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基因组进化中的遗传学问题

基因组进化中的遗传学问题. 陈建群 南京大学生命科学学院 Email: chenjq@nju.edu.cn 2011. 8.1. 银川. Outline. 一、进化生物学与遗传学简介 二、进化基因组学所关注的遗传学问题： 研究实例 1. 基因组中突变机制的研究 2. 基因组中密码子的排列规律及进化意义. 一、进化生物学与遗传学简介. 两门学科在起点上非常相近. 1859 年，达尔文发表了“ The Origin of Species”

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基因组进化中的遗传学问题

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Presentation Transcript

  1. 基因组进化中的遗传学问题 陈建群 南京大学生命科学学院 Email: chenjq@nju.edu.cn 2011. 8.1. 银川

  2. Outline 一、进化生物学与遗传学简介 二、进化基因组学所关注的遗传学问题： 研究实例 1. 基因组中突变机制的研究 2. 基因组中密码子的排列规律及进化意义

  3. 一、进化生物学与遗传学简介

  4. 两门学科在起点上非常相近 • 1859年，达尔文发表了“The Origin of Species” • 1865年，孟德尔发表了 “Experiments on Plant Hybridization” 1822-1884 1809-1882

  5. 研究主体的研究尺度有所不同 • 进化生物学主要研究： • 地球上生命的历史是怎样的？ • 什么原因导致了物种的进化和多样性？ • The origin of species from a common descent and descent of species, as well as their change, multiplication and diversity over time. • 遗传学主要研究： • 生命信息是如何代代相传并在性状上有所差异的？ • genes, heredity, and variation in living organisms 不同物种 研究尺度 单个物种

  6. 两门学科在发展过程中密切相关(1) • 群体遗传学将经典遗传学与进化生物学联系到一起 • 1900-1915，孟德尔遗传学说与物种进化间的相关性存在很大争议 • 群体思想： • 一个生物群体是由同种而又互有差异的个体所组成 • 它是达尔文全部理论(特别是自然选择学说)的前提 • 但达尔文不知道什么是群体的遗传结构——黑匣子 • 孟德尔遗传理论的重新发现使该黑匣子逐渐被打开 • 1918-1930s，群体遗传学的发展使得人们认识到遗传与进化间的联系，进化论和遗传学走向结合。

  7. 两门学科在发展过程中密切相关(2) • 群体遗传学将经典遗传学与进化生物学联系到一起 • 1930s-1940s，现代综合论(The Modern Synthesis)形成，包含了达尔文的大部分思想，并从遗传结构的角度给群体以新的诠释——进化生物学的里程碑 • 进化是渐变的过程 • 所有的进化现象都可用合适的遗传机制来解释 • 自然群体中存在的遗传多样性是进化的重要条件 • 自然选择和遗传漂变都是引起性状演变的机制 • 但遗传多样性的物质基础究竟是什么呢？当时尚不明确!

  8. 分子时代的来临 • 分子遗传学 • 1910，Morgan发现基因(遗传信息的传递单位)位于染色体上 • 1944，肺炎球菌的转化实验 • 1952，噬菌体感染实验 • 1953，DNA双螺旋结构被发现 • 随后，DNA能以自身为模板合成mRNA(基因表达) • mRNA被翻译为蛋白质，其中涉及到遗传密码子(基因翻译) • 有丝分裂与减数分裂，遗传突变与重组 • 分子进化学 • 不同物种间同源基因的DNA序列与蛋白质序列有所变化 • 进化的分子基础：突变，重组，转座 • 中性学说 vs.选择学说 证明DNA是真正的遗传物质

  9. 基因组时代的来临 • 基因组时代： • 人类基因组计划的启动和完成（1989-2003） • 之前：先确定表型，再定位基因，研究其遗传模式(正向) • 之后：先确定候选基因，再研究其功能(反向) • 进化基因组学： • 比较不同物种、不同种群或不同个体的基因组差异 • 发现新的功能基因或结构，理解功能的遗传学基础 • 探讨功能变化和物种进化的机制

  10. 进化基因组学所关注的遗传学问题 1. 基因组的结构、大小、组织形式怎样变化？ 越高等的生物，其基因组结构越合理吗？ 2. 新功能基因如何产生？ 基因重复，外显子重排，逆转座， 可移动原件插入，水平基因转移 3. 突变是一切进化的基础，它的产生机制有哪些？ 碱基突变，插入/缺失突变， 复制错配，修复错配，物理化学因素… 4. 基因表达的调控机制如何演化，对物种的适应能力有何影响？ 转录水平的差异，密码子使用，蛋白质合成效率的差异 5. 还有更多……

  11. Outline 一、进化生物学与遗传学简介 二、进化基因组学所关注的遗传学问题：研究实例 1. 基因组中突变机制的研究 2. 基因组中密码子的排列规律及进化意义

  12. The basis of phenotypes 表型差异的基础 The cause of genetic diseases 引起遗传性疾病 The basis of selection and evolution 选择与进化的基础 为什么要研究突变？

  13. 突变的基本类型 • Single nucleotide polymorphism (SNP) • Insertion/deletion (s) (Indel) • Structural variation, Copy number variation Q:丰富的遗传变异从何而来？ (变异的来源并非十分清楚)

  14. 基因组中突变机制的研究 一、 SNP与Indel的相关性研究（真核） 二、 SNP-Indel相关性在原核生物中的验证 三、 Indel在拟南芥基因组中的分布模式 四、 Insertion DNA的杂合状态促进异源重组 Tian et al. 2008 Nature; Sun et al. 2008 Mol.Bio.Evo; Zhang et al. 2008 MGG; Zhu et al. 2009 Mol.Bio.Evo; Chen et al.2009 Mol.Bio.Evo

  15. 一、SNP与Indel突变的相关性研究 • 现象： • 在很多真核基因组中，SNP与Indel突变会发生在一起。 • 问题： • Indel 与 SNP有无相关性? • 如果有相关性，其原因是什么? • Relationship between Indel and selection? • Relationship between Indel and variation hotspot? • Indel effect on nucleotide divergence?

  16. 材料与方法：

  17. 材料与方法 全基因组比对: Human vs. chimpanzee, Human vs. rhesus macaque, mouse vs. rat, rice Nipponbare vs. 93-11, yeast S288C vs. RM11-1a, yeast S288C vs. YJM789 3318 Mb 高质量序列排序，标记indel，将其周围区域划分为多个窗口，统计每个窗口内单碱基突变的累积量 Nucleotide divergence (D) 考察D值与d1、 d2两个变量的关系： d1：每个窗口到其最近indel的距离 d2：两个indel间的距离反映出区域内indel的密度

  18. http://www.natureprotocols.com/2008/09/22/aligndb_a_computational_protoc.phphttp://www.natureprotocols.com/2008/09/22/aligndb_a_computational_protoc.php

  19. Result and discussion

  20. Indel density Distance to indels

  21. 结果1：距离影响SNP累积 每个窗口到其最近indel的距离 d1 当d1=0，indel所在的窗口（100bp） 单碱基突变累积的D值>0.015; 随着距离的增加， 每个窗口内单碱基突变数逐渐下降。 与indel距离越近，SNP数越高。

  22. The effect of distance toindel on D 以indel为中心的突变率的分布 Nucleotide divergence (D)as a function of distance to nearest indel (d1) and reciprocal of indel density (d2)

  23. 结果2：Indel密度影响SNP累积 • 两个indel间的距离近时(200-399bp),窗口内的单碱基突变累积的D值就高； • 随着indel间的距离增加(indel密度下降)，同一窗口(如L0或R0)的D值也越来越低。 indel的密度与SNP数正相关 ——叠加效应?

  24. 结果3：Indel大小影响SNP累积 Indel越大，SNP越高

  25. 结果： 1. 与Indel越近，SNP越高;2. Indel越密集，SNP越高;3. Indel越大，SNP越高.

  26. What did we observe? • The distance to indel,indel density& indel sizeaffect nucleotide divergence (D) • Indel was the center of the distribution of mutation-rate • Each indel independently affected the surrounding areas.

  27. Cause of the mutation-rate change? • potential factors • Selection • Regional-difference of DNA 突变热点区域内SNP与Indel各自发生，即Indel并不影响其周围SNP的积累 • Our hypotheses • Indel induced mutation indel的存在会通过某种机制影响周围SNP的积累 • Indelis a MARKERof mutation hotspots • Indelis a CAUSEof • mutation

  28. 1. selection?(1) Coding(a) and non-coding(b) regions a b

  29. Coding(a) and non-coding(b) regions

  30. (2) Intron regions of chr1(Human vs. Chimp) Conclusion 1: Selection is not the cause.

  31. 2. Regional-difference of DNA 1) Is Indel a MARKERof mutation hotspots? 2) The effect of paralogous sequences and transposons 3) The effect of recombination

  32. 1) Is indel a MARKER of a mutable segment or a CAUSE of mutation? • Indelis a MARKERof mutation hotspots ------Regional-difference • Indelis a CAUSEof mutation ------Indel induced mutation • There is a simple 3-species test which can discriminate between MARKER vs. CAUSE

  33. O. nivara Nip. 93-11 Polarize indels The gaps in two-sequence alignments Deletion in Nip.? Insertion in 93-11? Deletion in Nip. How to judge？

  34. Nip. 93-11 Polarize indels The gaps in two-sequence alignments O. nivara Insertion in 93-11

  35. Polarize base substitutions The substitutions in two-sequence alignments Mutation in Nip. or 93-11?

  36. Polarize base substitutions The substitutions in two-sequence alignments Mutation in Nip. Mutation in 93-11

  37. 区域差异 Indel诱变 3-species test

  38. Results of 3-species test

  39. 如何验证两种假说？ • Three-lineage test预测： • Regional difference： Dindel = Dnon-indel • Indel-induced mutation： • Dindel >Dnon-indel Reference sequence A C C A G T T T C A G A C T Dno-indel 2 Dindel 3 Dindel 1 Seq1 T G C T G A T T C T G C G A Seq2 A C T A C T CA A A C A C T Dno-indel 1 Dindel 2 Dno-indel 3

  40. 结果4： Dindel > Dnon-indel 在所有4个数据集中，都发现： Dindel > Dnon-indel (indel周围150bp区域内） 此结果支持Indel诱变假说

  41. Paralogous sequences and transposons 旁系同源序列与转座子的影响： 在Paralog和TE（transposon element）含量不同的区域，以indel为中心的突变率的分布的模式都存在，且比较一致。 说明这一现象不是由Paralog或TE造成的假象。

  42. 可能的机制 Indel的存在会使杂合子在减数分裂时期形成未配对的loop（一个等位基因含有indel，另一个没有indel）。从机制上讲，这种杂合状态可能成为细胞中突变修复机制的作用位点，从而在修复过程中引入更多的单碱基突变。 Indel周围： 颠换频率 增高 转换频率 减弱 Tian et al. 2008 Nature

  43. Estimating the relative increase计算突变效应: indel对周围序列有5倍的诱变作用

  44. The effect of recombination 在不同重组率的区域，indel诱变的作用都存在，并且这一效应与重组率不相关。 重组有可能影响indel诱变，但决不是这一现象的原因。

  45. Possible molecular mechanism 杂合体内同源染色体配对 Homologous chromosome pair in heterozygotes DNA修复系统的目标Target of DNA repairing system 改变DNA双链中的张力 Change the tension of DNA strands

  46. The intrinsic factor of genomic mutation • 外因：radiation, chemical, UV • 内因：indel

  47. Conclusion • 以indel为中心的突变率的分布 • 在杂合体中indel对于其周围序列有诱变作用，突变率大约会升高5倍 • Indel诱变是一种普遍的突变机制，并且在创造遗传差异中起着重要作用

  48. 二、Indel-SNP相关性在原核生物中的验证 数据： 73 bacterial species,262 genomes 至少两个strain被完全测序（以便相互比较） 结果：Indel与SNP同样相关 1：Indel周围SNP高 2：Indel越密集，SNP越高

  49. Three-lineage Test: 验证两种假说 结果3： Dindel > Dnon-indel 同样支持Indel诱变假说 26 species（至少3 strains） 182 comparisons Zhu et al. 2009 MBE

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