FARMACOCINÉTICA

1. FARMACOCINÉTICA IIª PARTE Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

2. BIOTRANSFORMACIÓN o metabolización Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

3. PRINCIPALES REACCIONES DE METABOLIZACIÓN Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

4. PRINCIPALES REACCIONES DE METABOLIZACIÓN Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

5. REDUCCIÓN: • Azorreducción (salazopiridina-sulfocrisoidina) • Nitrorreducción (cloranfenicol) • Deshalogenación reductora (halotano) • Reducción de N-óxidos (imioramina N-óxido) • Reducción de disulfúros (disulfiram) • Reducción de progesterona o pregnanodiol DECARBOXILACIÓN: • Alfa-metil-dopa-tirosina • Levo DOPA - histidina HIDRÓLISIS: • Esteres (atropina, acetilcolina) • Amidas (procainamida-hidralazina) • Péptidos (angiotensina, insulina, encefalinas)

6. PRINCIPALES REACCIONES DE METABOLIZACIÓN Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

7. PRINCIPALES REACCIONES DE METABOLIZACIÓN Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

8. Metabolismo o Biotransformación Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

9. METABOLITOS (Productos de la Biotransformación) • Son mas hidrosolubles que el fármaco original: circulan libre en plasma. • Son menos Liposolubles: atraviesan dificultosamente las membranas por difusión simple. • Son mas Polares que el fármaco original: están ionizados en mayor proporción. • No se ligan a proteínas plasmáticas: o lo hacen en escasa proporción. • Se eliminan con mayor facilidad vía renal. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

10. Farmacocinética: biotransformación, primer paso Los fármacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados por enzimas en la pared intestinal y en el hígado antes de llegar a la circulación general Muchos fármacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenómeno del primer paso, disminuyendo la biodisponibilidad Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

12. EJEMPLOS DE PROCESOS METABÓLICOS CONTROLADOS POR UN SOLO GEN Iª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

13. EJEMPLOS DE PROCESOS METABÓLICOS CONTROLADOS POR UN SOLO GEN IIª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

14. EJEMPLOS DE PROCESOS METABÓLICOS CONTROLADOS POR UN SOLO GEN IIIª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

15. EJEMPLOS DE PROCESOS METABÓLICOS CONTROLADOS POR UN SOLO GEN IVª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

16. EXCRECIÓN Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

17. CONCEPTOS • Excreción o Eliminación Del fármaco, sea por metabolismoprincipalmente hepático o por excreción del fármaco inalteradopor la orina, bilis, etc. • En algunos casos, este metabolismopuede producir metabolitos activos cuya presenciatambién deberá tenerse en cuenta. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

18. VIAS Y MECANISMOS DE EXCRECIÓN • EXCRECIÓN RENAL: a) Filtración Glomerular: Farmacos libres y Metabolitos. b) Reabsorción Tubular Pasiva: Túbulos Proximaly  Distal. Influencia del pH. c) Secreción Tubular Activa: Bomba de secreciónde ácidos débiles y bases débiles. • EXCRECIÓN BILIAR Y FECAL: • Fármacos inalterados no absorbidos. • Metabolitos en Bilis: ácidos y bases orgánicas incorporadas a la bilis por transporte activo. • Circulación Enterohepática, eventual eliminación renal. Iª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

19. VIAS Y MECANISMOS DE EXCRECIÓN • EXCRECIÓN PULMONAR: a) Anestésicos Generales: líquidos volátiles y gases. b) Alcohol. c) Otros líquidos volátiles: gasolina, kerosenne. • EXCRECIÓN LACTEA:Importante por posible efectos en el niñolactante(ansiolíticos, antibióticos, alcohol, depresores del SNC, otros). • OTRAS VIAS DE EXCRECIÓN. • Saliva: difusión simple fármacos no ionizados. Conveniente para determinación concentración plasmática de fármacos. • Sudor. Lágrimas. • Piel, pelos: (Determinación de algunos metales pesados tóxicos: arsénico, mercurio) IIª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

20. Influencia del pH en la eliminación urinaria de los fármacos • El estado de ionización de los fármacos en el fluido tubular determina la intensidad de su eliminación urinaria. • Fármacos muy ionizados no pasan por reabsorción pasiva (ej. ácidos débiles en un medio alcalino o bases débiles en un medio ácido). • Utilidad: para incrementar la excreción renal de fármacos en casos de intoxicación. Iª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

21. Algunos fármacos (bases débiles) de rápida eliminación en un medio ácido • Imipramina • Cloroquina • Efedrina • Terbutalina • Amfetamina • Salbutamol • Clorfeniramina • Tioridazina • Clonidana • Propranolol • Algunos fármacos (ácidos débiles) de rápida eliminación en un medio alcalino • Barbitúricos (Fenobarbital) • Acetazolamida • Nitrofurantoina • Salicilatos (Aspirina) • Furosemida • Levodopa • Ibuprofeno • Ampicilina • Cromoglicato • Warfarina IIª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

22. Influencia del pH en la eliminación urinaria de los fármacos • La eliminación renal de fármacos está alterada en casos de insuficiencia renal. • La excreción de fármacos es proporcional a la capacidad del riñon para excretar creatinina, tanto por filtrado glomerular como por secreción tubular. Por lo tanto, la determinación del clearance de creatinina es un dato mas que importante para calcular la dosis apropiada de un fármaco en pacientes con IRC. • Una disminución del 50% del clearance de creatinina, indica que la excreción de un determinado fármaco opera también al 50% y en consecuencia, la dosis debe ser reducida en esa misma proporción. IIIª Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

23. Farmacocinética:excreción y clearance de una base débil (penicilina G) La penicilina G es una base débil pKa2.8, excretada primariamente por secreción tubular renal. Ej abajo:60% Penicilina circula unida, pH orina:5.8, cct plasm 3ug/ml, tasa filt glom 100ml/min y tasa excr renal 1200ug/ml. Como 40% circula libre la cct de fármaco libre es de 0.4x3ug/ml=1.2ug/ml 1) Ffiltración: la tasa de filtración se calula multiplicando la tasa de filtración glomerular X la cct de fármaco libre en plasma. 100ml/minx1.2ug/ml=120ug/min 2) Secreción: es la resta entre la tasa de filtración y la excreción (1200ug/min-120ug/min=1080ug/min) esta cantidad indica que el 90% de la excreción ocurre por secreción tubular 3) Reabsorción: la tasa de fármaco ionizado y no ionizad0 en orina = antilog del pKa-pH: antilog 2.8-5.8=antilog -3=1:1000 Como la mayoría de la droga está ionizada en orina la tasa de reabsorción es probablemente <1ug/ml 4) Excreción: la tasa de excreción= tasa de filtración(120ug/ml)+tasa de secreción (1080ug/ml)-tasa de reabsorción(<1ug/ml) Clearance renal: se calcula dividiendo la tasa de excreción (1200ug/min) por la cct plasm (3ug/ml)= 400ml/min o 24L/h Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

24. Farmacocinética: modelos ADE La cct de fármaco en un T(C) es la cantidad de fármaco en ese tiempo (D), en función de la dosis. Divida el volumen del compartimiento (V) La cct de fármaco en el compartimiento central (sangre) está en función de la dosis administrada y la tasa de absorción y distribución en compartimientos periféricos (tejidos) y la eliminación desde el compartimiento central Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

25. Farmacocinética: ADME farmacocinética luego de administración oral Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

26. PARÁMETROS fARMACOCINÉTICOS Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

27. 1. Volumen Aparente de Distribución 2. Vida Media Plasmática o de Eliminación. 3. Clearance o Depuración. 4. Clearance Hepático. 5. Clearance Renal. 6. Clearance Sistémico o Total. 7. Concentración Estable o “Steady State”. 8. Biodisponibilidad. 9. Bioequivalencia. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

28. 1.-Volumen aparente de distribución: (Vd) Es un parámetro farmacocinético que relacionala dosis administrada con la concentraciónplasmáticaresultante. Es un conceptoteórico ya que para la determinación delVd se considera al organismo como un únicocompartimiento homogéneo en el que se distribuye el fármaco. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

29. dosis VD= ------------------------ concentración plasmática ó Cant.fármaco en el organismo VD= ---------------------------- Concentr.plasm. del fármaco El conocimiento del Vd es importante para calcular la dosis inicial de carga de unfármaco determinado y la vida media de eliminación del mismo. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

30. Dosis 500mg Cp0 5mg/L Vd= = =100L Farmacocinética: volumen de distribución A diferencia de la distribución fisiológica de una droga (A)- El volumen de distribución (Vd) es aparente o virtual, se calcula el volumen en el cual una droga debe disolverse para tener la misma cct que en el plasma (B) Ej. Vd: una dosis de 500mg se inyecta i.v. en tiempo cero (0) y se mide cct plasmática en el tiempo. La curva de eliminación terminal (β) fue extrapolada hacia atrás en el tiempo cero para determinar que la cct plasm en T cero (Cp0) que fue de 5mg/L. Luego, el Vd se calculó dividiendo la dosis/Cp0, en este caso fue 100L Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

31. 2.- Vida media plasmática: (o vida media deeliminación). Es el tiempo necesario paraeliminar el 50% del fármaco administrado delorganismo. También puede definirse como eltiempo que tarda la concentración plasmáticaen reducirse a la mitad. 3.- Clearance o depuración: Es la depuracióno eliminación de un fármaco por unidad detiempo. Es generalmente constante dentrode las concentraciones terapéuticas. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

32. 4.-Clearance hepático: Es la eliminación deun fármaco por biotransformación metabólicay/o eliminación biliar. Los fármacos que poseengran clearance hepático como: Clorpromazina,imipramina, diltiazem, morfina,propranolol, en ellas es importante el flujosanguíneo hepático, toda modificación aeste flujo, modifica el clearance. También es importante el funcionalismo delhepatocito (insuficiencia hepática). Tener en cuenta que cuando la capacidad metabólica es grande, el clearance es igual al flujo sanguíneo (70 ml/min). Por ej. Cuandola capacidad metabólica es pequeña elclearance depende de la proporción de lafracción libre circulante, que será la metabolizada. La inducción enzimática incrementa el clearance. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

33. 5.-Clearance renal: ***Es la cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del fármaco. ***Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción. ***Por filtraciónsolo pasa la fracción libre no ligada a proteínas.Por ende el clearance depende de laproporción de fracción libre del fármaco. ***Lasecreción activa depende de las proteínastransportadoras, las enzimas que intervieneny el grado de saturación de los transportadores. ***El número de nefronas funcionantes estambién importante para la determinacióndel clearance renal ( tener cuidado en lainsuficiencia renal). - Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

34. 6.- Clearance sistémico o total: Es el índice o la depuración de un fármaco por unidad detiempo, por todas la vías. El Cl no indica cuanto es la cantidad de fármaco que se elimina sino el volumen deplasma que es depurado o eliminado del fármaco porminuto. Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

35. 7.- Concentración estable o “steady state”: Los parámetros farmacocinéticos (vida media, Vd, Cl) determinan la frecuencia de la administración de los fármacos y las dosis para alcanzar el estado de concentración estable o steady state de un fármaco. Es importante considerar que el efecto farmacológico o la acción terapéutica dependeque el fármaco alcance y mantenga una concentraciónadecuada en el sitio de acción y ello depende del estado de concentración estable. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

36. 8.- Biodisponibilidad: Fracción de la dosis administraday que llega al plasma y está disponiblepara cumplir el efecto farmacológico. La Biodisponibilidad de los medicamentoses actualmente una de las propiedades fundamentalesde la calidad de los mismos, ya que las diferencias en la cantidad absorbidade un fármaco y/o en la velocidad de absorción,conducen a rendimientos terapéuticosdistintos. 9.- Bioequivalencia: Dos formulaciones o dosmedicamentos con el mismo principio activopero de distinto origen que presenten lamisma biodisponibilidad son bioequivalenteso equivalentes biológicos. Es decirque para que dos medicamentos que contienenel mismo pricipio activo, sean bioequivalentes,deben poseer una velocidad deabsorción y una extensión o magnitud de laabsorción, similares. El efecto farmacoterapéuticoserá también similar y en la prácticapodrán utilizarse indistintamente. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

37. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA • 1.- Cinética de disolución de un Medicamento. • 2.- Velocidad del proceso de absorción. • 3.- Magnitud de la absorción del Medicamento. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

38. Proceso de Producción de Nuevos Fármacos “Descubrimiento” Principalmente por Investigación Básica, incluyendo Estudios de productos naturales, (vegetales, Animales o Minerales), Avances de química orgánica, semisíntesis y síntesis química de Nuevas Moléculas ESTUDIOS DE CARACTERIZACIÓN FÍSICO-QUÍMICA DE LA NUEVA MOLÉCULA

39. ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS PRE-CLÍNICOS BÁSICOS FARMACOCINÉTICA FARMACODINAMIA ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS PRE-CLÍNICOS TOXICIDAD AGUDA, SUBAGUDA Y CRÓNICA MUTAGENICIDAD TERATOGENIDIDAD CARCINOGENICIDAD ESTUDIOS SOBRE REPRODUCCIÓN Y OTROS Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

40. CLASIFICACION CUALITATIVA DE LOS MEDICAMENTOS SUGUN SU VALOR TERAPÉUTICO POTENCIAL -VITP- 1. VALOR ELEVADO • FARMACOS CUYA EFICACIA HA SIDO DEMOSTRADA EN ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS.- • Su uso está justificado en indicaciones definidas, sus efectos son inmediatos y obvios.- • Ejemplos: INSULINA - VIT. B12 - PENICILINA -ENALAPRIL.- Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

41. VALOR DUDOSO / NULOFARMACOS CUYA EFICACIA TERAPÉUTICA NO HA SIDO DEMOSTRADA EN ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS PARA LAS INDICACIONES ANUNCIADIAS.-Ejemplos:HEPATOPROTECTORES - ENZIMAS DIGESTIVA-POLIVITAMÍNICOS- VASODILATADORES CEREBRALES.- Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

42. VALOR RELATIVOMEDICAMENTOS EN COMBINACIÓN IRRACIONAL PORQUE CONTIENEN UN FARMACO DE VALOR ELEVADO Y UNO O VARIOS DE VALOR DUDOSO O NULO, EN UNA MISMA FORMA FARMACÉUTICA.-Ejemplos:**AMPICILINA + MUCOLÍTICOS**PENICILINA + ENZIMAS PANCREÁTICAS Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

43. VALOR INACEPTABLEMEDICAMENTOS EN COMBINACION IRRACIONAL QUE PRESENTAN UNA RELACIÓNBENEFICIO / RIESGOCLARAMENTE DESFAVORABLE.-Ejemplos: FENOTIAZINAS + CLORANFENICOL CORTICOIDES + SULFAMIDAS AINES + ANTIBIÓTICOS Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

44. DEFINICIONES RELACIONADAS CON LA UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS POR SU NOMBRE GENÉRICO • NOMBRE GENÉRICO O DENOMINACIÓN COMÚN INTERNACIONAL (DCI): es el nombre científico-farmacológico de un fármaco o principio activo, aceptado y recomendado por la organización mundial de la salud. Es el nombre que se utiliza para la docencia e investigación farmacológicas en las facultades de medicina de todo el mundo. Por ejemplo, aspirina, amoxicilina, atropina, codeína, cotrimoxazol. • NOMBRE QUÍMICO: descripción de la estructura química de un fármaco. Ejemplos: ácido acetil salicílico (aspirina), p-hidroxiaminobencil penicilina (amoxicilina), d-l hyosciamina (atropina), metilmorfina (codeína), sulfametoxazol-trimetoprima (cotrimoxazol). Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

45. LEY PROMOCIÓN DE LA UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS POR SU NOMBRE GENÉRICO • La Ley Nacional 25.649 y el Decreto del Poder Ejecutivo Provincial 1449, constituyen estrategias en el cuidado de la salud de la población, orientadas específicamente a mejorar la accesibilidad a medicamentos esenciales. • La Ley obliga a la prescripción por nombre genérico y confiere al farmacéutico la posibilidad de asesorar, a solicitud del paciente o adquirente, acerca de los productos comerciales que contienen el fármaco prescripto y sus precios para facilitar la decisión del paciente. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

46. LA INTERCAMBIABILIDAD • Se puede realizar con medicamentos que son equivalentes farmacéuticos. • La Ley 25.649 es una ley de promoción de prescripción por nombre genérico NO es una ley medicamentos genéricos o de utilización obligatoria de medicamentos genéricos. • La existencia de verdaderos Medicamentos Genéricos es limitada en Argentina, por ahora. • Lo que sí existe en abundancia, son medicamentos símiles de marca comercial, todos aprobados legalmente para su comercialización en el país luego de cumplir con las mismas exigencias de fabricación y que contienen el mismo fármaco, pero que tienen precios muy diferentes, y que pueden ser intercambiables. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

47. GARANTIA DE LA CALIDAD EN ARGENTINA • ANMAT es el organismo de control de los medicamentos en Argentina. Desde su creación, en 1992, es uno de los más reconocidos en toda América, después de la FDA en USA y del organismo de control de medicamentos en Canadá. • Los controles de ANMAT no han sido cuestionados, rigen para todos los laboratorios productores sin excepción, cualquiera sea su importancia empresarial, nacional o multinacional. • Si los controles de la ANMAT fueran malos, el riesgo sería similar, o igual, con medicamentos de la marca más cara o con los de menor costo. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

48. GARANTIA DE LA CALIDAD EN ARGENTINA • DISPOSICIONES IMPORTANTES ANMAT • Disposiciones 1231/94, 1930/95, y 853/99 de Buenas Prácticas de Fabricación y Control (pautas de OMS 1975 y 1992). • Disposiciones 4854/96, 5330/97 de Buenas Prácticas de Investigación en Farmacología Clínica; • Disposición 3185/99 de Requerimiento de Estudios de Bioequivalencia y varias otras disposiciones de inclusión de fármacos al programa de bioequivalencia. • Disposición 2814/02 de Formas Farmacéuticas que no requieren Estudios de Equivalencia. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

49. OMS • USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO • BENEFICIO / RIESGO / COSTO Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE

50. “USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO. OMS” z PRESCRIBIR EL FARMACO , DE ACUERDO A LA FISIOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DIAGNOSTICADA, EN LA DOSIS CORRECTA Y SOLO POR EL TIEMPO QUE SEA NECESARIO, A UN RIESGO CONTROLADO Y UN COSTO RAZONABLE. Prof. Dr. Jorge Horacio Espíndola -Farmacología Medicina y Odontología - UNNE