Principios Generales de Toxicolog a

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Toxicologa General. Conceptos:ToxicologaToxicometraToxicocinticaToxicodinmica. Toxicologa: Etimologa: toxikon, griego significa vida de amor".Ciencia dedicada al estudio de los efectos adversos de agentes fsicos o qumicos en seres vivos. Estudia los mecanismos de produccin de tale

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1. Principios Generales de Toxicología

2. Toxicología General Conceptos: Toxicología Toxicometría Toxicocinética Toxicodinámica

3. Toxicología: Etimología: toxikon, griego significa “vida de amor”. Ciencia dedicada al estudio de los efectos adversos de agentes físicos o químicos en seres vivos. Estudia los mecanismos de producción de tales alteraciones y los medios para contrarrestarla, así como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes. Tóxico: Tiene sus raíces tanto en latín como en griego y significa flecha. Agente físico o sustancia química que puede producir algún efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando los equilibrios vitales. De acuerdo al concepto de tóxico, no hay sustancias atóxicas. Poner ejemplos del agua en exceso, del oxígeno, de la glucosa. Recordar el efecto Pasteur en las conservas. Hacer diferenciación entre conceptos tóxicos y veneno. De acuerdo al concepto de tóxico, no hay sustancias atóxicas. Poner ejemplos del agua en exceso, del oxígeno, de la glucosa. Recordar el efecto Pasteur en las conservas. Hacer diferenciación entre conceptos tóxicos y veneno.

4. Paracelso. 1491-1541. Todas las sustancias son tóxicas, sólo la dosis determina si es tóxica o no.

9. Clasificación de los agentes tóxicos

10. Clasificación de los agentes tóxicos

11. Acción local o por contacto: Ejercen instantáneamente su efecto sobre piel, mucosas, árbol respiratorio etc. Destruyen la arquitectura celular. Ejs.: ácidos, alcalis, óxidos nítricos y sulfúricos, disolventes orgánicos como éter, cloroformo, CCl4. Clasificación de los agentes tóxicos

14. Toxicidad sistémica: El producto penetra al organismo y se desplaza hasta el/los sitios de acción. Toxicocinética. Experimenta la molécula transformaciones metabólicas. Clasificación de los agentes tóxicos

15. Medicamentos. Productos cosméticos e higiene personal. Clasificación de los agentes tóxicos

16. Sustancias de abuso. Alimentos y/o bebidas.

17. Animales ponzoñosos y plantas tóxicas. Productos de uso doméstico o general. Clasificación de los agentes tóxicos

18. Contaminación ambiental Plaguicidas. Clasificación de los agentes tóxicos

19. Clasificación de las intoxicaciones Según el tipo del exposición Aguda: aparición de un cuadro clínico patológico dentro de las primeras 24 hrs. después del contacto con un agente. Crónica: es la consecuente por repetidas exposiciones (recidivantes). Suele presentar cuadros clínicos difusos, pocos claros. Agudas sobre crónicas: exposición aguda sobre una base de exposición crónica al mismo agente. Desconocidas Las crónicas es el coco de los médicos; muchas veces permanece subclínicos, latentes, y por cualquier causa se manifiesta, sea por enfermedad o movilización del tóxico de lugares de depósito. Ver posibilidad de poner gráfica. Las crónicas es el coco de los médicos; muchas veces permanece subclínicos, latentes, y por cualquier causa se manifiesta, sea por enfermedad o movilización del tóxico de lugares de depósito. Ver posibilidad de poner gráfica.

20. TOXICOMETRÍA Disciplina encargada de cuantificar los efectos tóxicos de los compuestos químicos: Dosis única Dosis repetidas

33. Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas (Tomado de Klaassen et al, 1986) SUSTANCIA QUÍMICA DL50 (mg/Kg)* Alcohol etílico 10,000 Cloruro de sodio 4,000 Sulfato ferroso 1,500 Sulfato de morfina 900 Sal sódica del fenobarbital 150 Picrotoxina 5 Sulfato de estricnina 2 Nicotina 1 d-tubocurarina 0.5 Hemicolinium-3 0.2 Tetrodotoxina 0.10 Dioxina (TCDD) 0.001 Toxina botulinica 0.00001 * Dosis letal media, la cual produce la muerte en el 50% de los animales experimentados, expresado como mg del compuesto por Kg de peso del animal.

40. Toxicocinética. Definición Es el estudio del curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe, hasta que se elimina.

42. Toxicocinética

43. 1.- Exposición Manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos. Inhalatoria Digestiva Cutánea Placentaria Leche materna Vía parenteral

44. Fenómenos de la exposición Accidental Acciones voluntarias

48. SOx, NOx, Pb, F, Plaguicidas, Agua. Pintores, poceros, mineros, plomeros, horneros, químicos, farmacéuticos (hacer historia de visita a la planta) SOx, NOx, Pb, F, Plaguicidas, Agua. Pintores, poceros, mineros, plomeros, horneros, químicos, farmacéuticos (hacer historia de visita a la planta)

52. 2.- Absorción Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas. Condiciones que exige una membrana biológica para permitir el paso: Pequeño radio atómico o molecular. Alto coeficiente de partición lípido/agua de la forma no ionizada. Paso de la forma no ionizada.

54. Grado de ionización Ecuación de Henderson Hasselbach pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos) pKa – pH= log FI / FNI (para bases) FNI: forma no ionizada FI: forma ionizada

56. Liposolubilidad Depende del coeficiente de partición (lípido/agua) K=B/A

59. Mecanismos de transporte Difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración. Filtración por los poros de a membrana. Transporte activo. Endocitosis

61. Difusión pasiva Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos. La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick: V = Kd A(C1-C2)/d Hablar de la membrana de los pulmones que Hablar de las diferencias entre membranas de estómago e intestino Hablar de la membrana de los pulmones que Hablar de las diferencias entre membranas de estómago e intestino

62. Filtración A través de los poros acuosos o canales de pequeño tamaño. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrófilos, iones y electrólitos.(PM menor 100)

63. Difusión facilitada

64. Transporte activo

65. Endocitosis

66. Absorción inhalatoria Absorción respiratoria: Rápida y completa Factores: gran tamaño de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).

67. Principios de toxicidad por vía respiratoria (cont.) Suelen ser muy agudas y graves. Al no pasar el tóxico por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción. La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

69. Absorción cutánea Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría de los iones. Larga distancia: 100 micra. Diferentes velocidades de absorción según región anatómica.

70. Absorción cutánea Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio

71. Absorción gastrointestinal Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. Diversos compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas. El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado. Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m2).

72. Factores físico - químicos pH del medio pK de la droga

73. Velocidad de absorción en el I.D Velocidad de evacuación gástrica. Peristaltismo intestinal. Concentración, rapidez de disolución, coeficiente de partición (liposolubilidad). Presencia de alimentos. Hablar de que casi todos los alimentos desfavorecen el vaciamiento gástrico y retardan la absorción de drogas, pero en la griseofulvina se absorbe cuando hay medio graso Hablar de que casi todos los alimentos desfavorecen el vaciamiento gástrico y retardan la absorción de drogas, pero en la griseofulvina se absorbe cuando hay medio graso

74. 3.- Distribución Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la albúmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático). Sólo la fracción libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre. También influye el coeficiente de partición L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentración y tamaño de la molécula. En resumen, la salida de las drogas del torrente sanguíneo a los tejidos depende de: su lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de agregación ( unión a macromoléculas proteicas la reduce). Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y determina en la entrada del tóxico al tejido: pues el pH, sólo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4 tienen acceso a los órganos. Decir también que la estructura histológica cerebral reduce drásticamente la entrada de sustancias hidrosol. De cualquier tamaño, a diferencia de las renales que tienen considerable permeabilidad al agua. OJO: BUSCAR COMPARACIONES ENTRE COEF DE PARTICIÓN DE LOS BARBITÚRICOS. TIOPENTAL Y PENTOBARBITAL TIENEN IGUAL POTENCIA HIPNOTICA, PERO EL PRIMERO TIENE MAYOR C.P. En resumen, la salida de las drogas del torrente sanguíneo a los tejidos depende de: su lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de agregación ( unión a macromoléculas proteicas la reduce). Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y determina en la entrada del tóxico al tejido: pues el pH, sólo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4 tienen acceso a los órganos. Decir también que la estructura histológica cerebral reduce drásticamente la entrada de sustancias hidrosol. De cualquier tamaño, a diferencia de las renales que tienen considerable permeabilidad al agua. OJO: BUSCAR COMPARACIONES ENTRE COEF DE PARTICIÓN DE LOS BARBITÚRICOS. TIOPENTAL Y PENTOBARBITAL TIENEN IGUAL POTENCIA HIPNOTICA, PERO EL PRIMERO TIENE MAYOR C.P.

75. Acumulación selectiva de los tóxicos

79. 4.- Biotransformación Transformación de los xenobióticos en el organismo, resultando en otro(s) productos. El objetivo es transformar los compuestos en más polares, lo cual facilitaría su eliminación. Se puede llevar en varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón, hígado. Biotransformación mediante mecanismos enzimáticos localizados especialmente en lo microsomas hepáticos, con la importante participación de los citocromos.

80. Biotransformación

81. Fases de la biotransformación Fase 1: Compuesto tóxico puede convertirse en uno menos tóxico o en otro más tóxico que el original. Las reacciones químicas incluyen: oxidación, reducción e hidrólisis.

85. Biotransformación Fase 2 Son reacciones de conjugación. Se unen covalentemente al compuesto: ácido glucurónico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos. Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados.

86. In some cases, the xenobiotic already has a functional group that can be conjugated and the xenobiotic can be biotransformed by a Phase II reaction without going through a Phase I reaction.  A good example is phenol that can be directly conjugated into a metabolite that can then be excreted. The biotransformation of benzene requires both Phase I and Phase II reactions.  As illustrated below, benzene is biotransformed initially to phenol by a Phase I reaction (oxidation).  Phenol has the functional hydroxyl group that is then conjugated by a Phase II reaction (sulphation) to phenyl sulfate. In some cases, the xenobiotic already has a functional group that can be conjugated and the xenobiotic can be biotransformed by a Phase II reaction without going through a Phase I reaction.  A good example is phenol that can be directly conjugated into a metabolite that can then be excreted. The biotransformation of benzene requires both Phase I and Phase II reactions.  As illustrated below, benzene is biotransformed initially to phenol by a Phase I reaction (oxidation).  Phenol has the functional hydroxyl group that is then conjugated by a Phase II reaction (sulphation) to phenyl sulfate.

87. Metabolitos El proceso de metabolización tiene interés toxicológico: 1. Se puede generar una sustancia más tóxica. Ej . Insecticidas organofosforados. Explica el mecanismo patogénico y es de aplicación al Diagnóstico y Tratamiento de la intoxicación. Ej. Alcohol, superoxidación etc. Poner reacción del paratión oxidado a paraoxon. Poner reacción del paratión oxidado a paraoxon.

88. 5.- Excreción Vías de excreción: riñón, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna. Pulmones: gases y líquidos volátiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas. Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.

89. Excreción Renal Filtración glomerular: Condiciones para el filtrado: tamaño molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarán o serán resorbidas. Secreción tubular: Paso de numerosas drogas ácidas y básicas por mecanismo de transporte activo. Reabsorción: Se produce en los túbulos, por mecanismo de difusión pasiva o transporte activo.

91. Excreción fecal

92. Otras vías de excreción Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc). Saliva. Lágrimas. Pelo. Semen

93. Toxicodinamia (Definición) Estudio de la manera de cómo los xenobióticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos.

94. Importancia del estudio del mecanismo de acción 1. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación. 2. Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto. Aplicar pruebas diagnósticas. Comprender las alteraciones producidas a nivel bioquímico.

95. Mecanismos de acción

96. La alteración de la membrana traerá la salida de su contenido. Las alteracionres subcelulares dañará a los organelos afectando el funcionamiento integro de la célula; reproducción, sintesis de proteínas (ribosomas, RER etc), o sucesivas desctrucciones hísticas al al liberarse las enzimas productoras de lisis, que se hallan almacenadas en los lisosomas.La alteración de la membrana traerá la salida de su contenido. Las alteracionres subcelulares dañará a los organelos afectando el funcionamiento integro de la célula; reproducción, sintesis de proteínas (ribosomas, RER etc), o sucesivas desctrucciones hísticas al al liberarse las enzimas productoras de lisis, que se hallan almacenadas en los lisosomas.

97. Inhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por el fluoracetato de sodio, bloqueándose el paso del citrato a isocitrato Competición de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos hepáticos de síntesis de protrombina. HCN epecífico para la citocromooxidasa Hb especifica para el COInhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por el fluoracetato de sodio, bloqueándose el paso del citrato a isocitrato Competición de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos hepáticos de síntesis de protrombina. HCN epecífico para la citocromooxidasa Hb especifica para el CO

98. Mutagénesis, CarcinogénesisMutagénesis, Carcinogénesis

99. En pacientes alcohólicos aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol al haber una inducción enzimática.En pacientes alcohólicos aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol al haber una inducción enzimática.

111. No podemos generalizar que ante determinado tóxico van a reaccionar de igual manera en todos los organismos pues depende de varios factores ambientales, personales y del agente.No podemos generalizar que ante determinado tóxico van a reaccionar de igual manera en todos los organismos pues depende de varios factores ambientales, personales y del agente.

112. Factores propios del individuo. Raza Especie Sexo Edad Estado de salud Dieta Idiosincrasia

113. HABLAR LUEGO DE LA DISTRIBUCIÓN Y SU RELACIÓN CON LA MASA CORPORAL.HABLAR LUEGO DE LA DISTRIBUCIÓN Y SU RELACIÓN CON LA MASA CORPORAL.

119. (está relacionado con una menor actividad de la deshidrogenasa alcohólica gástrica). (está relacionado con una menor actividad de la deshidrogenasa alcohólica gástrica).

120. Factores que modifican la toxicidad. Factores derivados de las condiciones de administración o absorción del tóxico. Vía de absorción. Concentración del tóxico. Composición Rapidez de administración. Coincidencia con otras drogas.

121. Dosis y concentración Cualquier sustancia puede ser tóxica en dependencia de la dosis a la que se administra. Es uno de los factores que mas influye en la toxicidad potencial de un químico.

122. Composición Es frecuente el criterio de considerar el tóxico como sustancia única, y no como formulación. Ejemplos Plaguicidas que tienen como vehículo un hidrocarburo. Adición a plaguicidas tipo piretroides de otros compuestos para aumentar el potencial tóxico. A lo mejor es un plaguicida poco tóxico (piretroide) y está disuelto en un solvente con riesgo de una neumonitis química.A lo mejor es un plaguicida poco tóxico (piretroide) y está disuelto en un solvente con riesgo de una neumonitis química.

123. Hay que tener muy en cuenta que la mayoría de las intoxicaciones por sobredosis en intentos suicidios, incluyen más de una sustancia.Hay que tener muy en cuenta que la mayoría de las intoxicaciones por sobredosis en intentos suicidios, incluyen más de una sustancia.

124. Propiedades físico - químicas Estado físico: gas, líquido, sólido pH Estabilidad química Cambio estructural Presión de vapor: Importante cuando la vía de exposición es la inhalatoria. Grado de ionización Coeficiente de partición Pequeños cambios en la estructura puede tener notables cambios en la toxicidad.Pequeños cambios en la estructura puede tener notables cambios en la toxicidad.

125. No sólo pequeños cambos estructurales sino simplemente diferentes cambios en la disposición espacial de las moléculas traen consigo diferente toxicidad. No sólo pequeños cambos estructurales sino simplemente diferentes cambios en la disposición espacial de las moléculas traen consigo diferente toxicidad.

129. 129 Antídotos usados en Intoxicaciones

130. 130 Antídotos usados en Intoxicaciones

136. 136

137. Antídotos usados en Intoxicaciones

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