Toxicité des chimiothérapies anticancéreuses

1. Toxicité des chimiothérapies anticancéreuses Jérôme ALLARDET-SERVENT DESC Réanimation Médicale Saint- ETIENNE - Juin 2005

2. Agents anticancéreux Cytostatique • Action sur la biosynthèse de molécules • Bloque la prolifération : antimitotique • Mort cellulaire

3. Classification des anticancéreux • Antimétabolites • Alkylants • Modificateurs de l’ADN • Modificateurs du fuseau

4. Inhibe synthèse ac nucleïques Antimétabolites Anti-folique Anti-pyridimique Anti-purique 5 Fluoro-Uracile Cytosine Arabinoside Gemcitabine Capécitabine Tégafur 6 Mercapto-purine Cladribine Fludarabine Pentostatine Methotrexate Raltitrexed (Tomudex) Pemetrexed (Alimta)

5. Liaison forte avec ac nucleïques Alkylants Moutardes azotées Nitrosourées Sels de platine Cyclophophasmide (Endoxan) Ifosfamide (Holoxan) Melphalan (Alkéran) Procarbazine (Natulan) Busulfan (Misulban) Triphosphoramide (Thiotépa) Dacarbazine (Déticene) Chlormétine (Caryolysine) Hexaméthylmélamine (Hexastat) Cisplatine (Cisplatyl) Paraplatine (Carboplatine) Oxaliplatine (Eloxatine) Carmustine (Bicnu) Lomustine (Bélustine) Fotémustine (Muphoran)

6. Modificateurs de ADN Anti-topoisomérase 1 Anti-topoisomérase 2 Irinitécan (Campto) Topotécan (Hycamtin) Etoposide (Vepeside) Téniposide (Vehem)

7. Modificateurs de ADN Agents intercalants Agents divers Doxorubicine (Adriamycine) Daunorubicine (Cerubidine) Epirubicine (Farmorubicine) Mitoxantrone (Novantrone) Piparubicine (Théprubicine) Idarubicine (Zavedos) Actinomycine (Dactinomycine) Amsacrien (Amsidine) Bléomycine (Bléomycine) Hydroxycarbamide (Hydréa) L-asparagianse (Kidrolase)

8. Modificateurs du fuseau Poison du fuseau Taxanes Vincaleucoblastine (Velbé) Vincristine (Oncovin) Vindésine (Eldésine) Vinorelbine (Navelbine) Paclitaxel (Taxol) Docétaxel (Taxotère)

9. Limites de la chimiothérapie • Effet : - non spécifique - non sélectif - phase dépendants • Efficacité : réplication cellulaire • Vascularisation cellulaire • Sensibilité des cellules variables Capacité de récupération des cellules est différente

10. Toxicité de la chimiothérapie Effet spécifique • Cardiaque • Pulmonaire • Rénale • Neurologique • Hépatique Effet antiprolifératif • Moelle osseuse • Tube digestif • Peau et phanères • Gonades Effet retardé - Cancer induit

11. Toxicité de la chimiothérapie • Toxicité chronique • Cutané • Hypersensibilité • Rénales • Vésicales • Cardiaques • Pulmonaire • Digestive • Neurologique • Gonadiques • Oncogène Toxicité aiguë • Hématologique • Vomissements • Mucites • Choc anaphylactique • Alopécie • Insuffisance rénale • Détresse respiratoire • Asthénie

12. Dose dépendant Réversible Moelle osseuse • Neutropénie : • Nadir : j7 - j15 • Récupération : j21 - j28 • Thrombopénie • Anémie normocytaire G-CSF EPO Neutropénie fébrile = Hospitalisation

13. Transfusion plaquettaire : Quel seuil ? 255 adultes :Leucémie aiguë myeloïde Groupe < 10000(n =135)Groupe < 20000 (n=120) RR = 1,1 [0,7 – 2] Rebulla et al.NEJM.1997

14. Transfusion plaquettaire : Quel seuil ? Transfusion de plaquettes : - 21 % Rebulla et al.NEJM.1997

15. Vomissements Heron et al. Cancer T 2004.

16. Anthracyclines : Doxorubicine 35 % Cardiotoxicité • Aiguë : -Trouble de la repolarisation - Microvoltage - Allongement QT • Subaiguë : Péricardite • Chronique : Insuffisance cardiaque congestive • Début retardée : TDR, TDC, ICC heures jours semaines années

17. Anthracyclines : Doxorubicine Cardiotoxicité Horenstein. Mol Gen Met. 2000.

18. Anthracyclines : Doxorubicine Cardiotoxicité Fogli et al. FASEB. 2004.

19. Anthracyclines : Doxorubicine Cardiotoxicité Facteurs de risque mg/m² Grenier. Semin Oncol. 2000.

20. Anthracyclines : Doxorubicine Cardiotoxicité Facteurs de risque • Dose totale > 500 mg/m² • Effet bolus (pic) • Irradiation médiastin • HTA, baisse FEVG • Age < 15 ans et > 65 ans • Diabète, dénutrition • Autre chimiothérapie cardiotoxique Schemmel. Cancer T. 2004.

21. Anthracyclines : Doxorubicine Cardiotoxicité Dexrazoxane HR = 2,63 [1,61-4,27] P < 0,001 Swain. J Clin Oncol. 1997.

22. Anthracyclines : Doxorubicine Cardiotoxicité Dexrazoxane RR = 2,5 22/24 2/24 Horenstein. Mol Gen Met. 2000.

23. Anthracyclines : Doxorubicine Cardiotoxicité Dexrazoxane p = 0,011 Bu’LocK. B Heart J. 1993.

24. 5 Fluoro-Uracile Cyclophosphamide Taxanes Cardiotoxicité • Taxanes : -Tachy / bradycardie - TDC (Bloc de branche) - Ischémie • 5 - FU : - Arythmies - Ischémie • Endoxan : Insuffisance cardiaque aiguë • Cisplatine : Ischémie Crémofor ROS Plaquettes

25. Bleomycin induced pneumonitis Toxicité pulmonaire j 7 j 14 j 14 + anti-Fas Kuwano. J Clin Invest. 1997.

26. Bleomycin induced pneumonitis Toxicité pulmonaire h 6 h 4 Huang . AJPLCMP. 2002.

27. Bleomycin induced pneumonitis Toxicité pulmonaire Huang . JAJPLCMP. 2002.

28. Bleomycin induced pneumonitis Toxicité pulmonaire Facteurs de risque • Durée injection • Dose cumulée > 400 mg • Age avancé • Tabagisme • Clairance créatine < 35 ml/min/m² • Radiothérapie • FiO2 élevé Corticoïdes Sleijfer. Chest. 2001.

29. Cisplatin nephrotoxicity Toxicité rénale • Rétention tubulaire distale du platine • Baisse du DFG dose – dépendante • Atteinte tubule distal (réabsorption eau) • Hypomagnésémie 3 à 5 j Hyperhydratation SSI Arani et al. Semin Nephrol. 2003.

30. Cisplatin nephrotoxicity Toxicité rénale Aass et al. Br J Cancer. 1990.

31. Cancer du sein : Tamoxifène n = 8793 n = 8824 Wood et al.NEJM.2001

32. Conclusion • Effets secondaires attendus • Anticipation +++ • Information du patient • Surveillance attentive • Suivi évolutif