系统生物学与复杂性疾病
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系统生物学与复杂性疾病. 吴家睿 中国科学院上海生命科学研究院 中国科学技术大学系统生物学系. 个体水平:. 细胞水平:. 分子水平:. DNA. 蛋白质. 现代生物学家眼中的生命 —— 还原论观点. 认识论. 方法论. 目标小. 视野小. 基因克隆技术. 蛋白质结构分析技术. 生命科学中的 “ 小科学 ”. 从人类基因组计划到后基因组时代. 认识论. 方法论. 目标大. 视野大. 生命科学中的 “ 大科学 ”. 21 世纪的新科学 —— 系统生物学. 后基因组时代的生命观:复杂系统. 酵母的基因功能网络.

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系统生物学与复杂性疾病

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Presentation Transcript


系统生物学与复杂性疾病

吴家睿

中国科学院上海生命科学研究院

中国科学技术大学系统生物学系


个体水平:

细胞水平:

分子水平:

DNA

蛋白质

现代生物学家眼中的生命——还原论观点


认识论

方法论

目标小

视野小

基因克隆技术

蛋白质结构分析技术

生命科学中的“小科学”


从人类基因组计划到后基因组时代


认识论

方法论

目标大

视野大

生命科学中的“大科学”


21世纪的新科学

——系统生物学


后基因组时代的生命观:复杂系统

酵母的基因功能网络


后基因组时代的生命观:复杂系统

细胞信号转导网络


后基因组时代的生命观:复杂系统


Nature, 2004 432:A18

生命科学领域的“小科学”与“大科学”之关系


走向新的综合

小科学

大科学

系统生物学


输入

输出

输入

输出

B

A

(基因/

蛋白质)

(基因/

蛋白质)

输入

输出

研究生命的新思维

传统生物科学

(中国传统医学)

综合性研究

分析性研究

经典生物实验科学

分析+综合研究

系统生物学


人类基因组计划

系统生物学的诞生

科学家对自然界的认识程度

中心法则的发现

分子生物学的诞生

生命科学的第二次革命

常规科学

科学革命

常规科学

科学革命

1950

1990

时间


系统生物学

(Systems Biology)

系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系,并分析生物系统在一定时间内的动力学过程。


Citric acid cycle

研究对象:各种生物分子的整合

Metabolome

Proteome

Transcriptome

Genome


研究对象:各种层次的整合


研究策略:小科学与大科学的整合

实验生物科学

(假设驱动的科学)

Systems Biology

Protein interaction

Protein structure

Gene expression

Gene mutation

Gene clone

Gene

组学

(发现的科学)

1, 2, 3, n

(Protein)


理论科学

数学

计算科学

信息科学

理论物理学

······

实验科学

分子生物学

细胞生物学

基因组学

蛋白质组学

······

研究策略:实验科学与理论科学的整合

系统生物学


系统生物学的基本工作流程

选择可控生物系统

定性和定量的测量

计算和数学建模


复杂性疾病与经典实验生物学


1, Cells, tissues and whole body


Knockout-mice used for diabetes research

Endocrinology (14)

COX-2 NOS

NPY ACC2

apo E p75(NTR)

p27(Kip1) HSL

USF1 USF2

Ifng Orexin

SHIP2 HO-1

Beta cell (9)

Wfs1 TCF2

Pdx1 OGG-1

ARNT Stat4

cyclin D1 cyclin D2

P58(IPK)

Signaling (13)

PTP1B Meg1/Grb10

IR Aging galectin-3

Insulin2 PAI-1

Socs7 SOCS1

IGF-I CD

IRS1 IRS2

Gas6

2005

Insulin resistance (10)

MC4R AR

GK L-PGDS

GLUT4 PTEN

Alms1 ORP

Ikbkb Acc2

Insulin secretion (8)

HNF-4alpha SGK1

P35 HNF-4alpha

Fem1b PKClambda

IA-2 MafA


Tissue-specific knockout insulin receptor

Annu. Rev. Physiol. 2003. 65:313


2, Genetic and environment factors

Type 2 Diabetes

Genetic factors

Environment factors

Diabetes of particular population

Nature 2003, 423,599


2.6%

4X!

6.07%

3.74%

0.67%

1.83%

2002

1980

Rural

Small city

Big city

Genetic factors

Environment factors

Factors involved in Chinese diabetes population


Genomic variation of human individuals

Copy Number Variable Regions (CNVRs)

Nature, 2006, 444:444


IRS Family

3, Complex molecular network

Insulin signaling network

Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2006, 7:85


Tradition way for analyzing complex disease


4, Evolution of complex disease

Cell 1998, 92:593


2型 糖尿病

糖调节异常

胰岛素抵抗

并发症

Different Stage of Complex Disease

糖调节正常

发生

正常

发展

  • 连续性

  • 动态性

  • 异质性


Gene

Gene

Gene

Gene

Linear deduction

5, Model of complex disease


Metabolism-difference between mice and humans

Mouse

Human

MODY gene knockout

MODY gene mutation

Normal

Hyperglycemia

PPAR-Pro467Leu mut

PPAR -Pro467Leu mut

Normal

Insulin resistance


Knockout mouse orthologs

(120 essential human genes)

27 (22.5%)

nonessential mouse orthologs

Null mutations in human and mouse orthologs frequently result in different phenotypes

PNAS 2008, 105,6987


药物2

底物

配体

受体

药物 I

6. Drug discovery based on single target

1872年德国化学家Ehrlich提出的化学受体学说奠定了现代药学研究的理论基础:一种药物作用于一个靶点

组织/器官

生化响应

E1

En

细胞响应

生理响应


问题

化学药物的成功与问题:罗格列酮

靶细胞

增加对胰岛素的敏感性

罗格列酮

(Rosiglitazone)

PPARγ

服用罗格列酮会使糖尿病患者心脏病的发病风险提高43%,并使患者的心脏病死亡率提高64% 。

N. Engl. J. Med. 2007, 356, 2457


复杂性疾病与系统生物学


Biological Atlas of Insulin Resistance - BAIR

  • Imperial College London, in conjunction with Cambridge University, Oxford University and others

  • Awarded a £5.4 million by the Wellcome Trust Functional

  • The BAIR consortium comprises more than 60 contributors with different expertise

http://www.bair.org.uk/bair_organisation.html


中国糖尿病项目的研究策略

Type 2 diabetes of Chinese

clinic / population

Scientific questions

Genetic factors

Environment factors

Insulin resistance

Study

Systems for analysis

Methodology

Clinical/population

Genomics

Proteomics

Metobolomics

Bioinformation

Mol. biology

Cell biology

Genetics

Animal model

Cell model


Strategy for biomarker-discovery

Blood

Blood cells

Plasma

Proteins

Genomic DNA

Metabolets

Genomic-markers

Protein-markers

Metabolic-markers

Primary Phenotype

Secondary Phenotype

Genotype

Systematic cluster of diabetes biomarker


多靶点

单靶点

Strategy for drug-discovery

胰岛素信号转导网络


Traditional Chinese Medicinal

tetraarsenic tetrasulfide (A), indirubin (I), tanshinone IIA (T)

AIT

acute promyelocytic leukemia (APL)


Intolerable

生命进程中的疾病负担变化曲线

疾 病 的 负 担 程 度

Tolerable

健康支出

健康收入

Preclinical

0

50

100

健康预期值(%)

复杂性疾病防治的思考


Intolerable

Tolerable

Intervention

Health Income

Preclinical

Reduce Incidence

0

50

100

Expected Health

复杂性疾病防治的思考


系 统 生 物 学

Personalized

Predictive

Preemptive

(个体化)

(预 测)

(干 预)

21世纪生物医学发展趋势


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