Università degli Studi di Bari Facoltà di Medicina e Chirurgia

1. Università degli Studi di BariFacoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche Direttore: Prof. Francesco GIORGINO Seminaridifisiopatologiaclinica e terapiachirurgica Anno XXI Follow-up Medico del PazienteSottoposto a Surrenectomia Francesco Logoluso

2. PatologiaSurrenalica e Chirurgia • Adenomi funzionanti • Aldosteronoma • Adenoma cotrisolo secernente • Iperplasia surrenalica bilaterale ACTH dipendente dopo fallimento/recidva trattamento medico/chirurgico ipofisario • Incidentalomi • Funzionanti • Non funzionanti • Diametro >4 cm o crescita di 1 cm in un anno • Forme rare con crescita progressiva o sintomi da compressione • Carcinoma surrenalico • Stadio I-II • Stadio III-IV funzonanti (debulking) • Metastasi • Uniche • Monolaterali • Non localmente estese • Primitività asportabile

3. PatologiaSurrenalica e Chirurgia • IPERCORTISOLICMO (M.CUSHING) • IPERALDOSTERONISMO (S. CONN) • FEOCROMOCITOMA • IPERINCREZIONE DI ORMONI SESSUALI SECERNENTE BENIGNO TUMORE SURRENALICO • ADENOMI • MIELOLIPOMI • ALTRI NON SECERNENTE PRIMITIVO CARCINOMI MALIGNO SECONDARIO METASTASI

6. Grossman 2010 European Journal Clinicalinvest

7. Follow-up Medico del PazienteSottoposto a Surrenectomia

8. TERAPIA SOSTITUTIVA Primo step da affrontare nella gestione del paziente sottoposto a surrenectomia • IPOSURRENALISMO • Transitorio • Definitivo • Latente

9. L-tiroxina Ritmo circadiano Regolazione Neuroendocrina Stress SNC CRH - AVP + - ACTH + Cortisolo Secrezione giornaliera di cortisolo 12-15 mg/m2/die 6-11 mg/m2/die

10. IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici • Tipo di Corticosteroide • Modalità di somministrazione • Gestione ed indici di compenso • Stress

11. IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici • Tipo di Corticosteroide • Modalità di somministrazione • Gestione ed indici di compenso • Stress

12. Potenza relativa, dosi equivalenti ed emivita plasmatica dei comuni corticosteroidi Asare K., Pharmacotherapy 2007

13. IPOSURRENALISMOTipo di Corticosteroide • Idrocortisone (15-25 mg/die) • Dose equivalente 20mg • frazionato in due o tre dosi (emivita 90 minuti) • 2/3 al mattino ed 1/3 dopo 6-8 ore • 10mg al risveglio, 5 mg alle h 12 e 5 mg alle h 17. • Cortisone acetato (25-37,5 mg/die) • Dose equivalente 25mg • frazionato in due o tre dosi (emivita 30 minuti) • 2/3 al mattino ed 1/3 dopo 6-8 ore • 25 mg al risveglio, 6,5mg alle h 12 e 6,5mg alle h 17. • Prednisone/Prednisolone (5-7,5 mg/die) • Dose equivalente 5 mg, emivita 60-200 minuti • Desametazone (0.25-0.65 mg/die) • Dose equivalente 0,75 mg, emivita 100-300 minuti

15. IPOSURRENALISMOTipo di Corticosteroide • DHEA (25-50 mg/die) • Utile ? • Fludrocortisone

16. Terapia con DHEA • Effetti Positivi • Arlt W, et al 1999 Dehydroepiandrosteronereplacement in women withadrenalinsufficiency. N Engl J Med 341:1013–1020 • Johannsson G, et al 2002 Low dose dehydroepiandrosteroneaffectsbehavior in hypopituitaryandrogen-deficient women: a placebocontrolled trial. J ClinEndocrinolMetab 87:2046–2052 • Brooke AM, et al 2006 Dehydroepiandrosteroneimprovespsychologicalwell-being in male and femalehypopituitarypatients on maintenancegrowthhormonereplacement. J ClinEndocrinolMetab 91:3773–3779 • Non Effetti • Lovas K, et al 2003 Replacementofdehydroepiandrosterone in adrenalfailure: no benefit forsubjectivehealth status and sexuality in a 9-month, randomized, parallelgroupclinical trial. J ClinEndocrinolMetab 88:1112–1118 • Libe R, et al 2004 Effectsofdehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation on hormonal, metabolic and behavioral status in patientswithhypoadrenalism. • J EndocrinolInvest 27:736–741

17. IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici • Tipo di Corticosteroide • Modalità di somministrazione • Gestione ed indici di compenso • Stress

18. Clin Endocrinol 61: 367, 2004 FAST: 6.3 % overexposure FED: 24.5 % overexposure

19. twice thrice Journal of the Royal Society of Medicine 81: 514, 1988

20. IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici • Tipo di Corticosteroide • Modalità di somministrazione • Gestione ed indici di compenso • Stress

21. Peso • Pressione arteriosa • Bilancio elettrolitico • Metabolismo glicidico • Metabolismo lipidico • Metabolismo osseo • Qualità della vita • Benessere Valutazione clinica IPOSURRENALISMO Gestione ed indici di compenso • Cortisolemia (60-120 minuti dopo l’assunzione per os) • Curva giornaliera • Cortisolo salivare (?) • Cortisoluria 24 ore • ACTH

22. ClinEndocrinol 63: 483, 2005 Bone ..thereis some evidenceof a lowerbonemineral density in hypoadrenalpatients on glucocorticoidreplacementtherapy, perhapsparticularly in postmenopausal women. Serumosteocalcin (a markerofosteoblastactivity) doesseemto correlate inverselywith the glucocorticoid dose. Glucosemetabolism and cardiovascularfunction …hereis some evidencethatuntreatedhypoadrenalpatients may start withrelativelyfavourablecardiovascularriskprofiles, suchaslowerinsulinconcentrations and lowerbloodpressuresthancontrols. Thereisevidencethatglucocorticoidreplacementtherapyincreasespostprandialglucose and insulinconcentrations in hypoadrenalpatients.

23. ….we found normal bone mineral densities in our patient cohort, which had been carefully selected for glucocorticoid replacement since more than 5 years and absence of additional risk factors for osteoporosis. This supports the view that patients with AI receiving currently recommended replacement doses are not at an increased risk of osteoporosis and thus do not require regular monitoring with BMD measurements. Daily doses of 30 mg hydrocortisone in AI have to be considered supraphysiological in the vast majority of patients and appear to contribute to an increased incidence of glucocorticoidinduced osteoporosis. The long-term impact of replacement doses as high as 30 mg hydrocortisone on other aspects of glucocorticoidassociated morbidity remains to be evaluated. ClinEndocrinol 64: 384, 2006

24. Codone 363 AAT AGT Asparagina(N) Serina(S) Ipersensibilità ai glucocorticoidi Elevato BMI-WHR Diminuita densità minerale ossea Aumentato rischio cardiovascolare Introne 2 C G 646 nucelotidi a valle dell’esone 2 Ipersensibilità ai glucocorticoidi Iperinsulinemia Aumento del tessuto adiposo viscerale Aumentati livelli di colesterolo Codone 22 GAG GAA + Codone 23 AGG AAG Arginina(R) Lisina(K) Ridotta sensibilità ai glucocorticoidi Migliore profilo metabolico Migliore composizione corporea Minor rischio cardiovascolare BclI N363S TthiiiI ER22/23EK Polimorfismi del Recettore dei Glucocorticoidi

25. IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici • Tipo di Corticosteroide • Modalità di somministrazione • Gestione ed indici di compenso • Stress

26. IPOSURRENALISMO Terapia in condizioni speciali: Stress • Autogestione • Raddoppiare o triplicare la dose in corso di malattie intercorrenti (stati febbrili) od altri condizioni (attività fisica intensa) • Somministrazione parenterale in caso di condizioni che non assicurino l’assorbimento del farmaco (vomito). • Idrocortisone 50-100mg ev/im • Il trattamento parenterale è raccomandato in caso di interventi chirurgici • 100mg di idrocortisone all’arrivo in sala operatoria, • 50 mg al termine dell’intervento • poi ogni 6 ore per le prime 24 ore • in 3-5 giorni la dose andrà ridotta alle dosi preoperatorie.

27. Sindrome di Cushing 60% adenoma surrenalico ACTH indipendente (15-20%) 30% carcinoma surrenalico 10% iperplasia surrenalica 80% adenoma ipofisario ACTH dipendente (80-85%) 20% produzione ectopica di ACTH

28. Follow-upPazienti operati per Sindrome di Cushing o SCS • Schema 1 • Dosaggio cortisolo la mattina del d1 post-operatorio • Inizio terapia con idrocortisone • Idrocortisone 20 mg al mattino e 10 mg nel primo pomeriggio • Valutazione quando sono disponibili i risultati • Schema 2 • Copertura perioperatoria del paziente con glucocorticoidi • Successiva rivalutazione dell’asse HPA (ACTH test ?)

29. Follow-upPazienti operati per Iperaldosteronismo Primitivo

30. Follow-upPazienti operati per Iperaldosteronismo Primitivo • Dosare Na+, K+, PRA e Aldosterone al giorno d1 post-operatorio1 • Sospendere integrazioni di K+ e spironolattone • Garantire adeguata volemia con soluzione fisiologica senza aggiunta di • KCl (se p[K+] > 3 mEq/l) • Incoraggiare nella prima settimane post-operatoria dieta ricca di sodio • (stimolo per attivazione del surrene controlaterale) • In casi particolari considerare terapia temporanea con piccole dosi di fludrocortisone o glucocorticoidi 1 Funder, J et al.: Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. Eur J Endocrinol. 2009 Sep 30

31. Follow-up Pazienti operati per Feocromocitoma

32. Follow-up Pazienti operati per Feocromocitoma • Subito dopo l’asportazione del tumore iniziare espansione volemica con soluzione fisiologica2 • In caso di crisi ipotensiva somministrare agenti vasopressori (NA o A) 1 • Monitorare glicemia ogni 1-2 ore nelle prime 24 ore, poi ogni 4-6 ore per 7 gg (rischio di ipoglicemie transitorie) 1 • Eseguire screening biochimico a 2 settimane dall’intervento1 (usare lo stesso test usato per diagnosi) • Il follow-up di questi pazienti deve durare per tutta la vita • (non esistono criteri diagnostici di malignità) Lentschener, C. et al.: European Journal of Endocrinology (2011) 165; 365–373 Pacak K. et al.: Nat ClinPractEndocrinolMetab(2007) Feb;3(2):92-102

33. Feocromocitoma Espressioni fenotipiche delle sindromi genetiche caratterizzate dalla presenza di tumori cromaffini MEN (RET) tipo 2A(cr midollare tiroideo,feocromocitoma,iperparatiroidismo) tipo 2B (cr midollare tiroideo, feocromocitoma,neuromi multipli, habitus marfanoide) Von Hippel-Lindau (VHL) Tipo 2A (Cr renale a cellule chiare,emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma) Tipo 2B(Emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma) Tipo 2C(Feocromocitomi) Neurofibromatosi di tipo1(NF-1) Neuromi multipli cute e mucose, macchie cutanee caffè-latte, Feocromocitomi S. paragangliomatosi del collo/feocromocitoma (SDHB, SDHC, SDHD) Tumori del glomo carotideo, paragangliomi, feocromocitomi

34. Mutazioni genetiche in FEO apparentemente sporadici 20% dei casi • Vantaggi screening genetico • Identificare pazienti con sindromi genetiche che implicano il rischio di sviluppare altri tipi di neoplasie • Maggiore sorveglianza nei pazienti a rischio di FEO controlaterale (RET, VHL) e/o localizzazioni extrasurrenaliche (SDH-B, SDH-D e/o malignità e recidive (SDH-B) • Identificare altri familiari a rischio Discrezionale in pazienti con FEO unilaterale di età 20-50aa

35. Conclusioni Inquadramento funzionale della massa surrenalica Gestione peri-operatoria del paziente Follow-up post surrenectomia Corretto controllo della patologia e riduzione complicanze

37. AIMAH

38. G-coupled protein receptors

39. AIMAH: Quadro clinico • 5°-6° decade, M=F • CS severa/ lieve progressiva / subclinica • Sporadica o Familiare • Eccesso di produzione di Cortisolo +androgeni +mineralcorticoidi