第四章  血浆脂蛋白及其代谢紊乱
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第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 (Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder) PowerPoint PPT Presentation


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第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 (Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder). 长沙医学院 李子博. 主要内容. 一、血浆脂蛋白及其代谢. 二、脂蛋白代谢紊乱. 三、脂蛋白代谢紊乱与 AS. 四、高脂蛋白血症的预防和治疗. 五、脂蛋白和脂质测定.  第一节 血浆脂蛋白. 一、血浆脂蛋白定义. 二、血浆脂蛋白基本结构. 三、血浆脂蛋白分类. 四、血浆脂蛋白特征. 分布:脂库 储存脂(可变脂). 甘油三酯. triacylglycerol. 脂类. lipids. 分布:各种生物膜

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第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 (Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder)

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Presentation Transcript


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱

(Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder)

长沙医学院

李子博


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

主要内容

一、血浆脂蛋白及其代谢

二、脂蛋白代谢紊乱

三、脂蛋白代谢紊乱与AS

四、高脂蛋白血症的预防和治疗

五、脂蛋白和脂质测定


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

 第一节 血浆脂蛋白

一、血浆脂蛋白定义

二、血浆脂蛋白基本结构

三、血浆脂蛋白分类

四、血浆脂蛋白特征


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

分布:脂库

储存脂(可变脂)

甘油三酯

triacylglycerol

脂类

lipids

分布:各种生物膜

基本脂(固定脂)

类脂

lipoid

(磷脂、胆固醇(酯)等)


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

  • 血浆脂类简称血脂

    • 总胆固醇(TC)

      游离胆固醇(FC)

      胆固醇酯 (CE)

    • 磷脂(PL)

    • 甘油三酯(TG)

    • 游离脂肪酸(FFA)

    • 糖酯等

  • 外源性食物脂类

  • 内源性肝合成的脂类及

  • 脂肪组织

  • 血浆脂质总量:4.0~7.0g/L


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

  • 血浆脂蛋白定义:

血浆脂蛋白( lipoprotein, LP):脂类难溶于水,正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。

是血浆脂类的主要存在形式与运输形式.

脂类+载脂蛋白 脂蛋白


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

  • 血浆脂蛋白结构:

大致为球形颗粒,由两大部分组成:即疏水性的内核和亲水性的外壳。内核由不同量的CE与TG组成,表层由载脂蛋白、PL及FC组成,FC及PL的极性基团向外露在血浆中。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

  • 血浆脂蛋白分类:

超速离心法:根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。

分离方法

电泳法:根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电

荷不同,利用电泳将其分离,并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

乳糜

微粒

0.95

CM

VLDL

1.006

IDL

CM残粒

1.02

LDL

Lp(a)

1.10

HDL2

1.15

直径(nm)

HDL3

1.20

500

5

10

20

40

80

60

  • 血浆脂蛋白主要特征:

各类脂蛋白颗粒的密度及体积


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

Lp(a)

LP(a)的结构及代谢

1、脂质成分与LDL类似,主要是胆固醇(TC) ;蛋白质是由

Apo B100与一个Apo(α)以二硫键共价结合而成 。

2、Lp(α)的特性主要由Apo(a)决定。若去除Apo(a),则剩余

部分在化学组成、免疫及化学特性方面均与LDL十分相似。

3、Lp(α)不是LDL的代谢产物,是一种独立的特殊脂蛋白,不

能转化为其它脂蛋白。

4、肝脏是合成Apo(a)的主要场所。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

Lp(a)

临床意义

1、Lp(a)是冠心病的一个独立危险因素。不受饮食、运动、

吸烟、酗酒及年龄等因素所影响,主要由遗传因素决定。

2、血浆Lp(a)的危险性临界水平一般在0.2-0.3g/L,如超过

>0.30 g/L则AS的危险性上升2倍,如同时伴有LDL-C上

升,CHD的相对危险性上升5倍。且LP(a)水平越高,发

生CHD则越早。

3、Lp(a)具有多基因遗传特性,有CHD家族史者,Lp(a)阳

性率明显高于无家族史者。

4、高Lp(a)与颈动脉粥样硬化和脑动脉梗塞也有明显关系。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

一、载脂蛋白的蛋白组成与特征

二、载脂蛋白基因结构与染色体基因定位

第二节 载脂蛋白


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

  • 定义:

脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)

  • 种类:

按1972年Alaupovic建议的命名方法,用英文字母顺序编码,分为ApoA、B、C、D、E、F、G、H、J等。由于氨基酸组成的差异,每一型又可分若干亚型。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

  • 功能:

1、稳定脂蛋白结构功能

2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性

3、识别脂蛋白受体功能


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

  • 载脂蛋白基因结构与染色体基因定位:

载脂蛋白基因结构特点

1、除ApoAⅣ,B、(a)外,Apo的共同特点是含有三个内含子 和四个外显子,内含子插入外显子的位置大致相同,基本上按照生理/功能的不同,将其加以分隔。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

2、载脂蛋白基因以基因簇形式存在。

基因中以紧密连锁方式有序地进行排列而成的一组结构基因,或属于同 一 个操纵子, 或不属于同一个操纵子,称为基因簇。

同位于11q2

形成一个

基因簇

ApoE

ApoCⅠ

ApoCII

ApoCⅢ

ApoAⅠ

ApoAⅣ

ApoAⅤ

同位于19q1形成一个基因簇


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

第三节 脂蛋白受体

脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与细胞膜上存在的特异受体相结合,被摄取进入细胞内进行代谢。

迄今为止报道的受体已有很多种,主要有LDL受体、清道夫受体、VLDL受体。

一、低密度脂蛋白受体

二、极低密度脂蛋白受体

三、清道夫受体


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

  • 定义:

脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用,从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢,进一步调节细胞外脂蛋白的水平。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

一、低密度脂蛋白受体(LDLR)

LDL受体是一种多功能蛋白,由836个氨基 酸残基组成36面体结构蛋白, 分子量约115kD, LDLR由五种不同结构域组成

LDL受体结构


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(1)亲和性:

其配体为ApoB100和ApoE,能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合,故其又被称为ApoB-E受体。

ApoB48不是其配体。

(2)功能:

在细胞结合、摄取和降解LDL及其它含ApoB100的脂蛋白(如VLDL、β-VLDL )过程中起中介作用,对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

注:β-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较:

①密度范围相似,但琼脂糖电泳相当于β-LP的位置;

②在组成上,其核心富含CE,主要Apo为ApoE,而ApoC含量远较VLDL少。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(3)特异性:

因LDL含ApoB100最多,故该受体与LDL的亲和力最高,有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢。

LDL65%~70%是依赖肝细胞的LDLR清除。

(4)竞争性:

其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

LDLR途径

LDL或其他含ApoB100、E的脂蛋白通过与LDL受体

结合,内吞入细胞,从而使细胞获得脂类(主要是胆

固醇)的代谢过程。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

LDLR途径依赖于LDLR介导的细胞膜吞饮作用完成

LDL与有被小泡与溶酶体融合后,LDL经溶酶体酶作用:

CE→Ch+FFA

TG→FFA

ApoB→AA

LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库,供细胞膜等膜结构利用。

第4步

第2步

第5步

第3步

第6步

第7步

第l步

LDL受体途径示意图


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

细胞内胆固醇代谢调节机制:

主要受细胞内FC浓度的调节,若胞内浓度升高,可能:

①出现抑制HMGCoA还原酶,以减少自身的胆固醇合成;

②抑制LDLR基因表达,减少LDLR的合成,从而减少LDL的摄取,这种LDLR减少的调节过程称为下调。

③激活内质网ACAT,Ch→CE,供细胞的需要。

经上述的变化,用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(5)生理意义

LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路,它既保证肝外组织对胆固醇的需要,又能保护细胞避免胆固醇过度堆积,从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

二、极低密度脂蛋白受体

(1)结构与分布

VLDLR结构与LDLR类似,并非完全相同,与LDLR的比较,分别有55%、52%、19%、32%、46%的相同性。广泛分布在代谢活跃心 肌,骨骼肌、脂肪组织等细胞。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(2)特性

VLDLR仅对含ApoE的脂蛋白(VLDL、β-VLDL和VLDL残粒)有高亲和性结合,对LDL低亲和性。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(3)生理功能

与VLDL及其残粒、β-VLDL等脂蛋白结合,使它们进入细胞内降解。

LDLR受细胞内胆固醇负反馈抑制。

VLDLR则不受其负反馈抑制,因为VLDL的配体关系,使β-VLDL的摄取不受限制。

VLDL残粒与肝受体的亲和力比VLDL大很多,被肝清除的速率比VLDL快。

VLDLR在脂肪细胞中多见,可能与肥胖基因有关。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

三、清道夫受体(scavenger receptor, SR)

SR是一个大家族,按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E 、-F。

SR-A类清道夫受体(SR-A)有6个结构功能区组成。该受体的I、Ⅱ型均由六个区域部分组成,包括:


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

清道夫受体配体:

SR配体谱广泛,有:

乙酰化或氧化LDL。

多聚次黄嘌呤核昔酸,多聚鸟嘌呤核苷酸。

多糖如硫酸右旋糖酐、细菌脂多糖(内毒素)。

某些磷脂,如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体)。

配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。

清道夫受体功能:

可能有以下方面:

使细胞泡沫化,促进粥样斑抉的形成。

清除细胞外液修饰LDL,有防御功能。

具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

第四节 脂代谢有关酶类与特殊蛋白质

LPL

LCAT

参与脂蛋白代谢主要关键酶有:

脂蛋白脂肪酶(LPL)、肝酯酶(HL)、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)、HMGCoAase

特殊蛋白质有:

胆固醇酯转移蛋白(CETP)

均参与脂类代谢的多个环节。

HMGCoAase

HL(HTGL)


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

一、脂蛋白脂肪酶(LPL)

来源:脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞、巨噬细胞等合成。

化学本质:

糖蛋白,60kD性质:

能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结 合,肝素可促进LPL释放,从而提高LPL活性。

活性的调节:ApoCⅡ 为活化剂


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

功能1.水解CM、VLDL中的TG(主要)

2.分解PL,如卵磷脂(磷脂酰胆碱)、磷脂酰乙醇胺3.促进脂蛋白之间PL、Apo和Ch的转换4.促进CM残粒的摄取


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

二、肝酯酶/肝甘油三酯脂肪酶(HL/HTGL)

来源:

肝实质细胞化学本质:

糖蛋白,53kD

活性调节:不需要ApoCⅡ作为活化剂


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

功能:1.(主要)水解VLDL及其残粒、β-VLDL中的TG。2.调节脂蛋白间的胆固醇转移,促进HDL3→HDL2 有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积。3. 促进肝对HDL中未酯化胆固醇的摄取。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

三、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)

来源与特性:由肝合成,在血液中发挥催化作用。以游离形式或与HDL结合形式存在。糖蛋白,含416个氨基酸残基,63kD。

活性调节:Apo AI为最重要的激活剂。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

功能1. (主要)催化HDL中的FC→CE,CE进入HDL核心储存。 卵磷脂 FC溶血卵磷脂 CE

2. 参与Ch的逆向转运和组织中过量Ch的清除。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

四、羟甲基戊二酸单酰CoA (HMG CoA)还原酶

分布与特性凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量

较多的场所是:肝、皮肤、肾上腺、性腺等。

功能该酶为胆固醇合成的限速酶。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

五、胆固醇酯转移蛋白(CETP)

来源与性质:由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成疏水性蛋白质,74ku功能:

促进脂蛋白之间脂类的交换,参与血浆胆固醇的逆向

转运。

胆固醇的逆向转运:肝外→肝

若缺乏CETP,则HDL中的CE不能运出,导致

血浆HDL-c↑


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

第五节 脂蛋白代谢

一、外源性脂质代谢

二、内源性脂质代谢


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

外源性脂质代谢:指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯在

小肠中合成CM及CM的代谢过程 。

内源性脂质代谢:指肝脏合成VLDL,然后转变为IDL和

LDL,并被肝脏或其它器官代谢以及

HDL的代谢过程。

胆固醇的逆向转运:

HDL参与将胆固醇从外周组织运输到肝脏的过程。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

一、外源性脂质代谢

从食物中摄取的外源性脂质(主要是TG),在肠内被脂酶水解成FFA、MG。由肠吸收进入细胞内,再重组成TG及PL。

新产生的TG、TC、PL、ApoB48、ApoAI构成巨大分子CM,经淋巴管至胸导管进入血液循环。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

HDL (ApoC,E)

CM(血液) →成熟型CM

(TG)

LPL↓

MG+FFA

       ↓

被细胞摄取利用或贮存

CM经LPL作用后,剩下的残留物被称为CM残粒,随血液进入肝脏迅速被代谢。

CM是食物由来的外源性脂质进入末梢组织的载体。

CM的功能主要是运输外源性TG。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

二、内源性脂质代谢

VLDL代谢

肝脏是脂质代谢的主要器官,由内源性TG、ApoB100、C、E在肝脏合成VLDL释放入血液。VLDL是内源性脂质进入组织的运输载体。

VLDL的生理功能:运输内源性TG


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

LDL代谢

LDL由血液中VLDL转变而来,也可由肝脏合成。

富含CE,主要来自于HDL(需经CETP转运)

功能:转运内源性胆固醇(肝脏→肝外组织)的

主要形式


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

HDL代谢 HDL在肝脏和小肠合成属于未成形的HDLn,获取PL和ApoAⅠ,产生新生HDL,再变成园盘状HDL,继而形成成熟型HDL3,尔后变成富含CE的球型 HDL2,一部分经肝受体摄取。

HDL2在CETP介导下,与VLDL、LDL进行CE交换,同时也转运TG,以VLDL、LDL形式经肝脏摄取,最终使末梢组织的FC输送到肝脏。

HDL主要功能是参与胆固醇逆转运(RCT)

(胆固醇逆转运)


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

第六节 脂蛋白代谢紊乱

  • 脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TC或TG升高,

    或者是各种脂蛋白水平异常增高。

  • 高脂蛋白血症是血浆中CM、VLDL、LDL、HDL脂蛋

    白有一种或几种浓度过高的现象。

一、高脂蛋白血症

二、低脂蛋白血症


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为:

病因

原发性

  • 原发性是遗传缺陷所致,如家族性高胆固醇血症。

  • 继发性是继发于许多疾病所致,如糖尿病、肥胖、肾病等疾患,可继发引起高脂血症。

继发性


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

一、高脂蛋白血症

高脂蛋白血症WHO分型法

1967年Fredrickson等用改进的血浆脂蛋白,将高脂血症分为五型:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。

1970年世界卫生组织(WHO)以临床表型为基础分为六型。

高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的一种方法,并不提示特定的疾病,分型有助于临床选择治疗对策。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

分型的主要生化检验依据

(1)血清(血浆)外观:在4℃冰箱放置12h后的

血清外观。透明(清亮)?混浊?有无奶油样层?

(2)血脂浓度:血清TG、TC含量

(3)血清LP电泳图谱:某种(些)LP含量(%)是

否升高(相应区带是否深染、加宽?)


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(一) I型高脂蛋白血症(家族性高CM血症)

1.特征 生化特征—血清上部出现奶油样层(新鲜血清

呈乳白色混浊);血清TG含量↑↑↑ TC正常或↑

TC/TG<0.2血清CM含量↑↑(区带深染)

临床特征—常伴有视网膜脂变性、急性胰腺

炎、肝脾肿大等,多在10岁前发病。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

2.原因:主要为LPL、ApoCⅡ缺陷,属常染色体

隐性遗传。 纯合子:TG↑↑↑,临床症状明显 杂合子:TG↑↑, 临床症状不明

Apo CⅡ缺陷(缺乏或结构异常) LPL活性↓

CM中的TG不能被水解 CM变成CM残粒受阻

CM在血浆中堆积


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(二) IIa型高脂蛋白血症(家族性高胆固醇血症)

1.特征 生化特征—血清透明;血清TC↑↑↑,TG

正常;TC/TG>1.6;血清LDL含

量↑(β-LP区带深染)

临床症状—黄色瘤、角膜弓状云、AS等,

纯合子患者在青春期即发生AS和冠心病,

可致死。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

2.原因:主要为LDL受体缺陷,常染色体隐性遗传(1) LDL受体缺乏或减少 纯合子 LDL受体完全缺乏

杂合子 LDL受体减少(1/2) (2) LDL受体活性(与LDL结合能力)降低(3) LDL受体入胞(内吞)障碍,即LDL受体可与

LDL形成复合物,但不能被内吞。

以上均导致LDL不能以正常速度进入细胞而堆积于血浆中,久之则使LDL-Ch大量沉积在动脉管壁导致AS。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(三) Ⅱb型高脂蛋白血症(高β-LP合并高前β-LP血症,

混合型高脂蛋白血症)

1.特征 生化特征—血清清亮或混浊;血TG↑↑,TC↑↑, TC/TG>1.0;LDL和VLDL↑(血清前-

LP 、 -LP区带深染)临床症状—患者多肥胖,伴发黄色瘤、AS

2.原因:可能因ApoB100过多生成,导致血浆VLDL、

LDL过量生成而分解并不加快,从而堆积。常染色

体显性遗性。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(四) Ⅲ型高脂蛋白血症(高β-VLDL血症,宽β-脂蛋白

血症)

1.特征 生化特征—血清混浊;血清TG↑↑,TC↑↑ IDL↑,血清电泳出现“宽β-LP”区

带(系β-LP和前β-LP均增多,二者融

合形成),也即出现“β-VLDL”区带。

临床症状—黄色瘤,AS和冠心病等


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

2.原因 主要为ApoE异常所致,显性遗传ApoE分为ApoE2、E3、E4等,性质上的差异主要在于与ApoE受体(LDL受体等)的结合能力不同,E2几乎不能与LDL受体结合。正常人基因型多为ApoE3/E3,其与LDL受体的结合力正常,但Ⅲ型患者多为ApoE2/E2型,其与LDL受体的结合力大为降低,导致LDL在血浆中堆积。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(五) Ⅳ型高脂蛋白血症(家族性高TG血症或高VLDL血症)

1.特征 生化特征—血清混浊;

血清TG↑↑,TC正常或↓TC/TG>

0.6-1.6 VLDL↑(血清前β-LP区带深染) 临床症状—患者多肥胖,发生AS的危性增加

2.原因: 由于VLDL合成亢进和/或VLDL分解受阻。

机制不详。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

(六) Ⅴ型高脂蛋白血症(高CM和高前β-LP血症)

1.特征 生化特征— (相当于Ⅰ型和Ⅳ型特征的综合)血清混浊,上层为奶油样层血清TG↑↑↑,TC正常或↑,TC/TG<

0.6血清CM区带、前β-LP区带深染 临床症状—黄色瘤,伴有急性胰腺炎、肝脾肿大

等。常于20岁前发病。2.原因ApoCⅡ↓、LPL活性↓或其它原因导致的LPL活性↓ 使CM、VLDL中的TG降解受阻


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

  • 空腹血清混浊,表示TG升高,可放在4℃冰箱过夜后进一步观察:

    (1)如果上层出现奶油样且下层清澈,表明CM升高,VLDL正常,可能为I型高脂血症。

    (2)如果上层出现奶油样且下层混浊,表明CM及VLDL均升高,可能是V型。

    (3)空腹血清混浊,4℃冰箱中过夜后仍为均匀混浊,表明VLDL升高,此时应进一步测定TC, TC升高者可能是III或IIb型而TC正常者则可能为Ⅳ型。(4)IIa型高脂血症血清也清澈透明。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

原发性胆汁

性肝硬化

其它不明原因

饮酒过量

高HDL血症

血浆HDL-C含量超过2.6mmol/L,定义为高HDL血症

CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血症的主要原因。

原发性高HDL血症

继发性高HDL血症

运动失调

CETP缺损

HTGL         活性降低

 高脂血症

 的药物引起

原发性与继发性高HDL血症


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

 第七节 脂蛋白代谢紊乱与AS

一、动脉粥样硬化概述

二、引起AS的脂蛋白

三、HDL的抗AS功能

四、代谢综合征


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

一、动脉粥样硬化(AS)概述

AS是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积,平滑肌细胞及胶原纤维增生,伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。AS主要损伤动脉内壁膜。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

凡能增加动脉壁胆固醇内流和沉积的脂蛋白如LDL、β-VLDL 、oxLDL等,是致AS的因素;

凡能促进胆固醇从血管壁外运的脂蛋白如HDL,具有抗AS性作用,称之为 抗AS性因素。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

二、引起AS的脂蛋白

脂蛋白残粒

CM和VLDL经LPL水解生成CM残粒与IDL,并转变成富含胆固醇酯和ApoE的颗粒沉积于血管壁。

Ⅲ型高脂血症出现β-VLDL,因为肝脏的残粒(ApoE)受体结合率降低,血中滞留的脂蛋白转变成β-VLDL,经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞引起AS的增强作用。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

变性LDL

LDL的蛋白组分经化学修饰,立体构像发生改变,生物学活性也有相应的变化,这种经化学修饰的LDL称为变性LDL或修饰,目前发现的变性LDL包括:

乙酰LDL 、 氧化LDL 、 糖化LDL

其中乙酰LDL中的ApoB100赖氨酸残基被乙酰化产生修饰LDL,激活巨噬细胞,使巨噬细胞摄取乙酰LDL而转变成泡沫细胞,促进AS形成。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

B型LDL

血中LDL-C升高并被氧化是AS发生的前提条件

LDL一般分为A型和B型亚组份:

B型(小而密的LDL),是AS发生强危险因素,含

B型LDL为主个体,较含一般LDL者有三倍发生心肌

梗死的危险性,LDL亚组份不同,CHD的发病率也

不同。

小而密LDL(SD-LDL)可能与遗传有关。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

Lp(a)

LP(a) 存在于所有人群中,波动在0~l000mg/L,Apo(a)的分子结构与纤溶酶原极为相似,Apo(a)含有一个疏水信号序列, 37个Kringle-4(K-4)拷,1个Kringle-5(K5)及1个胰蛋白酶样区。

<注> Kringle结构:位于多肽链中的一种“三套环形”结构,由几十个氨基酸残其组成。其中“三套”(即3个连接点)由二硫键连接。

脂蛋白(a)结构示意图


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

三、HDL的抗AS功能

  • 胆固醇的逆向转运

  • 阻止LDL的氧化

  • 抑制内皮细胞功能

  • 减少血小板聚集

  • 提高纤维蛋白原溶解作用

  • 减少炎症


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

HDL的促细胞胆固醇外流作用可分成两种::

脱泡沫化作用是指形成的泡沫细胞脱去胆固醇。在NCEH催化下,使蓄积的CE,水解成FC,移出到细胞外至HDL,该途径称为NCEH途径。

抗泡沫化作用是指使泡沫细胞形成受到抑制,来自溶酶体的FC有两种转移途径:

第一是NCEH脱

酯化反应依赖途径。

第二是非依赖

NCEH途径 。

由于抗泡沫化作

用比脱泡沫化作用

强,非依赖途径要

比依赖途径效能高。


Plasma lipoproteins and its metabolic disorder

四、代谢综合征

临床出现

  • 高胰岛素血症

  • 高TG血症

  • 低HDL-C血症

  • 高血压等

    四要素同时出现称为代谢综合征又称为高脂血

    症并发症或综合征X等。


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致 命 四 重 奏

Kaplan等提出

上半身肥胖 糖耐量异常 高脂肪血症 高血压等

为重症四重奏(deadly quartet)

或致命四重奏


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2005年,国际糖尿病联盟(IDF)

在综合了来自世界六大洲专家意见的基础颁布新的代谢综合征工作定义,这是国际学术界第一个代谢综合征 的全球统一定义。

IDF新诊断指标强调中心性肥胖为基本条件

(以腰围进行判断)

代谢综合征应作为降低冠心病危险性治疗

二级目标处理


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2002年全民胆固醇教育计划(NCEP)ATP III

提出代谢综合征的诊断标准

符合以下3个或3个以上:

①中心性肥胖 男性腰围>102cm(美国)

女性腰围>88cm

②高甘油三酯 ≥150mg/dL(1.69mmol/L)

③低 HDL-C 男性< 40 mg/ dL(1.04mmol/L)

女性 < 50 mg/dL(1.29mmol/L)

④空腹血糖 ≥110mg/dL (6.1mmol/L)

⑤高血压 ≥130/85 mmHg


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2004年中华医学会糖尿病学会

提出了中国人代谢综合征诊断标准(CDS标淮)

为以下5项具备3项者:

①男性腰围≥85 cm ; 女性腰围 ≥80 cm

(中国健康人群腰围范围尚无公认)

②血压:SBP≥130mmHg

和/或 DBP≥85 mmHg

③血清甘油三酯:≥150mg/dL

④高密度脂蛋白胆固醇:< 40 mg/ dL

⑤空腹血糖:≥110mg/dL


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  • 高脂血症或高脂蛋白血症是致AS的主要危险因素。

  • AS是一多危险因素所致的慢性疾病。高脂血症、高血压、

    吸烟和糖尿病等为最主要的危险因素。

  • 通过:不良生活方式的改变和降脂药的使用来降脂,使

    急性心血管事件明显减少。

  • 降低血 TC、TG、LDL

  • 升高血 HDL

  • 是防治AS性心脑血管疾病的重要措施。


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五、高脂血症的治疗目标值

(一) 我国治疗目标值

中华心血管病学会于1997年制订了我国“血脂异常防治建议”,其中:血脂危险水平划分标准和我国高脂血症开始治疗标准和治疗目标值划分建议,如表所示。


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血脂危险水平划分标准(mmol/L,1997)


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高脂血症患者开始治疗标准和治疗目标值(mmol/L)


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(二) 国际治疗目标值

1993年实施的ATPⅡ计划中:

LDL-C最适值为 <3.36mmol/L

HDL-C为 >0.9mmol/L

经历8年之后,2001年实施的ATPⅢ计划,

LDL-C最适值 <2.6mmol/L

HDL-C升至 >1.0mmol/L

加大对LDL-C的降低力度预防和减少AS

疾病的发生。现在多数学者主张冠心病。

LDL-C降至2.6mmol/L

作为治疗的目标值。


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血浆LDL-C、HDL-C、TC的ATPⅢ评估值(mmol/L)


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(三)高甘油三酯血症治疗目标值

高甘油三酯是CHD的一个独立危险因素,因此,通过血VLDL-C的检测可用于了解VLDL残粒的脂蛋白(富含甘油三酯)含量,从而认为VLDL-C可反映降胆固醇治疗的效果。

高TG血症划分为4种水平:

正常水平 1.7mmol/L以下

临界水平 1.7 ~2.25mmol/L

高水平 2.26 ~5.64mmol/L

极高水平 ≥5.65mmol/L

对高脂血症的治疗,是预防和减少动脉粥样化性心脑血管病发生的重要环节。


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 第九节 脂蛋白和脂质测定方法学评价

血脂和血浆脂蛋白浓度是衡量脂类代谢和脂蛋白代谢正常/异常的基本参数,是临床生物化学检验的常规测定项目。其临床意义主要是:

早期发现与诊断高脂蛋白血症,协助诊断AS症,评价AS,疾患如冠心病和脑梗塞等危险度,监测评价饮食与药物治疗效果等方面有重要的临床意义。

一、血浆脂质测定  

二、血浆脂蛋白测定  

三、载脂蛋白测定  

四、血浆脂代谢相关蛋白与酶的测定  

五、脂质代谢紊乱的相关基因突变分析  

六、溶酶体疾病实验诊断  


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一、血浆脂质测定

1、总胆固醇测定

血清中胆固醇包括CE占70%,FC占30%。

测定方法分为两大类:

化学法

酶法


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(1)化学测定法

化学测定法通常需抽提纯化。一般包括:抽提、皂化、洋地黄皂苷沉淀纯化、显色比色四个步骤。

这些显色反应须用强酸试剂,干扰因素多,准确

测定有赖于从标本中抽提、皂化、纯化过程,因而操

作较繁,不适于分析大批量标本,且不适于自动分析。现将此法作为标准参考方法予以利用。


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(2)酶测定法

常规测定中现已广泛应用酶法,酶法具有特异性好,快速准确,标本用量少,便于自动生化分析仪操作。既可以手工操作,也适合自动分析。

胆固醇的酶测定法始于70年代。由于操作简便,试剂无腐蚀性,特别适用于自动生化分析,目前已成为测定胆固醇的主要方法。


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【参考值】

成人:2.8~5.2mmol/L;

儿童:<4.4 mmol/L

边缘升高:5.23~5.69mmol/L(201~219mg/dl),

升高:≥5.72mmol/L (220mg/dl)。


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【临床意义】

TC除了作为高胆固醇血症的诊断指标之外,不能作为其它任何疾病的诊断指标,对于动脉粥样硬化和冠心病而言,TC是一个明确的危险因子,与冠心病的发病率呈正相关,降低和控制TC可降低冠心病发病率并停止粥样斑块进展。

TC增高多见于肾病综合征、糖尿病、甲减、胆道梗阻、急性失血后及家族性高胆固醇血症;

TC降低可见于甲亢、严重肝功能衰竭、溶血性贫血、感染和营养不良等。

常与甘油三酯、总胆固醇、其他脂蛋白及载脂蛋白同时分析以提高诊断价值。


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2、甘油三酯测定

  • 血清TG测定方法一般分为:

    • 物理化学法

    • 化学法

    • 酶法

血清中TG的化学组成并不单一,准确求其分子量较为困难。因标准不同,测定结果存在差异。


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(1)化学测定法

1、抽提:关键是选用合适的抽提剂,既要使甘油三酯提取完全,又要消除磷脂、游离甘油和葡萄糖等干扰物质的影响。

2、皂化:甘油三酯水解生成甘油,这一步大都采用KOH作皂化剂

3、氧化:过碘酸在酸性溶液中将甘油氧化成甲醛和甲酸

4、显色:甲醛的定量主要有两种方法:

①甲醛与变色酸(4,5-二羟-2,7-萘二磺酸)在硫酸溶液中加热

生成紫色化合物

②甲醛与乙酰丙酮在铵离子(NH4+)存在下生成黄色的二乙酰二氢

二甲基吡啶

此法操作繁杂,影响因素多,准确性差,一般少用。


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(2)酶法

用酶直接催化TG水解生成甘油;用酶反应测定甘油;换算出TG含量。目前常规检测方法有:甘油激酶(GK)法和甘油氧化酶(GOD)法

酶法简便、快速、微量、精密。需注意样品中内源性干扰物(游离甘油等)和外源性干扰物(酶制剂中的杂酶等)的影响


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【参考值】

血清甘油三酯一般随年龄增加而升高,体重超过标准者往往偏高。

成人:0.56~1.70mmol/L

儿童:0.36~1.50mmol/L

升高:>1.70mmol/L (150mg/dl)


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【临床意义】

原发性高TG血症多有遗传因素,包括家族性高TG血症与家族性型高脂(蛋白)血症等。

继发性高TG血症见于糖尿病、糖原累积病、甲状腺机能减退、肾病综合征、妊娠、口服避孕药、酗酒、高脂饮食等。

甘油三酯降低比较少见,可见于甲状腺功能亢进、肾上腺皮质功能减退和肝功能严重损伤。


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3、磷脂测定

磷脂(PL)并非单一的化合物,而是含有磷酸基和多种脂质的一类物质的总称。血清PL定量方法两大类 : 测定无机磷化学法和酶法,以酶法广泛应用于临床自动化检测。

参考值:成人1.3~3.2mmol/L


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4、游离脂肪酸测定  

临床上将Cl0以上的脂肪酸称为游离脂肪酸(FFA)

正常血清中含有: 油 酸(C18:1)占54%

  软脂酸(C16:1)占34%

  硬脂酸(C18:1)占6%

另外还有月挂酸(C22:0)、肉豆蔻酸(C14:0)和花生四烯酸(C20:1)等含量很少的脂肪酸,其含量水平极易受脂代谢、糖代谢和内分泌功能等因素影响。

血中FFA半寿期为1~2min,极短。


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测定血清FFA法有:

滴定法、比色法、原子分光光度法、高效液相层析法、酶法等,一般多以酶法测定。

作FFA测定的标本,一定要注意:

在4℃条件下分离血清并进行测定。贮存的标本仅限于24h内,若保存三天,其升高值约30%,使结果不准确。

参考值:

成人0.4~0.9mmol/L

儿童和肥胖成人稍高


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5、过氧化脂质测定

荧光法、比色法 、荧光法及比色法较适用。

标本:全血标本室温可保存24h,浆(清) 4~8℃冷藏可保存3天、冷冻可保存1周。脂血和黄胆,测定结果偏高。

参考范围

荧光法:2~4μmol/L

比色法:男性4.14±0.78μmol/L

女性3.97±0.77μmol/L


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二、血浆脂蛋白测定 

1、 超速离心法(ultracentrifugation method)

基于各种脂蛋白的密度不同,在适当密

度介质和超速离心力场中的行为(漂浮或沉降)

也就不同,借此进行分离和分析。

对仪器和人员要求高;费时; 不适于常规应用,可作为参考方法和研究用。


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2、电泳分离法(electrophoresis

Method)

电泳法有效,但较难实施标准化。适于定性或半定量测定。在高脂蛋白血症分型时,一般根据血清外观和血脂(TG、TC)可确定,只有少数情况方需要进行电泳分析。故电泳法不是常规项目。

健康人空腹12h后,血浆中无CM存在。


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3、血浆静置实验 

血浆4℃ 16h~24h静置,观察血浆混浊程度,称为血浆静置实验:

 若出现奶油样上层,即CM增加,若下层为混浊者,即VLDL增加。

 若LDL增加,血浆仍呈现透明状态。

  健康人,实验阴性。


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4、血浆脂蛋白胆固醇测定  

脂蛋白是一种既有蛋白质又有胆固醇,还有磷脂的复合体,如何定量,尚无一种较为理想的方法。因为脂蛋白中胆固醇含量较为稳定,因此目前以测定脂蛋白中胆固醇总量的方法作为脂蛋白的定量依据。

参考范围:

血清HDL-C 0.9mmol/L以上

血清LDL-C 成人 2.1~3.1mmol/L

儿童 2.8mmol/L以下


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(1) 沉淀法(precipitate method)

·某些物质可选择性沉淀某种(些)脂蛋白,使这些脂蛋白得以分离。分离后,分别测定其中胆固醇含量来反映该种脂蛋白水平。·沉淀剂多为“多聚阴离子+二价金属离子”。


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血清

PEG2000或肝素锰

HDL

(血清)

测HDL-C

LDL+VLDL

(沉淀)

血清

聚乙烯硫酸盐

测LDL-C

HDL+VLDL

(血清)

LDL

(沉淀)


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评价:此类方法简便、快速,较准确,但须控制好实验条件(沉淀剂种类、浓度、pH等)和试剂质量,临床常用。

(2)自动化分析:


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血浆HDL-C测定

【方法】

①化学沉淀法②均相测定法:③免疫抗体法:

【参考值】

0.9mmol/L

【临床意义】

流行病学与临床研究证明,HDL-C与冠心病发病呈负相关,HDL-C低于0.9 mmol/L 是冠心病危险因素。HDL-C大于1.55mmol/L被认为是冠心病的“负”危险因素。 HDL-C下降还多见于脑血管病、糖尿病、肝炎、肝硬化病人。高TG血症往往伴以低HDL-C,肥胖者的HDL-C也多偏低。吸烟可使HDL-C下降,适量饮酒、长期体力劳动和运动会使HDL-C升高。


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血浆LDL-C测定

【方法】

①间接法

利用血清中TC、TG和HDL-C含量按公式推算出LDL-C的量。这一方法是Friedewald于1972年发明的一个经验式: LDL-C=TC-[HDL-C+(TG×1/5)]

注意:这一公式是有条件的:

空腹血清不含CM

TG浓度在4.60mmol/L以下

Ⅲ型高脂血症除外


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②直接测定法:

化学沉淀法、免疫分离法、匀相测定法

【参考值】

成人:

正常范围:2.1 ~3.1mmol/L,

儿童: 2.8mmol/L以下


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【临床意义】

LDL-C增高是动脉粥样硬化发生发展的主要脂类危险因素。由于TC水平同时也受HDL-C水平的影响,所以最好以LDL-C代替TC作为冠心病危险因素指标。美国国家胆固醇教育计划成人治疗专业组规定以LDL-C水平作高脂蛋白血症的治疗决策及其需要达到的治疗目标。


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Lp(a)测定法:

①免疫法:免疫透射比浊法使用最为广泛,

②Lp(a)-C测定法:

测定方法有:

超速离心法、麦胚血凝素法和琼脂糖凝胶电泳法,后两种方法在临床应用较广。

人群中血浆Lp(a)水平呈偏态分布,个体差异很大,其健康人群血浆含量可达0~1000mg/L范围。

经过人群调查和临床应用研究。

参考范围:300mg/L以下。


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三、载脂蛋白(Apo)的测定

Apo测定的临床意义:(1) 作为As和心脑血管病的有价值的危险予估指标。目前主要检测项目是ApoAⅠ、ApoB100和Apo(a)。(2) 载脂蛋白异常症的发现和诊断,如:

ApoAⅠ缺乏症(Tangier症)ApoCⅡ缺乏症


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不少报道认为,Apo测定的价值比HDL-C、LDL-C等脂类测定更大。 虽然, 有关Apo AI和 Apo B100测定方法已国际标准化, 但其可靠性和准确性都不十分令人满意。同时, 测定结果的临床价值尚需更大规模的研究证实。所以, 现阶段并不推荐在临床上常规测定Apo AI和 Apo B100。Apo测定的主要方法还是免疫学方法。目前比较适合于临床实验室的是免疫浊度法,包括免疫散射比浊法(INA)和免疫透射比浊法(ITA)。


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【临床意义】

ApoAI是HDL的主要结构蛋白, ApoB是LDL的主要结构蛋白,因此,ApoAI和ApoB可直接反映HDL和LDL的含量。

在某些病理情况下,ApoAI与HDL和ApoB与LDL并非成正相关,因此,同时测定载脂蛋白及脂蛋白HDL和LDL对病理发生状态的分析很有帮助。冠心病、肾病综合征和糖尿病等都有ApoAI下降和ApoB升高。临床上常将ApoAI和ApoB比值作为冠心病的危险指标。


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四、临床血脂测定注意事项

1、测定方法要准确、可靠。严格质控标准是要求胆固醇测定的变异系数控制在3%以内,甘油三酯测定的变异系数控制在5%以内。2、病人应空腹。要求病人在空腹状态下进行血脂检测,以避免进食对血脂浓度造成的影响。一般认为,总胆固醇、LDL-C和HDL-C受饮食影响较小,随访时可以在非空腹状态下进行检测。而进食对甘油三酯的影响较大,所以要求在禁食12~14小时后进行检测(可饮用水和不含热量饮料包括茶和咖啡)。


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3、最好采用血清进行血脂测定。一般认为,血浆脂质水平大约较血清脂质低4%。而且,采用血清时无须进行抗凝。

4、为了确定每位受检者的基础血脂水平,先应按前述要求进行血脂测定,然后在1-3个月内在同一检验科(或实验室)重复进行血脂测定。如果两次测定的血脂值非常接近,取其平均值即为病人的基础血脂水平。若两次所测定的血脂值相差较大,尚需进行第三次血脂测定,三次测定的血脂平均值为病人的基础血脂水平。


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5、血脂值不仅受测试方法不稳定的影响,而且还受分析前变异因素的影响。

(1)生物学因素,如个体间、性别、年龄和种族等。

人体血胆固醇水平每日正常波动范围约为3%或略高些,并受季节的影响,如春季血胆固醇轻度上升,而秋季时则轻度下降。空腹状态下,个体血甘油三酯水平每日波动较大,平均为17%,少数可大于30%,并且这种波动与饮食无关。(2)行为因素,如饮食、肥胖、吸烟、紧张、饮酒、饮咖啡和锻炼等


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(3)临床因素,如①疾病继发(内分泌或代谢性疾病、肾脏疾病、肝胆疾病、急性心肌梗死、中风急性期和感染或炎症性疾病及其他);②药物诱导(抗高血压药,免疫抑制剂及雌激素等)。

此外,大型的外科手术和妊娠也对血脂水平有些影响。一般认为,急性心肌梗死在胸痛发生24小时内测定的血脂浓度可代表患者的基础值情况。LDL-C浓度通常在急性心肌梗死发病后12-24小时开始下降,1周内降低幅度最大,尔后逐渐回升,约需12周才回到基线水平。所以,对于急性心肌梗死患者或因急性胸痛怀疑为急性心肌梗死而入院的患者,均应在最初24小时内进行空腹血脂测定。

服用某些药物如避孕药、激素等可影响血脂水平。


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(4)标本收集与处理,如禁食状态、血液浓缩、抗凝剂与防腐剂、毛细血管与静脉血、标本贮存等

采血时病人宜保持标准体位。进行血脂测定时,病人应保持舒适坐姿5-10min,这是一种标准化的姿势。因为姿势改变可以影响血浆容量,从而使胆固醇水平发生变化。如果患者在采血前平躺过10-15min则其血脂水平会偏低。在直立位时采血的甘油三酯和总胆固醇浓度较平躺位采血所获结果高9%-10%。

采血技术要规范。采血时不要让血液阻滞的时间过长,插入针头前使用止血带尽可能轻,采血前应放开止血带。


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  • 血脂测定标准化:

  • 准确测定应从分析前的准备开始,包括受试者的准备,标本

    采集,合格的试剂、校准物的选用,检测方法选择。

  • 减少血脂测定分析前因素对结果影响的措施

    1.血脂分析前受试者应处于稳定代谢状态,至少2周内保持一般饮食习惯和体重稳定。2.测定前24h内不应进行剧烈体育运动。3.如血脂检测异常,在进一步处理前,应在两月内进行再次或多次测定,但至少要相隔一周。4.虽然有人认为TC测定可不用禁食,但应注意饱餐后TC会有所下降;对于TG和其他脂蛋白检测则需至少禁食12h采血。5.除卧床不起者外,采血时一般取坐位,抽血前受试者至少应坐位休息5min。


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6.静脉穿刺过程中止血带使用不应超过1min。7.血清或血浆标本均适用于血脂、脂蛋白测定,但现在主张一律用血清。如用EDTA作抗凝剂,分离血浆后应马上放在2℃-8℃保存,以防组分改变,测定结果需乘以1.03。8.血清标本应及时测定,如24h内不能完成测定,可密封置于4℃保存1周,-20℃可保存数月,-70℃至少可保存半年;应避免标本反复冻溶。

  • 方法学上应该采用美国疾病控制中心(CDC)或中华医学会检验分会或中国临检中心推荐的操作方法。


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我国的“血脂异常防治建议”和美国NCEP-ATPⅢ都要求临床常规血脂测定中应包括TC、TG、HDL-C及LDL-C这四项。有条件的实验室可测定apoAI、apoB及Lp(a)。

血脂指标主要反映脂代谢状态,可用作冠心病风险程度的估计,但都不是冠心病诊断指标。但对于高脂蛋白血症与异常脂蛋白血症,血脂测定则为必要的诊断指标。应避免把危险因素当作诊断指标看待,才能做到血脂分析的合理应用,恰如其分的评价其应用价值。


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