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抗栓治疗新进展

抗栓治疗新进展. 河南省人民医院心内科 陈岩. 抗凝治疗新进展. 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班. 抗血小板治疗新进展. 新型抗血小板药物 阿司匹林用于肿瘤预防. 新型抗凝药物的研发. Xa. IIa. TTP889. TF/ VIIa. TFPI (tifacogin) NAPc2. IX. X. APC sTM (ART-123). IXa. VIIIa. 口服直接 Xa 因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 DU-176b YM150 注射间接 Xa 因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux. Va. 达比加群. II.

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  1. 抗栓治疗新进展 河南省人民医院心内科 陈岩

  2. 抗凝治疗新进展 • 达比加群 • 利伐沙班 • 阿哌沙班 抗血小板治疗新进展 • 新型抗血小板药物 • 阿司匹林用于肿瘤预防

  3. 新型抗凝药物的研发 Xa IIa TTP889 TF/VIIa TFPI (tifacogin) NAPc2 IX X APC sTM (ART-123) IXa VIIIa • 口服直接Xa因子抑制剂 • 利伐沙班 • 阿哌沙班 • DU-176b • YM150 • 注射间接Xa因子抑制剂 • 磺达肝癸钠 • Idraparinux Va 达比加群 II 纤维蛋白原 纤维蛋白 作用于单靶点的药物（Xa因子）成为研发的热点！ Bates Br J Haematol 2006

  4. 达比加群：RE-LY 研究 非瓣膜性房颤 （至少一项卒中危险因素） 44个国家 951个中心 R 达比加群 110 mg b.i.d. N=6000 达比加群 150 mg b.i.d. N=6000 华法林 (INR 2.0-3.0) N=6000 • 主要目标：不劣于华法林 • 平均随访2年（1-3年） • 主要终点：卒中+外周栓塞

  5. 达比加群：RE-LY 研究 NEJM. 2009: 1139

  6. RECOVER研究 急性深静脉血栓(DVT)患者 29个国家，228个中心，2539例 随机分组 肝素抗凝9天 达比加群 150mg po bid 华法林组 INR 2-3 主要终点：6个月内VET复发或致死性肺栓塞 安全终点：出血事件、急性冠脉综合征、其他不良事件 RE-COVER Study Group, NEJM 2009

  7. RECOVER研究达比加群与华法林疗效及安全性相当RECOVER研究达比加群与华法林疗效及安全性相当 RE-COVER Study Group, NEJM 2009

  8. 2010年抗凝治疗领域新进展 • 利伐沙班 EINSTEIN DVT III期临床研究结果发布 • 利伐沙班 ROCKET AF研究结果发布 • 阿哌沙班 Averroes III期临床研究结果发布 • 阿哌沙班APPRAISE-2 III期临床试验因出血事件的增多提前终止

  9. 利伐沙班EINSTEIN DVT III期临床研究——急性DVT的治疗 治疗疗程 3，6或12月 利伐沙班 利伐沙班 N=3449 DVT(不伴症状性PE) 15 mg bid 20 mg od 30天的观察期 R 依诺肝素 1.0 mg/kg，一日两次，至少5天, 在48小 时以内加用VKAs，目标INR 2.5 (INR 范围 2–3) 第1天 第 21天 试验目的：急性症状性DVT(不伴PE)，利伐沙班单药治疗疗效不劣于当前的标准治疗依诺肝素/VKA 2010 ESC

  10. 主要疗效终点利伐沙班与MWH/VKAs疗效相当 P<0.0001 0.68 0.44 1.04 0 1.00 2.00 Hazard Ratio 利伐沙班 优效 利伐沙班 非劣效 利伐沙班 劣效 P=0.076，优效 （双边检验） P<0.0001，非劣效（单边检验）

  11. 主要安全性终点利伐沙班与LMWH/VKAs出血事件发生率相当主要安全性终点利伐沙班与LMWH/VKAs出血事件发生率相当 2010 ESC

  12. 次要安全性终点利伐沙班较LMWH/VKAs显著提高临床净获益次要安全性终点利伐沙班较LMWH/VKAs显著提高临床净获益 2010 ESC

  13. ROCKET-AF研究设计 房颤（CHADS2高于2分） Rivaroxaban 华法林 随机/双盲 /双模拟 (n ~ 14,000) 20 mg/d 15 mg/Cr Cl 30-49 ml/min INR 目标值2.5 (2.0-3.0) 每月监测，遵循指南标准 主要终点：卒中或外周栓塞 AHA 2010

  14. 基线资料 AHA 2010

  15. 主要疗效终点卒中和非中枢神经系统栓塞 华法林 利伐沙班 事件发生率(%) HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P（非劣性）: <0.001 天 No. at risk: 利伐沙班 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 华法林 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 AHA 2010

  16. 主要疗效终点 卒中和非中枢神经系统栓塞 利伐沙班好 华法林好 ITT=intention to treat AHA 2010

  17. 主要次级疗效终点 基于完成治疗人群分析;发生率为每100病人年

  18. 主要次级疗效终点 基于倾向性治疗人群分析; 发生率为每100病人年

  19. ROCKET-AF 总结 • 疗效: • 利伐沙班预防房颤卒中及非CNS栓塞不劣于华法林 • 对于完成治疗的AF，利伐沙班疗效优于华法林 • 基于倾向性治疗分析，利伐沙班不劣于华法林 • 安全性: • 两组出血及不良事件发生率类似 • 利伐沙班颅内出血及致命性出血发生率低于华法林 • 结论 • 对于中高危房颤，利伐沙班已被证实可替代华法林

  20. 阿哌沙班：AVERROES trial 不适合或不愿意服用华法林的卒中高危AF患者 随机、双盲 阿哌沙班 5mg po bid 阿司匹林 81-324mg qd 研究目的：比较Apixaban与阿司匹林预防房颤患者卒中的疗效与安全性 主要终点：首次出现的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月 预计入选：5600例；研究启动：2007年9月；预计完成：2010年8月 由于阿哌沙班明显优于阿司匹林，试验提前终止 初步结果已于2010年8月30日在ESC年会上公布 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00496769 2010 ESC

  21. AVERROES trial 阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞优于阿司匹林 0.05 P ＜ 0.001 ASA 累积风险 54% 0.03 Apixaban 0.01 0.0 月 0 3 6 9 12 18 21 ASA 2791 2720 2541 2124 1541 626 329 Apix 2809 2761 2567 2127 1523 617 353 2010 ESC

  22. APPRAISE-2试验阿哌沙班增加ACS出血风险 R 近期发生过ACS 计划10800例 阿哌沙班& 单或双联抗血小板 安慰剂& 单或双联抗血小板 • 主要终点: 死亡, MI, 缺血性卒中；安全终点：大出血 • 在入选了7500例患者时，由于阿哌沙班组出血风险明显高于对照组，该试验提前终止 • 阿哌沙班的其它研究仍在继续进行 Bristol-Myers Squibb and Pfizer. 20101-11-19

  23. 阿哌沙班 ARISTOTLE trial 合并卒中高危因素的AF患者 华法林 目标INR2-3 Apixaban 5mg po bid • 研究目的：比较预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性 • 主要终点：明确的卒中或全身性栓塞 • 预计入选：18183例 • 研究启动：2006年12月；预计完成：2011年4月 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412984

  24. 目 录 抗凝治疗新进展 • 达比加群 • 利伐沙班 • 阿哌沙班 抗血小板治疗新进展 • 新型抗血小板药物 • 阿司匹林可用于肿瘤预防

  25. 新型抗血小板药物发展迅速 蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂 SCH-530348 E5555 ADP P2Y12受体拮抗剂 TXA2受体拮抗剂 普拉格雷 替卡格雷 坎格雷拉 依利格雷 S18886 Am Heart J.2010;160:595

  26. 普拉格雷 替卡格雷 坎格雷拉 依利格雷 荟萃分析新型ADP P2Y12受体拮抗剂优于氯吡格雷 死亡 严重不良事件 P=0.008 P=0.003 支架内血栓 P<0.001 JACC.2010;56;1542-1551

  27. TRITON-TIMI 38试验 普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者PCI术后缺血性事件发生率 行PCI的ACS的患者13,000例 15个月 主要疗效终点* HR=0.81 P＜0.001 氯吡格雷 12.1% 10 9.9% 事件率 普拉格雷 （%） 5 重要安全终点** HR=1.32 P=0.03 普拉格雷 2.4% 1.8% 氯吡格雷 0 （天） 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 *心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中 **与冠脉桥血管无关的TIMI大出血 N Engl J Med 2007;357:2001-2015

  28. TRITON-TIMI 38试验 普拉格雷显著增加出血事件 15个月时TIMI出血终点 NNH=167 2.4 1.8 （N=6716） 事件率（%） 1.4 （N=6741） 1.1 0.9 0.9 0.4 0.3 0.3 0.1 N Engl J Med 2007;357:2001-2015

  29. 替卡格雷较氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率替卡格雷较氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率 PLATO试验 复合终点：心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中 13 氯吡格雷 11.7 12 16% 替卡格雷 11 9.8 10 9 累积发生率（%） 8 7 6 5 4 3 HR=0.84（95%CL：0.77-0.92）；P<0.001 2 1 0 0 60 120 180 240 300 360 随机后的天数 发生风险的人数 N Engl J Med. 2009;361:1045-1057

  30. 替卡格雷较氯吡格雷安全性无差异 PLATO试验 P值:NS 事件率（%）/年 N Engl J Med. 2009;361:1045-1057

  31. 阿司匹林是抗血小板治疗的基础

  32. 2010ESC血运重建指南推荐普拉格雷、替卡格雷用于治疗ACS2010ESC血运重建指南推荐普拉格雷、替卡格雷用于治疗ACS • 非ST段抬高心肌梗死 • 阿司匹林I,C • 氯吡格雷I,C • 普拉格雷IIa，B • 替卡格雷I,B • ST段抬高心肌梗死 • 阿司匹林I,B • 氯吡格雷I,C • 普拉格雷I,B • 替卡格雷I,B

  33. 目 录 抗凝治疗新进展 • 达比加群 • 利伐沙班 • 阿哌沙班 抗血小板治疗新进展 • 新型抗血小板药物 • 阿司匹林可用于肿瘤预防

  34. 阿司匹林降低所有癌症患者死亡风险21% 阿司匹林 vs.安慰剂对全部受试者癌症死亡风险的作用 因癌症死亡 风险比 阿司匹林组 对照组 8项随机研究，共25570例患者，674例癌症死亡 Lancet.Published Online December 7, 2010

  35. 阿司匹林降低所有实体癌20年死亡风险20% 3项研究，阿司匹林vs.安慰剂对任意实体瘤20年死亡风险的作用 25 20 降低 20% HR 0.80, 95%CL 0.72-0.88, p<0.001 15 10 5 0 0 5 10 15 20 风险数目 阿司匹林 对照组 至死亡年数 7595 5064 6967 4681 6185 4167 5217 3503 2981 1692 Lancet.Published Online December 7, 2010

  36. 阿司匹林降低 结肠癌发病率及死亡率 长期服用阿司匹林（75-1200 mg）vs对照组 发病率 死亡率 N=174 N=278 24% 降低的风险（%） 35% P=0.02 P=0.005 • 纳入BDAT、TPT、SALT 、UK-TIA四项研究14 033例患者，平均治疗6年，平均随访18.3年 Lancet.2010; 376(9754):1741

  37. 患者获益随治疗时间延长而增加 低剂量阿司匹林（75-300 mg）vs对照组 • 纳入TPT, SALT , UK-TIA(阿司匹林300mg组)三项试验中预定治疗时间≥2.5年和≥5年的患者 Lancet.2010; 376(9754):1741

  38. Professor Peter Rothwell, John Radcliffe Hospital, Oxford, and University of Oxford, UK,noted that“previous guidelines have rightly cautioned that in healthy middle aged people the small risk of bleeding on aspirin partly offsets the benefit from prevention of strokes and heart attacks, but the reductions in deaths due to several common cancers will now alter this balance for many people.” 英国牛津大学教授Peter Rothwell解释道：既往的指南已经正确的提示，健康的中年人使用阿司匹林时，微小出血风险仅会部分抵消预防卒中和心脏病发作带来的获益，但是对许多人而言由于阿司匹林降低几个常见癌症的死亡，将进一步增加受益，降低风险。 Lancet.Published Online December 7, 2010

  39. 华法林的应用历史 二十世纪三十年代，美国Wisconsin大学的Karl Link从腐败的甜三叶草（马草）中分离出了双香豆素，家畜吃了这种物质会诱发出血性疾病 华法林开始注册为老鼠药-杀鼠灵，使鼠体内出血而致死 三周内灭鼠率可达90% NEJM 2003;349:1762

  40. 华法林预防房颤脑卒中临床试验

  41. 阿司匹林预防房颤脑卒中临床试验

  42. 基因测试指导华法林剂量选择 • 基因测定结合年龄、性别、体重决定初始华法林剂量 • ACCP8th不推荐使用药物基因测定指导华法林剂量 Anderson, Circulation.2007:2563

  43. 近期心衰史 CHF 高血压病史 HP ≥ 75岁 AGE 糖尿病 DM 脑卒中TIA Stroke 卒中危险分层——CHADS 2计分 危险因素 记分 1 1 1 1 2 Gage et al. JAMA, 2001, 285: 2864–2870 JAMA. 2001: 2864

  44. CHADS 2 计分的两面性 不抗凝---1年卒中率（％） 抗凝---1年大出血率（％） CHADS 2计分 Gage. JAMA 2001: 2864 Hylek. Circulation 2007:2689

  45. 2006年ACC/AHA/ESC房颤指南 无危险因素： ASA 81- 325mg1个中危因素：ASA 81- 325mg 或 华法林 1个高危或>1个中危因素: 华法林 高危因素 ： 卒中史、TIA、栓塞，二尖瓣狭窄，人工瓣 中危因素： ≥75岁、高血压、心衰、LVEF≤35%、糖尿病 低危因素： 女性、65~74岁、冠心病

  46. 2010年ESC房颤指南CHA2DS2VASC积分

  47. CHA2DS2VASC积分

  48. 2010ESC房颤指南抗栓治疗原则 OAC: 口服抗凝药

  49. 谢谢！

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