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Probabilità e genetica

Probabilità e genetica. Anna Maria Paganoni e Luca Gianfranceschi Sito web: http://users.unimi.it/camelot. II parte: Genetica (Luca Gianfranceschi). Principi base dell’ereditarietà dei caratteri mendeliani.

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Presentation Transcript

  1. Probabilitàegenetica Anna Maria Paganoni e Luca Gianfranceschi Sito web: http://users.unimi.it/camelot

  2. II parte: Genetica (Luca Gianfranceschi) • Principi base dell’ereditarietà dei caratteri mendeliani. • La meiosi quale processo di segregazione dei caratteri mendeliani. Descrizione del fenomeno sia dal punto di vista fisico, sia dal punto di vista genetico. • Esempi di caratteri mendeliani semplici. Calcolo delle probabilità associate alla segregazione di alleli diversi e verifica statistica dei risultati osservati. • L’eredità mendeliana nell’uomo: studio degli alberi genealogici. • Calcolo della probabilità di ereditare un particolare allele, dedotta dallo studio di alberi genealogici. • Introduzione alla genetica delle popolazioni. • Metodi per misurare la variabilità genetica all’interno di popolazioni. Calcolo delle frequenze alleliche in una popolazione naturale. • Il modello di Hardy-Weinbergper valutare l’equilibrio allelico all’interno di una popolazione. Verifica dello stato di equilibrio genico all’interno della popolazione. • Calcolo della probabilità di ereditare caratteri rari a partire dalle frequenze alleliche nella popolazione. • Calcolo della probabilità di essere portatori di unamalattia genetica recessiva. • Integrazione del calcolo delle probabilità dedotte da un albero genealogico con informazioni riguardanti la frequenza genica del carattere nella popolazione. Luca Gianfranceschi - 2008

  3. Struttura dei cromosomi umani Corredo cromosomico umano CARIOGRAMMA Luca Gianfranceschi - 2008

  4. 23 Coppie di cromosomi omologhi Il cariogramma umano Luca Gianfranceschi - 2008

  5. La meiosi Animazione 1 http://www.johnkyrk.com/meiosis.html Animazione 2 http://www.fed.cuhk.edu.hk/~johnson/teaching/cell_division/animations/meiosis_movie.mov Luca Gianfranceschi - 2008

  6. MEIOSI I MEIOSI II n n n 1/2 n n n MEIOSI II 1/2 n n n 2 crom. e due varianti ciascuno 22 = 4 n n n 2n Luca Gianfranceschi - 2008

  7. 3 crom. e due varianti ciascuno Calcolate quante combinazioni cromosomiche vi aspettate nell’uomo dove n=23 23 = 8 223 = 8 388 608 Luca Gianfranceschi - 2008

  8. C ½ ABC p= ½ * ½ * ½ = 1/8 B ½ ABc p= ½ * ½ * ½ = 1/8 c ½ A ½ C ½ AbC p= ½ * ½ * ½ = 1/8 b ½ c ½ Abc p= ½ * ½ * ½ = 1/8 C ½ aBC p= ½ * ½ * ½ = 1/8 B ½ aBc p= ½ * ½ * ½ = 1/8 c ½ a ½ C ½ abC p= ½ * ½ * ½ = 1/8 b ½ c ½ abc p= ½ * ½ * ½ = 1/8 Produzione di gameti e probabilità Genotipo dell’individuo che va incontro a meiosi: AaBbCc Luca Gianfranceschi - 2008

  9. Qual è la probabilità che un gamete umano contenga solo cromosomi di origine materna? (½)23 = 1/8 388 608 = 0.000000119 = 1.19x10-7 Qual è la probabilità che un gamete contenga almeno un cromosoma paterno? E’ più facile rispondere alla domanda opposta, analoga alla precedente, cioè qual è la prob. che il gamete non contenga nessun cromosoma paterno  tutti materni 1-(½)23 = 1-(1/8388608) = 0.999999881 Luca Gianfranceschi - 2008

  10. GREGOR MENDEL (1822-1884) • Monaco Augustiniano che insegnava scienze naturali a studenti delle scuole superiori. Luca Gianfranceschi - 2008

  11. Terminologia ALLELI: forme alternative dello stesso gene es.: A, a OMOZIGOTE: risultato dell’unione di due gameti che portano lo stesso allele es.: AA, aa ETEROZIGOTE: risultato dell’unione di due gameti che portano due alleli diversi (dello stesso gene!) es.: Aa GENOTIPI: in generale, l’insieme dei geni (il patrimonio genetico di un individuo. In senso stretto, la costituzione genetica ad un certo gene Genotipo del fiore rosa = Aa FENOTIPO: espressione del genotipo: manifestazione del genotipo a livello visibile. Può essere riferito a qualsiasi caratteristica biologica di un individuo Fenotipo liscio (genotipo SS o Ss) LOCUS:indica la posizione di un gene o di una specifica sequenza di DNA sul cromosoma Luca Gianfranceschi - 2008

  12. P F1 F2 5474 1850 Gli ibridi F1 sono uniformi. Presentano una sola delle due modalità Nella F2 il carattere che pareva perso ricompare con una precisa frequenza. In F1 non c’è alcun mescolamento. Luca Gianfranceschi - 2008

  13. PROBLEMA:come viene ereditato il colore del fiore? IPOTESI: per un carattere che si manifesta con due modalità alternative, esiste una coppia di “elementi genetici” che possono essere indicati rispettivamente come A (quello che compare nella F1 = dominante) e a (quello che non compare in F1 = recessivo). Se ogni individuo è fornito di due dosi di questi elementi, mentre il polline o la cellula uovo ne hanno uno solo, questi ultimi, combinandosi casualmente a due a due, daranno origine esattamente alla progenie osservata Luca Gianfranceschi - 2008

  14. 5474 1850 Esperimento P F1 F2 Luca Gianfranceschi - 2008

  15. Interpretazione a A a A Gameti A a 1 1 A F1 a A a Parentali frequenza Gameti frequenza ½ ½ Luca Gianfranceschi - 2008

  16. A a A A A A A a a a a a Gameti a a A A ½ ½ ½ ½ ¼AA ½Aa ¼ aa ¾ A = porpora ¼a=bianco F1 Freq. F2 ½ x ½ = ¼ ¼ ¼ ¼ Freq. Genotipi Fenotipi Luca Gianfranceschi - 2008

  17. Il gene che controlla la forma del seme Liscio x Rugoso Liscio Rugoso rapporto generazione F1 227 0 generazione F2 593 193 3.07 In questo caso il carattere liscio è dominante su quello rugoso Luca Gianfranceschi - 2008

  18. Come verificare la nostra ipotesi? • Come possiamo decidere se i nostri dati sono in accordo con quanto atteso secondo le leggi di Mendel? • Formulare la corretta ipotesi zero (H0) per verificare i dati • Il test statistico da usare è quello del chi quadrato Gradi di libertà (gl) = n-1, dove n = al numero delle classi fenotipiche Luca Gianfranceschi - 2008

  19. Verifica della segregazione Luca Gianfranceschi - 2008

  20. 0.05 3.84 c = Valore soglia del 2 3 . 84 (1) Tabella del chi-quadrato c2 = 0.083 P > 0.50 L’ipotesi non può essere rifiutata • L’ipotesi formulata può spiegare il dati ottenuti • Lo scostamento da quanto atteso è dovuto al caso Luca Gianfranceschi - 2008

  21. Esempio • Una specie di tartaruga marina gigante ha un gene che determina il colore delle scaglie. Il gene ha una dominanza incompleta. Gli individui eterozigoti hanno scaglie di colore grigio (Aa), mentre i due omozigoti mostrano scaglie di colore verde (AA) o marrone (aa). Due tartarughe grigie sono state allevate in cattività per riprodurle ed è stata ottenuta la seguente progenie: • tartarughe con scaglie verdi 282 • tartarughe con scaglie grigie 465 • tartarughe con scaglie marroni 253 • Quale sarebbe il numero di individui attesi in ogni classe, secondo le leggi della genetica Mendeliana? • Verificate statisticamente la vostra ipotesi. Luca Gianfranceschi - 2008

  22. Gameti ½ P, ½ p ½ P, ½ p Progenie PP ¼ Esempio (2) La pipì di alcune persone ha un caratteristico odore dopo che queste hanno mangiato asparagi. Questo carattere sembra essere recessivo. Se due persone eterozigoti per questo carattere si sposano, quale saranno i rapporti genotipici e fenotipici attesi nei figli della coppia? Utilizzate i simboli P e p per rappresentare gli alleli. ♀ Pp x ♂ Pp Genitori Rapporti fenotipici Pipì odorosa = 0.25 Pipì non odorosa = 0.75 Pp + pP ½ Pp ¼ Rapporti genotipici Luca Gianfranceschi - 2008

  23. Esempio (2bis) La pipì di alcune persone ha un caratteristico odore dopo che queste hanno mangiato asparagi. Questo carattere è recessivo. Se due persone eterozigoti per questo carattere si sposano, ed hanno 3 figli. • Quale è la probabilità che almeno uno di essi faccia la pipì odorosa dopo aver mangiato asparagi? • Il problema si semplifica guardandolo dalla parte opposta, girando cioè la domanda Quale è la probabilità che nessuno di essi faccia la pipì odorosa? • La probabilità che il singolo figlio sia P- è ¾ • Di conseguenza la prob. che tutti e 3 siano P- è (3/4)3 = 27/64 = 0.42 • Quindi la prob. che almeno uno sia P- = 1-(3/4)3 = 0.58 • Quale è la probabilità che dei 3 figli, 2 facciano la pipì odorosa dopo aver mangiato gli asparagi e 1 no? Luca Gianfranceschi - 2008

  24. Il gruppo sanguigno ABO • Ci sono 4 fenotipi relativamente al gruppo sanguigno AB0: A, B, AB e 0 Gruppo A  antigene-A e anticorpi anti-B Gruppo B  antigene-B e anticorpi anti-A Gruppo AB  antigene-A, antigene-B e nessun anticorpo anti-B e anti-B Gruppo 0  nessun antigene e anticorpi anti-A e anti-B Un singolo locus (gene) controlla il gruppo sanguigno AB0, il gene I, con 3 alleli IA, IB, i Luca Gianfranceschi - 2008

  25. Anti-B Antigene-A Gruppo AB (genotipo IAIB) Anti-A Antigene-B Gruppo 0 (genotipo ii) Gruppo B (genotipi IB, IBi) Gruppo A (genotipi IA, IAi) Luca Gianfranceschi - 2008

  26. Anti-Rh-D I sistema Rh Ci sono 2 fenotipi relativamente al gruppo sanguigno Rh: Rh positivo (Rh+) e RH negativo (Rh-) • Controllato da un gene con due alleli D e d • Rh+ è composto da individui DD e Dd • Rh- è composto da individui dd Antigene-Rh-D Gruppo Rh + Gruppo Rh - Luca Gianfranceschi - 2008

  27. Esercizio Se due genitori di gruppo sanguigno: A, Rh+ e B, Rh- hanno un figlio 0, Rh-. • Qual è la probabilità che essi mettano al mondo un secondo figlio/a che sia A, Rh+? Genotipo genitori: IAi,Dd x IBi,dd Prob fenotipo A = ¼ Prob Rh+ = ½ Prob totale = ¼ * ½ = 1/8 • Qual è la probabilità che avendo, in totale, 4 figli almeno uno di essi sia di gruppo sanguigno B? Prob. che non sia B = ¾; Prob. che nessuno sia B = (¾)3 Prob. totale = 1-(¾)3 = 0.578 Luca Gianfranceschi - 2008

  28. Analizziamo 2 geni indipendenti Luca Gianfranceschi - 2008

  29. La progenie F2 Luca Gianfranceschi - 2008

  30. Esempio Nel grano il color porpora del seme è dominante su quello giallo e il carattere liscio del seme è dominante su quello raggrinzito. Una pianta di grano che presenta semi lisci e porpora è stata incrociata con un’altra pianta che presenta semi gialli e raggrinziti. porpora e lisci x gialli e rugosi Si è ottenuta la seguente progenie: Porpora e lisci 112 Porpora e raggrinziti 103 Gialli e lisci 91 Gialli e raggrinziti 94 Quali sono i genotipi più probabili delle piante incrociate? Verificate la vostra ipotesi. Luca Gianfranceschi - 2008

  31. Freq. Fenotipo PR = porpora e liscio ¼ ¼ ¼ ¼ Pr = porpora e rugoso ¼ ¼ pR = giallo e liscio ¼ pr= giallo e rugoso ¼ Esempio porpora e lisci x gialli e rugosi Pp Rr P- R- pp rr • PROGENIE • Porpora e lisci 112 • Porpora e raggrinziti 103 • Gialli e lisci 91 • Gialli e raggrinziti 94 1 Luca Gianfranceschi - 2008

  32. Valore soglia del Esempio • PROGENIE OSS. • Porpora e lisci 112 • Porpora e raggrinziti 103 • Gialli e lisci 91 • Gialli e raggrinziti 94 • TOTALE 400 ATTESI ¼ 100 ¼ 100 ¼ 100 ¼ 100 TOT 400 oss-att 12 3 -9 -6 TOT 0 (oss-att)2 144 9 81 36 [(oss-att)2]/att 1.44 0.09 0.81 0.36 TOT 2.70 Gradi di libertà ? 4 - 1 = 3 CONCLUSIONE ??? Luca Gianfranceschi - 2008

  33. Eredità mendeliana nell’uomo • La maggior parte dei caratteri nell’uomo sono il risultato di interazioni multiple tra geni e per questo non mostrano un’ereditarietà semplice di tipo mendeliano • Alcuni caratteri tuttavia sono controllati da singoli geni. Ad esempio la fibrosi cistica, l’anemia falciforme e la corea di Huntington … • Nell’uomo non si possono fare incroci pianificati e per questo si studiano individui imparentati che appartengono alla stessa famiglia. Si sfruttano cioè gli alberi genealogici Luca Gianfranceschi - 2008

  34. L’albero genealogico • L’albero genealogico, o pedigree, è la rappresentazione schematica di una famiglia nella quale sono presenti caratteri genetici rilevanti in più generazioni • Lo studio dei pedigree ci permette di fare ipotesi circa il tipo di ereditarietà del carattere in esame (dominante o recessivo, singolo gene o no) e di calcolare la probabilità che da un matrimonio possano nascere figli portatori del carattere stesso. Luca Gianfranceschi - 2008

  35. Maschio Femmina 14 3 5 Sesso non specificato 1 2 3 Simboli utilizzati per rappresentare gli alberi genealogici Individui malati Individui sani Progenie multipla Individui deceduti Matrimonio tra consanguinei Linea di matrimonio I Linea di unione dei fratelli 1 2 II Numero identificativo dell’individuo nella generazione Numero della generazione Luca Gianfranceschi - 2008

  36. Alberi genealogici di un geneautosomico dominante La malattia Huntington: una carattere raro dominante Assegnate ad ogni individuo il proprio genotipo Luca Gianfranceschi - 2008

  37. Alberi genealogici di un geneautosomico recessivo Fibrosi cistica: causata da un allele recessivo Assegnate ad ogni individuo il proprio genotipo Luca Gianfranceschi - 2008

  38. Esempi di alberi genealogici Luca Gianfranceschi - 2008

  39. I Tt Tt II tt tt III IV Come calcolare il rischio che il nascituro sia affetto Una coppia scopre che nelle famiglie di entrambi ci sono delle persone che sono morte a causa della malattia di Tay-Sachs. Vorrebbero sapere qual è la probabilità di avere un figlio che sia affetto da questa grave malattia • La malattia è recessiva(da indiv.sani nascono individui malati) • I nonni paterni (I-1, I-2) devono essere portatori sani, visto che hanno messo al mondo un figlio malato • Il padre del marito della coppia (II-2) ha una probabilità di 2/3 di essere portatore dell’allele della malattia (Tt) quadrato di Punnet per dimostrazione ? TT 2/3 Tt ? Coppia 1/2 Tt Nascituro ? • Ipotizziamo che la madre sia TT dato che t è un allele raro. • Deduciamo che la probabilità che il padre del nascituro (III-1) sia Tt è di 1/2. • Quindi la probabilità totale che il padre del nascituro sia portatore sano è data dalla probabilità che sua padre sia portatore moltiplicata per la probabilità che a sua volta sua padre sia portatore: 1/2 x 2/3= 1/3 Luca Gianfranceschi - 2008

  40. I Tt Tt Tt Tt II tt tt ? TT III ? IV Come calcolare il rischio che il nascituro sia affetto • Il pedigree della moglie è uguale a quello del marito, quindi anche la sua probabilità di essere portatrice sana sarà 1/3. • Se entrambi i genitori sono eterozigoti, la probabilità di avere un figlio malato (tt) è 1/4. ? TT 2/3Tt 2/3Tt ? Coppia 1/3Tt 1/3Tt ? Nascituro 1/4tt La probabilità totale che questa coppia dia alla luce un figlio (o figlia) malato è quindi data da 1/3 x 1/3 x 1/4 = 1/36 Luca Gianfranceschi - 2008

  41. Esercizio L’albinismo è causato da una mutazione recessive in un gene che causa la mancanza di melanina nella pelle e nei capelli degli individui affetti. Un uomo ed una donna con una normale pigmentazione della pelle hanno due figli. Uno dei due genitori del marito è albino, mentre la moglie ha un fratello albino sebbene i suoi genitori siano normali. • Qual è la probabilità che almeno uno dei due figli sia albino? • Qual è la probabilità che tutti e due siano albini? Luca Gianfranceschi - 2008

  42. Aa 1 Aa 1 aa A- Aa Aa aa 1 2/3 Quale è la probabilità di avere un secondo figlio albino se la coppia ha già avuto un figlio albino? aa = ¼; A- =¾ I figlio nomale + II albino = ¾ * ¼ = 3/16 I figlio albino + II normale = ¼ * ¾ = 3/16 I figlio albino + II albino = ¼ * ¼ = 1/16 TOTALE 7/16 OPPURE I figlio nomale + II figlio normale = ¾ * ¾ = 9/16 Probabilità = 1 - 9/16 = 7/16 PROBABILITÀ COMPLESIVA 2/3 * 7/16 = 7/24 = 0.29 cioè circa il 30% Luca Gianfranceschi - 2008

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