Síndrome hepatopulmonar e hipertensión portopulmonar.

1. Síndrome hepatopulmonar e hipertensión portopulmonar. Elisa Borja. HUNSC. 31/01/2006.

2. Síndrome hepatopulmonar e Hipertensión portopulmonar.Introducción. • Hígado enfermo – pulmón.Conocida hace más de 100 años. • Disfunción hepática avanzada. Con frecuencia alteraciones pulmonares. Algunas como el tabaquismo son concurrentes, otras son consecuencia de la hepatopatía: hipoxemia (ascitis), atelectasia compresiva (derrame pleural), neumonía por aspiración (encefalopatía e ID por malnutrición) etc ...

3. Síndrome hepatopulmonar e Hipertensión portopulmonar.Introducción. • Los pulmones se encuentran “aguas abajo” del hígado. La sangre que fluye del hígado, atraviesa el lecho pulmonar. Los cambios en la intensidad de flujo(H.T.Portal Estado cardiovascular hiperdinámico Circulación pulmonar aumentada), y/o sustancias vertidas o no metabolizadas por el hígado(desequilibrio entre sustancias VD-VC que en circunstancias normales no llegan al pulmón) pueden afectar a los pulmones profundamente.

4. Síndrome hepatopulmonar e Hipertensión portopulmonar.Introducción. • Hepatopatía grave Dos síndromes pulmonares con características propias:El síndrome hepatopulmonar (S.H.P) y la hipertensión portopulmonar (H.T.P.P). • Ambos se encuentran en los extremos de un amplio espectro de vasculopatía pulmonar, que va desde la vasodilatación extrema hasta la vasoconstricción. • Guardan relación patogénica, la hipertensión portal, pero sus mecanismos fisiopatológicos son exactamente opuestos.

5. Síndrome hepatopulmonar.Introducción. • Triada:1) Disfunción hepática (generalmente cirrosis), 2) Aumento de gradiente (a-A) O2 (Fi O2 0,2 – corregido) o hipoxemia < 70-60 mmHg y 3) VD pulmonar. • Incidencia variable 4-29% (J.Gastroenterology Hepatol. 2002;17:253-5. Swiss Med Wkly 2003; 133:163-69) • No parece existir clara relación, entre grado hipoxemia – grado de disfunción hepática. (Chest 2000;118615-24) No obstante (no hay muchos trabajos al respecto) la PaO2 más baja y el mayor riesgo se encuentra en pacs. C de Child. (Med. Clin. Barc. 2004; 123 :721-5. Gut 2002;51:853-9)

6. Síndrome hepatopulmonar.Introducción. • La etiología de la hepatopatía que conduce a la H.T.Portal, no influye en el desarrollo de S.H.Pulmonar.Presencia de S.H.Pulmonar en pacs. con H.T. Portal prehepática sin cirrosis, en el Budd-Chiari o en pacs. con hepatopatía aguda o crónica sin cirrosis. Mecanismo patogénico fundamental: La H.T.Portal. • Px: Malo.Mortalidad 41% a los 2,5 años. (Chest 1994; 105: 606-14)Factor de riesgo independiente de mortalidad en la cirrosis. (Gastroenterology 2003;125:1042-52)

7. Síndrome hepatopulmonar.Fisiopatología. • Tres posibles mecanismos (hipoxemia):1) Shunt anatómico verdadero, 2) Shunt fisiológico (sangre venosa perfunde alvéolos no ventilados) 3) Como mecanismo más común la VD pre-y capilar pulmonar. • O Capilar pulmonar normal 8-15microm.En el S.H.P Dilatacionescapilaresdehasta 500 microm.

8. Síndrome hepatopulmonar.Fisiopatología. • El O2 debe recorrer una larga distancia desde el alvéolo Hb de los eritrocitos que pasan por el centro del capilar dilatado, además a velocidad mayor por la circulación hiperdinámica. Sin embargo al administrar O2 (Fi O2 1), mejora la oxigenación de los eritrocidos alejados del alvéolo por la VD, con lo que aumenta la PaO2.

9. Síndrome hepatopulmonar.¿Por qué se produce la VD pulmonar? • Postula: Desequilibrio entre la producción y el aclaramiento de sustancias vasoactivas circulantes en un hígado incapaz de eliminarlas. Numerosas sustancias implicadas: Glucagón, V.I.P, F.N.A, Péptido relacionado con el gen de la calcitonina, atriopeptinas… • Evidencias crecientes: VD Pulmonar está ligada con la H.T.Portal. Altera la perfusión intestinal y aumenta la tasa de traslocación bacteriana y endotoxinas, la cual a su vez estimula la liberación de sustancias vasoactivas (F.N.T Alfa, CO, y el O.Nítrico. Papel fundamental: La elevación de O.N en aire espirado, se correlaciona de forma + con el aumento del gradiente (a-A) O2.(Hepatology 1997;26:842-7)

10. Síndrome hepatopulmonar. ¿Por qué se produce la VD pulmonar? • También se ha involucrado a la endotelinaen la VD pulmonar. Se piensa que la H.T.Portal Formación hepática de endotelina A, y expresión de los R. endoteliales pulmonares tipo B Aumento de producción de O. Nítrico por las células endoteliales.

11. Síndrome hepatopulmonar.Clínica. • Generalmente cirróticos. (Los signos y síntomas de la disfunción hepática con H.T.P, precede a las alteraciones funcionales respiratorias. Aunque en un 18% Disociación hepato-pulmonar) • Ambos sexos, 50 años, con disnea progresiva. • En la mayoría (88%) se asocia platipnea y ortodeoxia. Su presencia sugiere fuertemente el diagnóstico. • Cianosis, acropaquias y spiders (Pueden ser señal, de la VD pulmonar Los pacs. con spiders tenían más VD sistémica y pulmonar, alteraciones en el intercambio gaseoso, y menos VC hipóxica(Am Rev Respir Dis 1987;135:1085)

12. Síndrome hepatopulmonar.Hallazgos radiológicos y funcionales. • Rx Tx: Patrón intersticial tenue bibasal (DxD con el patrón nodulillar de la fibrosis TACAR) • Exploración pulmonar: -Tendencia a la hiperventilación. Alteraciones gasométricas más frecuentes : Gradiente (a-A) O2 e hipocapnia. -También se afecta la capacidad de difusión del CO. Estas alteraciones en el intercambio gaseoso, contrastan con la normalidad o casi normalidad de la espirometría y la pletismografía. -Además en los casos avanzados: P.A.P.Myla R. vascular pulmonar están reducidas, y en los casos más extremos incluso hay pérdida del tono vascular, y de la respuesta a la hipoxia.

13. Síndrome hepatopulmonar.Diagnóstico • En todo hepatópata con hipoxemia, el diagnóstico de S.H.Pulmonar requiere documentar la VD pulmonar. • Existen distintas técnicas, pero en general no están estandarizados, y el diagnóstico es costoso en tiempo y económicamente. (En el futuro Angio-RMN) • Técnicas diagnósticas: 1) Ecocardiografía de contraste. 2) Gammagrafía conmacroagregados dealbúmina marcadoscon Tc 99. 3) Arteriografía pulmonar.

14. Síndrome hepatopulmonar.Diagnóstico • Ecocardiografía de contraste: Suero salino agitado e.v (micro-burbujas de 60-90 microm) En condiciones normales impactan en los capilares pulmonares, y por tanto sólo opacifican las cavidades derechas. Permite diferenciar los Shunts D-I cardíacos de los pulmonares (VD o verdaderas comunicaciones). En los primeros las burbujas aparecen en cavidades Izqda. en los 3 primeros latidos. En el caso de patología pulmonar vascular, la aparición de burbujas en cavidades Izqda. es más tardía (3-6 latidos) ¿Y la opacificación Izqda. pasados 7-8 latidos?)

15. Síndrome hepatopulmonar.Diagnóstico. • Por tanto la Ecocardiografía de contraste: • Permite diferenciar las comunicaciones cardíacas de la patología vascular pulmonar. • La VD pulmonar detectada por ecocardio, no es exclusiva del S.H.Pulmonar. (Hasta un 47 % de los cirróticos con PaO2 normal, presentan resultados positivos en una ecocardiografía) • En la Ecocardio transtorácica su interpretación depende del observador, y de la pared torácica del paciente, y la transesofágicapermite una visualización más directa de las microburbujas.

16. Síndrome hepatopulmonar.Diagnóstico. • Una vez se constata la existencia del shunt, se ha de cuantificar la magnitud del mismo. Gammagrafía pulmonar con macroagregados de albúmina marcados con Tc 99. Si se detecta actividad en el cerebro o en los riñones, indica que los macroagregados de albúmina de 20 microm frente a los 8-15 de los capilares, vía e.v, alcanzan la circulación arterial consecuencia de patología vascular pulmonar (VD o comunicación) o comunicación intracardíaca. Se mide la radiactividad cerebral y su relación con la radioactivadad pulmonar,permite cuantificar la VD pulmonar (normal < 5%) • Menos Sb que la ecocardio, no útil para screening.

17. Síndrome hepatopulmonar.Diagnóstico. • Arteriografía pulmonar: - Se reserva para los pacientes en los que se ha demostrado VD pulmonar, pero han tenido escasa respuesta al tratamiento con 02 al 100% (Pa O2 < 300 mmHg), esto es los casos de sospecha de comunicaciones intra-pulmonares. En esta situación se puede predecir que la hipoxemia no mejorará con el TOH (considerar la embolización) • Además permite medir presiones, y descartar la existencia de H.T.Pulmonar, rara causa de hipoxemia en el pac. con cirrosis, completamente diferente del S.H.Pulmonar y menos susceptible de revertir con el TOH. (En el S.H.Pulmonar, la P.A.Pulmonar es normal o baja y las R. vasculares están disminuidas). • - Técnica invasiva, no útil para screening y poco Sb para detectar VD pulmonar.

18. Síndrome hepatopulmonar.Tratamiento. • Objetivo: Revertir la VD pulmonarEstrategia de los tratamientos empleados consiste en la administración de fármacos que contrarresten el efecto de las numerosas sustancias VD involucradas: (F.N.A, V.I.P …) Entre los agentes utilizados, todos ellos con resultados desalentadores se encuentran: Ajo, Bismesilato de almitrinina, Indometacina,Octeótride,Tamoxifeno, recambio plasmático… • Otro planteamiento terapéutico: Disminuir la H.T.Portal B-bloqueantes, nitritos, pero también se obtiene escaso éxito. También se ha probado con la colocación de un T.I.P.S, de hecho están publicados numerosos casos de mejoría de la hipoxemia, pero sin demostrar beneficios a largo plazo.(Eur Resp J 2003;24:861)

19. Síndrome hepatopulmonar.Tratamiento. • Línea con gran interés teórico: Inhibición del O.N, mediante diversas isoenzimas de la O.N Sintetasa, aún sin resultados consistentes. Dietas bajas en L-arginina, sustrato de la O.N Sintetasa, o el Azul de Metileno e.v que es inhibidor de la Guanilato ciclasa, la cual media los efectos intracelulares del O.N. (AnnInternal Med 2000;133:701-706),también la nebulización de un inhibidor del O.N, el N - nitro- L- arginina metyl ester(Lancet 2003;362;43-4)y Pentoxifilina en modelos animales(Eur Resp J 2004;23:752)Sin embargo también se ha puesto de manifiesto que la aplicación de O.N inhalado, puede mejorar la hipoxemia de pacs. adultos con S.H.Pulmonar en el postoperatorio del TOH. (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim.2001;38:340-343)

20. Síndrome hepatopulmonar.Tratamiento. • Otra línea en investigación:A.T.B para reducir la traslocación bacteriana. (Los resultados animales, sugieren que es efectivo en prevenirlo, pero aún está por demostrar.) • Las diferentes opciones terapéuticas no quirúrgicas, aplicadas en el S.H.Pulmonar, han tenido escaso éxito. • La única alternativa realmente eficaz es el TOH. Aún con altamortalidad (16-38%, en el primer año)(Gut 2000;46:1-4), sobre todo si PaO2 <50 mmHg o shunt >20%.(Hepatology 2003;37:192-7)

21. Síndrome hepatopulmonar.Tratamiento. • Además: Buen resultado de la intervención = Cambio inmediato de la situación pulmonar. Requiere un proceso de remodelado vascular y no una sencilla reversión de la VD. Puede requerir meses o años. • ¿A quién trasplantar y cuando? No hay criterios comúnmente aceptados. PaO2 50-60 mmHg, identifica a los pacientes con mayor riesgo de muerte tras la intervención. (Hepatology 2003;37:192-7) • Importancia de diagnóstico temprano y estratificar su gravedad (Ya hay un sistema basado en el M.E.L.D, según el cual si PaO2< 60 mm Hg TOH priotario. (Dig Liver Dis 2004;36:303-8)

22. Hipertensión portopulmonar.Introducción. • En el extremo opuesto. H.T.P.Pulmonar, que resulta de la VC pulmonar excesiva y el remodelado vascular. I.Ventricular D. • Se define hemodinámicamente,enun paciente con H.T.Portal por: • P.A.P.M >25-30 mmHg. • R. vasculares pulmonares >120 din.seg.cm-5. • P. capilar pulmonar < 15 mmHg. • Prevalencia en torno 2-16%. • Incidencia si se utilizan los tres criterios anteriores es del 4-5%.

23. Hipertensión portopulmonar.Fisiopatología. • Ley Ohm (Hemodinámica pulmonar) R=Gradiente Pr/Q. Hiperdinámicos el Q = Pr, dado que R (adaptación vascular) • En el pac. con cirrosis este mecanismo está agotado, y la relación P/Q se hace lineal, debido a la lesión vascular pulmonar en presencia de H.T.Portal, con pérdida de la capacidad reguladora del tono.Remodelado vascular. • Remodelado vascular: Disfunción epitelial, les. músculo liso, infiltrados inflamatorios, proliferación de matrix extracelular y coagulación intravascular. Similares a la ateromatosis.

24. Hipertensión portopulmonar.¿Por qué se produce este remodelado vascular? • Tres posibles causas: • Q propio de la circulación hiperdinámica. • Volumen vascular pulmonar. • Sustancias VC del lecho hepato-esplácnico. • Tanto en S.H.Pulmonar como en la H.T.P.Pulmonar, endotelina 1, con efectos opuestos. La patogenia de ambas entidades, complicaciones de la H.T.Portal, depende del equilibrio entre la endotelina 1 y el O.N.

25. Hipertensión portopulmonar.Clínica. • Ambos sexos, edad media quinta década. • Síntoma más frecuente en la H.T.P.P.Disnea con el ejercicio. • Menos frecuentes: Fatiga, palpitaciones, síncope, dolor torácico, hemoptisis y ortopnea. • E.F: Hallazgo más común es el componente pulmonar delsegundo ruido acentuado y soplo sistólico indicativo de regurgitación mitral. H.T.V.Yugular, ascitis, edemas ¿secundarios a cirrosis descompensada, o a fallo cardíaco derecho?

26. Hipertensión portopulmonar.Diagnóstico. • Rx Tx: Arteria pulmonar prominente, dilatación aurícula y ventrículo D., redistribución vascular a vértices. • E.K.G: Hipertrofia ventrículo D, desviación eje D, BRDHH, taquicardia sinusal. • G.A.B: Hipoxemia e hipocapnia. (Indicador altamente SB y Esp. de H.T.Pulmonar en pacs. con H.T.Portal.) y en los test funcionales respiratorios: Patrón restrictivo, alteración de la capacidad de difusión de Monóxido de carbono.

27. Hipertensión portopulmonar.Diagnóstico. • El diagnóstico definitivo requiere confirmación de P.A.P.M y de la R. Vascular pulmonar. Estudio hemodinámico. • Cateterismo prueba de referencia, pero en la mayoría de los casos ante la sospecha de H.T.P.Pulmonar se realiza como primera sólida prueba una ecocardiografía. (Seguridad Dx 95%, V.P.N 100%, diagnóstica otras causas de H.T.Pulmonar , y estima la P arteria pulmonar.) • Si tras la ecocardiografía persiste la sospecha de H.T.P.Pulmonar, el cateterismo derecho ratificará o excluirá tal diagnóstico.

28. Hipertensión portopulmonar.Diagnóstico. • Tras el diagnóstico se ha de graduar la H.T.P.Pulmonar (Pronóstico y tratamiento): G. Cardíaco N o R.Vasculares Leve: P.A.P.M 25-34 mm Hg. Mod.:P.A.P.M 35-44 mmHg. Gasto cardíaco y R. vasculares Gasto cardíaco y R. vasculares Severo: P.A.P.M > 45 mm Hg.

29. Hipertensión portopulmonar.Diagnóstico. • H.T.Pulmonar en un pac. con H.T.Portal = Diagnóstico de H.P.Pulmonar. Primero se han de excluir otras causas comunes de H.T.Pulmonar: I.C.D, valvulopatía cardiaca, E.P.O.C o intersticial, S.A.O.S y el tromboembolismo crónico. • Pronóstico: Malo. Tras el dx una supervivencia media de 15 meses. • Dada la incidencia poco común de H.T.Pulmonar, no se recomienda screening rutinario en los pacs. con H.T.Portal. Sólo se debe realizar en pacs. con signos y/o síntomas sugestivos de H.T.Pulmonar, pero como puede ser muy importante en la evolución de un TOH, a tales pacs. se les debe realizar una Ecocardiografía Doppler para valorar la hemodinámica pulmonar. • Hipertensión portopulmonar.Tratamiento. • No hay estudios a largo plazo ni guías sobre la fármacoterapia en la HPP. El tratamiento médico es paliativo, y en gran parte se basa en la experiencia en la H. Pulm.1ª • La anticoagulación, se recomienda en la H.Pulm.1ª, porque retrasa la evolución de la enfermedad, pero su eficacia y seguridad en la HPP no ha sido evaluada en ensayos clínicas, esto junto con las limitaciones a su uso que tienen muchos de estos pacs, lleva a que no halla acuerdo sobre su recomendación o no en la HPP.

30. Hipertensión portopulmonar. Tratamiento. • No hay estudios ha largo plazo, ni guías para el tratamiento médico de la H.T.P.P. El tratamiento es paliativo y en gran parte se basa en la experiencia en la H.Pulm. 1ª. • Laanticoagulación oralse recomienda en la H.Pulm.1ª, porque retrasa la progresión de la enfermedad, pero en la H.T.P.P., su eficacia y seguridad no ha sido valorada en ensayos clínicos. Esto junto a las limitaciones a su uso en muchos de estos pacientes, conduce a que no exista acuerdo sobre su recomendación o no en ésta entidad.

31. Hipertensión portopulmonar. Tratamiento. • No existe tratamiento médico definitivo, pero en base al remodelado vascular se utiliza el epoprostenol y el O.N. • Epoprostenol: Fármaco mejor estudiado en la HPP, potente vasodilatador con actividad antiproliferativa y antiagregante plaquetaria. Además parece capaz de revertir el remodelado vasc., responsable de la HP fija no respondedora a los VD, por lo que puede ser beneficiosa incluso si no ha habido respuesta al test VD. En la H.Pulm.1ª durante el cateterismo se mide la respuesta VD (Epoprostenol o adenosina ev, ON inh) y si es + (Reducción del 20% en PAPM o RVP) se usan VD, su utilidad en la HPP es desconocida.

32. Hipertensión portopulmonar. Tratamiento. • Su seguridad y eficacia no ha sido valorada en ensayos controlados-aleatorizados, pero numerosos estudios abiertos muestran que éste mejora la hemodinámica y la tolerancia al ejercicio en la HPP. Sin embargo los datos preliminares Clínica Mayo sugieren que el epoprostenol ev no mejora la supervivencia a largo plazo. • Inconvenientes: Administración ev continua (Vm 3-5 min) • Riesgos: Infección, trombosis e interrupción de perfusión con aumento de la Pr.P y cor pulmonale. • Otros prostanoides: Iloprost inhalado, beraprost oral y trepostinil sc, pero su experiencia es aún anecdótica y requiere ensayos grandes para valorar su seguridad.

33. Hipertensión portopulmonar.Tratamiento. • ON inhalado: Papel no claro. Algunos autores han encontrado descensos en la PAP y RVP (Liver Transp Surg 1999;5:381-7) y otros incluso con mayor dosis no han encontrado respuestas (Liver Transp Surg 1997;3-594-7) Encontrar porque hay respondedores y no respondedores al ON inh., podría ayudar a comprender la patogenia de esta entidad. • En base a la posible participación de la endotelina (Su concentración en plasma es mayor en los pacs. con HPP, que en controles sanos y cirróticos sin HPP.) se está evaluando el antagonista no selectivo de la endotelina (bosentán vo) y el antagonista de R tipo A (sixtasentán vo), pero su potencial hepatotoxicidad limita su uso en la HPP.

34. Hipertensión portopulmonar. Tratamiento. • Otros: • Bloqueantes de los canales del Ca: Mejoran supervivencia en la H.pulm.1ª, pero su papel en la HPP no está claro. • B-Bloqueantes y nitratos: Con resultados dispares. • Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dipiridamol y sildenafilo: Han sido usados con efectos beneficiosos en la H.Pulm, pero aún no hay datos controlados sobre su experiencia en la HPP. • Dietas ricas en L-Arginina, sustrato para la síntesis de ON: Su eficacia clínica puede estar limitada porque el aumento de ON tras su administración es como mucho modesto.(Surg Today 2000;30:352-9)

35. Hipertensión portopulmonar. Tratamiento. • El único tratamiento capaz de resolver la H.T.P.Pulmonar es el TOH. • Pero ¿qué criterios clínicos y hemodinámicos garantizan el éxito? La H.T.P.Pulmonar significa un riesgo añadido al TOH, de ahí la necesidad de seguir criterios estrictos de diagnóstico, selección y manejo perioperatorio. Decidida la intervención, se recomienda realizarla en centros de experiencia acreditada para esta complicación (Lancet 2004;363:1461-8)

36. Hipertensión portopulmonar.Tratamiento. Selección pacientes. • La selección de los pacs. se basa en la evaluación de la P.A.P.M, R.vascular y respuesta a los VD. • Si H.T.Pulmonar leve.Se considera reversible y riesgo perioperatorio es aceptable. • Dilema P.A.P.M entre 35-50 mm Hg.Se considera que la P.A.P.M > o = 40 mm Hg, es el límite en el cual se puede producir fallo V.D, así si la P.A.P.M es mayor a este valor, el paciente debe superar unas pruebas.

37. Hipertensión portopulmonar. • Epoprostenol en infusión ev. continua 3-6 meses. Cateterismo y Ecocardio de estrés (Dobuta) Sobrecarga V.D 1 l de S.F en 10 min. Se acepta el TOH. Si ecocardio N, y la P.A.P.M < o = 40 mmHg. Si no ocurre esto. Si no ocurre esto Si VD responde bien y la P.A.P.M < o = 40 mm Hg.

38. Hipertensión portopulmonar.Tratamiento. • El momento más complicado del trasplante es la reperfusión del injerto.La R.vascular está fija y elevada, al elevarse el G.Cardíaco aumenta la P.A.P.M, y está puede ocasionar fracaso cardíaco D. • Durante el TOH, es necesario un control hemodinámico estricto (cateterismo y ecocardio transesofágica), tratamiento con epoprostenol, incluso 6 meses más, con cateterismos cardiacos repetidos.

39. Hipertensión portopulmonar.Conclusiones. • En la hepatopatía avanzada nos podemos encontrar con dos síndromes pulmonares, con características propias, que comparten en su patogenia la H.T.Portal, pero con mecanismosfisiopatológicosexactamente opuestos: S.H.Pulmonar y la H.T.P.Pulmonar. Ambos constituyen los extremos de un amplio espectro de vasculopatía pulmonar, que va, desde la VD extrema a la VC.

40. Hipertensión portopulmonar.Conclusiones. • Se considera que la VD o VC es consecuencia del desequilibrio entre la producción o aclaramiento de sustancias vasoactivas circulantes, en un hígado incapaz de eliminar. • De entre las múltiples sustancias involucradas, la hipótesis más atractiva implica a la endotelina 1 y el O.N, como determinantes esenciales. • Dx está bien definido: Ecocadiografía seguida de gammagrafía en el S.H.Pulmonar, y ecocardiografía, y cateterismo si procede en la H.T.P.Pulmonar.

41. Hipertensión portopulmonar.Conclusiones. • Tratamiento del S.H.Pulmonar es únicamente, el TOH. Como el pronóstico se ensombrece conforme avanza la hipoxemia, el diagnóstico temprano y el trasplante prioritario resultan fundamentales. • Tratamiento de la H.T.P.Pulmonar con VD es sólo paliativo y, también en este caso, el TOH, es la solución definitiva. Sólo se asumirá el riesgo perioperatorio, en aquellos casos en los que la H.T.Pulmonar es moderada y la vasculopatía responde a los VD.