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ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI

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ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI. Difetti di FUNZIONE su base genetica: Geni mutati codificano per recettori che trasducono il segnale anche in assenza/basse concentrazioni di ligandi

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Presentation Transcript
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ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI

  • Difetti di FUNZIONE su base genetica:
  • Geni mutati codificano per recettori che trasducono il segnale anche in assenza/basse concentrazioni di ligandi
  • Geni mutati codificano per proteine citoplasmatiche che fanno parte dei sistemi di trasduzione del segnale con
  • guadagno di funzione (gain-of-function) di funzione
  • Geni mutati codificanti per proteine ad attività di regolazione negativa di componenti della trasduzione del segnale
  • hanno una ridotta attività inibitoria (loss-of-function)
  • 2. Difetti di FUNZIONE su base acquisita:
  • Fattori esogeni (tossine batteriche, sostanze tossiche) o endogeni (ormoni, molecole biologicamente attive, risposte dell’ospite a danni di diversa natura) alterano la trasduzione del segnale da parte di recettori modificando la funzione di componenti della trasduzione del segnale
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1° messaggero (STIMOLO)

Recettore

Trasduttore

(Enzima o Proteina adattatrice)

2° messaggero

Trasduttore

(Enzima o Proteina adattatrice)

3° messaggero

BERSAGLIO

RISPOSTABIOLOGICA

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La trasduzione del segnale non è necessariamente lineare, ma più spesso

“divergente” o a “rete”

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La trasduzione del segnale comporta il più delle volte una modificazione post-traduzionale di proteine.

  • le più frequenti sono:
  • Fosforilazione
  • Ubiquitinazione
  • Acetilazione
  • Poli(ADP)ribosilazione
  • Proteolisi

Proteine possono anche essere modificate da processi di ossidazione o nitrosilazione

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Una modificazione covalente di una proteina può modificare la sua funzione in diversi modi. Due frequenti

sono: 1) una modificazione conformazionale, che nel caso di un enzima ne determina accesso al substrato;

2) la generazione di sito che viene riconosciuto da domini specifici di altre proteine

le

ain

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

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VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI

PROTEINA -PROTEINA

1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica:

SH3 Pro-x-x-Pro

WW Pro-Pro-x-Tyr

2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente:

SH2, PTB fosfoTyr

14-3-3 fosfoSer

3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica:

C1 diacilglicerolo

C2 fosfatidilserina, acido fosfatidico

PH, PX fosfoinositidi fosforilati in posizione 3

4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione:

Death domain (DD) DD

CARD CARD

PYD PYD

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CLASSI DI MESSAGGERI PRIMARI

  • MOLECOLE BIOLOGICAMENTE ATTIVE ED IN GRADO DI
  • INTERAGIRE CON DIVERSI BERSAGLI CELLULARI A DISTANZA
  • O NELLA SEDE DI PRODUZIONE.

II. MOLECOLE ADESIVE IMPLICATE NELL’INTERAZIONE

CELLULA-CELLULA E CELLULA-PROTEINE DELLA

MATRICE EXTRACELLULARE (ECM).

  • PICCOLE MOLECOLE A BREVE EMIVITA IN GRADO DI
  • ATTRAVERSARE LA MEMBRANA PLASMATICA
  • (ROIs, NO E RNIs, GLUCOSIO, OSSIGENO)

IV. STIMOLI MECCANICI

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La trasduzione del segnale ha spesso come ultimo bersaglio la regolazione della trascrizione genica. Recettori cellulari

per agonisti di diversa natura possono agire secondo due modalità

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

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P

P

P

P

Fattore di crescita (GF)

Residuo di tirosina

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P

P

P

P

SH2

SH2

  • ENZIMI:
  • PLCg
  • Tirosin chinasi citoplasmatiche (Src)
  • Fosfatidil inositolo 3-chinasi (mediante
  • adattatore p85)
  • Tirosin fosfatasi (SHP1/2)
  • “ADATTATORI”:
  • Grb2
  • Shc
  • Nck
  • IRS
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Regolazione delle small GTP-bindingproteins

Guanine nucleotide Exchange Factor

GTPase Activating Protein

Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor

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FAK-P

IRS-P

LAT-P

1. Ras viene attivato da proteine fosforilate in tirosina

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INTEGRINE

FATTORI DI CRESCITA

7TMRs

RECETTORI IMMUNI

SH2

SH3

GEF

YP

Grb2

Sos1

Ras

Raf MAP kinase kinase kinase (MAPKKK); Ser/Thr

MEK1, MEK2MAP kinase kinase (MAPKK); Ser/Thr e Tyr

ERK1, ERK2MAP kinase (MAPK); Ser/Thr

Elk-1, Ets1, Sap1a, c-Myc, Tal, TRANSCRIPTION

FACTORS

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Sindromi NCFC (neuro-cardio-facciali-cutanee) o CFC (cardio-facciali-cutanee).

Sindromi caratterizzate da diverse combinazioni di anomalie facciali, difetti cardiaci,

bassa statura e ritardo mentale

Ras-GDP

Neurofibrimina

(Ras GAP)

Ras-GTP

SHP2

Raf

?

MEK 1/2

?

ERK 1/2

JuvenileMyelomonocyticLeukemia

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VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI

PROTEINA -PROTEINA

1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica:

SH3 Pro-x-x-Pro

WW Pro-Pro-x-Tyr

2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente:

SH2, PTB fosfoTyr

14-3-3 fosfoSer

3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica:

C1 diacilglicerolo

C2 fosfatidilserina, acido fosfatidico

PH, PX fosfoinositidi fosforilati in posizione 3

4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione:

Death domain (DD) DD

CARDCARD

PYDPYD

Importanti nell’assemblaggio di inflammosoma

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