi's Sarcoma

  46. 获得性免疫缺陷综合征 HIV对免疫系统的损害 • CD4 T细胞大量死亡 • 外周淋巴组织的毁损 • 免疫功能降低

  47. 获得性免疫缺陷综合征 CD4+细胞减少机制： • CD4+细胞减少机制： • CD4+<300个/ul：出现症状 • CD4+<200个/ul：恶化 • （1）HIV及其包膜蛋白的直接损伤： • 细胞蛋白合成受抑制； • 病毒复制→细胞病变效应； • gp120直接使细胞膜通透↑，细胞溶解、破坏； • gp120介导的CD4分子交联，转导凋亡信号； • gp120、Tat肽：HIV特异CD8+CTL→CD4+T的杀伤； • HIV编码的超抗原-TCRVβ链，引起的CD4+T死亡。

  48. 获得性免疫缺陷综合征 CD4+细胞减少机制： （2）感染与非感染细胞形成合胞体： 巨大细胞胞膜脆→CD4+↓。 （3）自身免疫机制假说： ①gp120、gp41Ab与HLAⅡ有交叉反应。 ② HIV（+）者，有抗TH、TS、B细胞和CD4分子自身抗体。

  49. 获得性免疫缺陷综合征 CD4+细胞减少机制：

  50. 获得性免疫缺陷综合征 CD4+细胞减少机制：

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