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Th17 细胞与银屑病关系的 研究进展

Th17 细胞与银屑病关系的 研究进展. 扬州大学医学院 殷筱舒 冯永山. 银屑病是一种常见的具有特征性皮损的慢性复发性炎症性皮肤病，主要侵犯皮肤和关节。 其病因复杂，现多认为银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫异常性疾病，其重要的的病理改变是真皮内淋巴细胞浸润。. 研究表明，在银屑病皮损中可检出白细胞介素 -17 （ IL-17 ） mRNA ，而非皮损处未检出。这一结果说明银屑病患者皮损中存在 Th17 细胞，并在银屑病的发病中发挥重要作用。近年来 Th17 细胞在银屑病发病过程中的作用越来越引起人们的重视。. Th17 细胞的特征.

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Th17 细胞与银屑病关系的 研究进展

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  1. Th17细胞与银屑病关系的研究进展 扬州大学医学院 殷筱舒 冯永山

  2. 银屑病是一种常见的具有特征性皮损的慢性复发性炎症性皮肤病，主要侵犯皮肤和关节。银屑病是一种常见的具有特征性皮损的慢性复发性炎症性皮肤病，主要侵犯皮肤和关节。 • 其病因复杂，现多认为银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫异常性疾病，其重要的的病理改变是真皮内淋巴细胞浸润。

  3. 研究表明，在银屑病皮损中可检出白细胞介素-17（IL-17） mRNA，而非皮损处未检出。这一结果说明银屑病患者皮损中存在Th17细胞，并在银屑病的发病中发挥重要作用。近年来Th17细胞在银屑病发病过程中的作用越来越引起人们的重视。

  4. Th17细胞的特征 • Th17细胞，这种独立于传统CD4+ T细胞分类的新型Th细胞亚群是在对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和胶原诱导性关节炎（CIA）这两个典型自身免疫性疾病鼠模型的研究中发现的。

  5. 由于Th17细胞与Th1/ Th2型细胞的诱导条件、分化途径、发育途径及产生的细胞因子均有很大差别，因而被确定为一类新型CD4+ Th细胞亚群。 • 此群细胞具有很强的促炎症作用，与多种慢性炎症性疾病如银屑病、系统性硬化病的发生发展有关。

  6. Th17细胞的表达标志 • 探讨Th17细胞是如何发挥促进炎症反应、介导自身免疫、参与宿主防御等作用机制，首先了解Th17细胞的表面标志 • Th17细胞的表面标志主要有：IL-23R、趋化因子受体、孤独核受体 （ROR）-t。

  7. IL-23R • Th17细胞可选择性表达IL-23R，IL-23R是由IL-12Rβ1及新的细胞因子受体亚单位IL-23R共同组成的异二聚体。 • IL-23R在Th17细胞的增殖中并不起作用。 • IL-23能够直接诱导激活的CD4+记忆性T细胞或CD4+初始T细胞分化为Th17细胞并产生IL-17A、IL-17F、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-21、IL-22及GM-CSF相关细胞因子等细胞因子。

  8. IL-23 是Th17细胞的调节因子，对IL-17 的产生量显示了剂量依赖性上调作用。 • IL-23并非Th17细胞分化的必要条件，而是在增强和/或稳定Th17细胞表型过程中起重要作用。 • 由此人们确定了IL-23与IL-17产生细胞与自身免疫病进程之间的正相关关系，称之为IL-23/Th-17细胞轴。

  9. 趋化因子受体 • Th17细胞显示出高水平表达C-X-C家族趋化因子受体（CXCR）CXCR4及CXCR6。而且选择性表达CCR6。 • Th17细胞克隆选择性表达CCR6。揭示了Th17细胞是在持续性抗原活化后仍然能够继续表达CCR6的记忆性T细胞，这对慢性免疫性疾病如银屑病的维持可能起关键作用。

  10. 孤独核受体 （ROR）-t • 决定Th17细胞分化的关键核因子是ROR-t，进一步研究发现，无论是体外细胞因子诱导的Th17细胞分化还是体内Th17细胞介导的炎症反应都需要转录因子ROR-t的参加，从而认为ROR-t是决定Th17细胞分化的关键核因子。

  11. 另一种Th17细胞高表达的相关的核受体: ROR-,其促使Th17细胞分化依赖于信号转导与转录激活因子（STAT3）并由TGF-及IL-6诱导，作用与ROR-t相似。 • 经过实验论证，无论体内还是体外ROR-亦是决定Th17细胞分化的关键核因子。 • 因此，Th17细胞分化直接接受两种特异性转录因子ROR-与ROR-的支配。

  12. Th17细胞的功能 • Th17细胞作为CD4+ T细胞谱系的新成员，是一种新型的促炎症性Th细胞亚群，在保护机体抵御某些细胞外病原体中发挥重要作用。 • Th17细胞特异性针对自身抗原，具有很高的致病性，并能导致炎症的发生发展和严重的自身免疫，还参与介导免疫调节、宿主防御和自身免疫。

  13. Th17细胞与银屑病的关系 • Th17细胞在银屑病皮损中的表达：银屑病现被认为是一种T淋巴细胞引起并维持的累及皮肤及关节的自身免疫性疾病。 • 银屑病的病变是角质形成细胞通过细胞或各种细胞因子介导免疫细胞（主要是Th1细胞和CD8+ T细胞）而导致。 • 银屑病患者皮损中IL-17mRNA及Th17细胞相关因子IL-23p19, IL-23p40, IL-6mRNA含量显著高于患者非皮损处; • 同时这些患者非皮损皮肤中这些细胞因子的mRNA含量显著高于正常受试者皮肤组织。

  14. 推测正常皮肤组织中可能存在一定数量的Th17细胞，维持免疫防御功能，调节免疫反应，但异常的免疫调节会导致相应的临床皮肤病变，推测正常皮肤组织中可能存在一定数量的Th17细胞，维持免疫防御功能，调节免疫反应，但异常的免疫调节会导致相应的临床皮肤病变， • 银屑病。虽然其发病机制尚未完全清楚，但目前认为Th17细胞被异常活化并释放大量细胞因子作用于角质形成细胞及其他亚型Th细胞，使其增生分泌炎症因子，同时表达某些趋化因子。这些细胞因子相互作用形成持久性炎症，最终演变为皮肤的慢性炎症损害。 • IL-23是Th17细胞产生的重要细胞因子；IL-6是Th17细胞分泌的炎性介质，IL-6又能剂量依赖性促进IL-17的分泌 ,这种正反馈作用可能参与银屑病等慢性炎症性疾病的恶化。

  15. Th17细胞在银屑病发病机制中的可能作用

  16. IL-23/Th 17细胞轴 • ROR-t ,STAT （信号转导与转录激活因子）等细胞内信号与TGF-1等细胞外细胞因子共同作用，能够诱导Th17细胞表达IL-23R。而IL-23R的表达又能够迅速引起Th17细胞对由角质形成细胞及树突细胞等细胞分泌的IL-23的反应，从而使活化的Th17细胞存活并增殖。

  17. Lee等[11]用免疫组织化学的方法发现：p19和p40蛋白在银屑病患者表皮树突细胞和角质形成细胞内高表达，而且在进行有效地临床治疗后IL-23的水平明显下降，这为IL-23过度产生与银屑病活动期密切相关提供了直接证据。Lee等[11]用免疫组织化学的方法发现：p19和p40蛋白在银屑病患者表皮树突细胞和角质形成细胞内高表达，而且在进行有效地临床治疗后IL-23的水平明显下降，这为IL-23过度产生与银屑病活动期密切相关提供了直接证据。 • 大量产生的IL-23与Th17细胞表达的IL-23R结合以维持Th17细胞存活并大量增殖同时产生分泌促炎症细胞因子。

  18. IL-17A具有多重效应，主要作用是募集、活化中性粒细胞，并能够直接抑制炎症组织内中性粒细胞的凋亡；IL-17A具有多重效应，主要作用是募集、活化中性粒细胞，并能够直接抑制炎症组织内中性粒细胞的凋亡； • IL-17A与TNF-α协同作用引起IL-6、TNF-α、IL-1β的释放而增强炎症反应； • 此外，IL-17A能够直接活化角质形成细胞使其表达GM-CSF、IL-6及多种细胞因子和黏附分子。

  19. IL-22 • 作为Th17细胞分泌的细胞因子之一，IL-22无论在体外体内都能诱导角质形成细胞增生过度并产生抗菌肽类，这也可以解释为什么银屑病患者皮损极少发生细菌或病毒感染； • IL-22作为关键性下游介质，与IL-23诱导的银屑病样皮肤炎症具有直接关系。 • IL-22在银屑病的发病机制中发挥的作用高于IL-17A。

  20. IL-21 • IL-21是最近被确认为Th17细胞产生的细胞因子。 • IL-6和IL-21共同驱使Th17细胞表达IL-23R及特异性转录因子ROR-t。 • 现在对IL-21与银屑病的发病机制关系的研究仍是空白，这也提示IL-21有可能是银屑病或其他Th17细胞参与的自身免疫性疾病发病的潜在因素。

  21. Th17与Th 1细胞的协同作用 • 有研究显示IFN-γ（Th1 细胞分化的关键分子）能够通过活化STAT1（信号转导与转录激活因子1）而诱导T-bet的表达和Th1细胞的产生，同时抑制IL-17的分泌。 • Th17细胞不能通过外源性表达IL-17抑制Th1细胞的分化。 • 最近实验表明：Th17与Th1细胞在诱导和维持银屑病发病过程中起协同作用。

  22. 研究还发现银屑病患者表皮树突细胞能够诱导出一群同时分泌IL-17和IFN-γ的活化的T细胞。研究还发现银屑病患者表皮树突细胞能够诱导出一群同时分泌IL-17和IFN-γ的活化的T细胞。 • 因此有人认为银屑病是一种Th17/Th 1细胞混合性疾病，并推测这些被诱导出的IL-17（+）IFN-γ（+）细胞可能是银屑病发生的病因。

  23. 结语 • IL-23/Th17细胞轴在银屑病的发病机制中起到关键作用，而最新的研究表明银屑病是一种Th17细胞介导由IL-23作为驱动因素的免疫性皮肤病。 • 因此可以推测，用抑制IL-23产生的方法可以阻断Th17细胞的异常增生，从而达到治疗银屑病的目的。 • 实际上，针对IL-23 p40亚单位的单克隆抗体应用于银屑病患者，已经取得显著的临床疗效。

  24. 多数科学家认为，该单抗治疗银屑病有效的主要机制在于抑制了IL-23的生物活性。据此，如果能够研发一种特异抑制IL-23，即针对p19的单克隆抗体，将会为改善银屑病症状，解除患者的病痛做出更大的贡献。

  25. 除此以外，未来治疗银屑病的潜在靶点还包括IL-23R、IL-22及STAT3（信号转导与转录激活因子3）等。除此以外，未来治疗银屑病的潜在靶点还包括IL-23R、IL-22及STAT3（信号转导与转录激活因子3）等。 • 虽然有了上述了解，但Th17细胞在银屑病患者中分化发育、存活、扩增及功能增强的具体机制尚有待进一步的研究。 • 目前所获得的大部分数据来源于动物实验，还需临床实践来验证。

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