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垂体瘤的药物治疗与药学监护. 南京大学医学院附属鼓楼医院 计成. 目录. 诊断及临床表现 治疗原则 治疗 药物 药学监护. 垂体瘤的定义 垂体瘤（ Pituitary tumor ）是一组起源于腺垂体的肿瘤。广义的垂体瘤还包括起源于腺垂体及颅咽管残余鳞状上皮细胞来源的肿瘤。. 一、诊断及临床表现. 垂体瘤起病大都缓慢而隐潜，早期可无症状，有些始终无症状，或仅在头部 CT 或 MRI 检查时发现 ( 意外瘤 ) 。临床表现主要有下列三类症群 : （ 1 ）腺垂体本身受压症群 （ 2 ）垂体周围组织压迫症群
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垂体瘤的药物治疗与药学监护 南京大学医学院附属鼓楼医院 计成
目录 诊断及临床表现 治疗原则 治疗药物 药学监护
垂体瘤的定义 • 垂体瘤（Pituitary tumor）是一组起源于腺垂体的肿瘤。广义的垂体瘤还包括起源于腺垂体及颅咽管残余鳞状上皮细胞来源的肿瘤。
一、诊断及临床表现 垂体瘤起病大都缓慢而隐潜，早期可无症状，有些始终无症状，或仅在头部CT或MRI检查时发现(意外瘤)。临床表现主要有下列三类症群: （1）腺垂体本身受压症群 （2）垂体周围组织压迫症群 （3）激素分泌异常综合征
（1）腺垂体本身受压症群：由于腺瘤体积增大，正常的垂体组织受压而萎缩，引起垂体促激素分泌减少和相应周围靶腺萎缩。（1）腺垂体本身受压症群：由于腺瘤体积增大，正常的垂体组织受压而萎缩，引起垂体促激素分泌减少和相应周围靶腺萎缩。 尤其以LH/FSH分泌减少而闭经、不育或阳痿最早发生而多见，其次为TSH分泌不足引起继发性甲状腺功能减退症，ACTH不足引起继发性肾上腺皮质功能减退症者较少见，临床上以复合症群较常见。
（2）垂体周围组织压迫症群：此组症群除头痛外多属晚期表现。（2）垂体周围组织压迫症群：此组症群除头痛外多属晚期表现。 • 1)神经刺激症状：大多数患者诉头痛，早期呈持续性钝痛，位于前额、双颞侧、眶后等处，也可呈胀痛伴阵发性加剧，系由于肿瘤压迫或侵蚀硬脑膜或蝶鞍隔膜或牵引血管外膜神经纤维所致。 • 2)视神经、视交叉及视神经束压迫症状：肿瘤向上前方鞍外生长时常压迫视神经、视交叉和(或)神经束而引起双颞侧、同侧或1/4视野缺损等，视力常减退，甚至失明。眼底检查可见视神经色泽浅淡，视乳头萎缩。 • 3)下丘脑综合征：肿瘤向上生长可影响下丘脑功能和结构，发生下丘脑综合征。 • 4)海绵窦综合征：当肿瘤向二侧及后方发展可侵蚀海绵窦而发生第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ脑神经受压、眼球运动障碍与突眼，当第V神经受累时可发生三叉神经痛或面部麻木等。 • 5)脑脊液鼻漏：见于腺瘤向下发展破坏蝶鞍鞍底与蝶窦时，常合并脑膜炎。
（3）激素分泌异常综合征： • ① 垂体前叶功能亢进：由于肿瘤细胞分泌激素过多而引起垂体功能亢进症。 • 巨人症与肢端肥大症:由于GH腺瘤分泌过多GH所致。发病在青春期前，骨骺未融合者为巨人症，发生在青春期后，骨骺已融合者为肢端肥大症，巨人症患者有时在骨骺融合后继续受GH过度刺激可发展为肢端肥大性巨人症。 • Cushing病 • 闭经-溢乳综合征 • 垂体性甲状腺功能亢进症
诊断 本病诊断须根据病史、症状、体征、结合实验室检查和影像学发现进行全面分析，排除其他影响因素和疾病后才能诊断。垂体瘤诊断须包括三部份： ①垂体瘤的确定； ②明确垂体瘤类型和性质； ③了解垂体功能及其周围组织受累情况。
二、治疗原则 垂体瘤的治疗目标 ①减轻或消除肿瘤占位病变的影响； ②纠正肿瘤分泌过多激素； ③尽可能保留垂体功能； ④防止肿瘤对邻近结构的损毁； ⑤激素的替代治疗。 应从肿瘤的解剖、病理生理和患者的全身情况来研究具体的治疗措施。
三、治疗方案 除对症与支持治疗外，垂体瘤治疗手段主要有：手术切除、放射治疗和药物治疗。 （1）手术治疗 （2）放射治疗 （3）药物治疗按腺垂体功能情况，治疗上可分为两组： 腺垂体功能减退者根据靶腺受损的情况，给予适当的激素替代治疗。 腺垂体功能亢进者在于减少激素的异常分泌，缓解内分泌症状，尽可能缩小肿瘤体积甚至消除肿瘤。
① 腺垂体功能减退者根据靶腺受损的情况，给予适当的激素替代治疗。应激情况下需适当增加糖皮质激素剂量，所有替代治疗宜经口服给药。 ② 垂体危象的处理：首先给予50%葡萄糖40～60ml静脉推注，以抢救低血糖；继而补充10%葡萄糖盐水，每500～1000ml中加入氢化可的松50～100mg静脉滴注，以抢救肾上腺危象；极积治疗休克、感染，有水中毒者加强利尿，并给与氢化可的松；低温者给予小剂量甲状腺激素，并保温处理；禁用麻醉剂、镇静剂、催眠药、降糖药。
③ 泌乳素腺瘤的药物治疗：多巴胺受体激动剂主要是通过与细胞表面的D2受体结合，一方面使细胞内腺苷酸环化酶活性降低，抑制泌乳素的合成和释放；另一方面导致肿瘤细胞内线粒体、内质网、高尔基体等减少或消失，从而缩小瘤灶。 代表药物有溴隐亭(bromocriptine， BRC)，卡麦角林(cabergoline， CAB)、喹高利特(quinagolide) 等。
溴隐亭是治疗PRL腺瘤的经典药物，对于垂体PRL微腺瘤疗或大腺瘤而无鞍上发展或无视野缺损者为首选药物。 半衰期为3～4 h，最大效应维持5～8h，作用持续8～12h。多数学者推荐初始剂量为2.5mg，需每天服药2～3次，逐步加量并根据血清PRL水平做出相应调整。 溴隐亭治疗后多数育龄期女性患者可恢复月经及生育能力，多数男性患者可恢复血清睾酮水平并提高精子质量等。术前使用溴隐亭可使肿瘤体积缩小，减轻对周边组织的压迫和侵犯，有利于减少手术创伤。 但溴隐亭仍存在以下不足：溴隐亭与D2受体结合的特异性稍差，副反应相对较重，部分患者不能耐受；半衰期短，需每日多次服药，患者依从性相对较差；停药后容易出现肿瘤重新增大，PRL再度升高的反跳现象。
卡麦角林是长效新型麦角生物碱类的DA，对D2受体有着高度选择性和亲和力。卡麦角林与溴隐亭相比：抑制PRL分泌的作用更强，0.6mg卡麦角林 与2.5mg溴隐亭效价相当；半衰期高达62～115h，每周给药1～3次即可，且停药较长一段时间内仍有抑制PRL分泌的效应；降低血清PRL水平及恢复排卵性月经的有效率高于溴隐亭；不良反应轻，耐受性好。卡麦角林的缺点是价格较贵。 喹高利特是人工合成的非麦角类的新型DA，显著抑制PRL分泌而不影响其他垂体激素的正常分泌。与溴隐亭相比：抑制PRL分泌的作用更强，75μg喹高利特相当于溴隐亭2.5mg ；半衰期长达17h，每天给药一次即可，一般开始3天25μg/d，以后3天加至50μg/d，第7天开始加至75μg/d，逐步增加继而达到维持剂量；缩小肿瘤体积的效果显著；催吐及体位性低血压副作用比溴隐亭强13倍。
④ GH腺瘤的药物治疗：主要因过多的GH刺激骨/软组织及内脏过度生长，出现典型的肢端肥大、巨人症、垂体功能低下、代谢紊乱、呼吸道及心血管等改变其病死率较高。 手术治疗GH微腺瘤的治愈率可达 80%～90%；生长激素腺瘤的药物治疗包括生长抑素受体配基(SRL)即生长抑素类似物(SSTA)、多巴胺受体激动剂（DA）、GH受体拮抗剂(GHA)。其中，生长抑素类似物目前是药物治疗中的首选。
多巴胺受体激动剂其主要通过抑制垂体GH瘤细胞多巴胺D2受体而抑制GH的释放。但 DA用于治疗GH腺瘤存在以下不足：治疗GH腺瘤所需剂量一般较PRL腺瘤还要高，副作用更重； DA能够改善部分肢端肥大患者的症状，但难以使 GH和IGF-1 水平恢复正常，减小肿瘤体积的效果更不肯定。该类药适合用于GH水平轻度升高而由于其他原因未能使用SSTA的患者。 生长抑素类似物(SSTA)：人类生长抑素(SST)是由下丘脑分泌的14个氨基酸组成的环状多肽。天然的SST其血浆半衰期不足3min，人工合成的SST类似物，奥曲肽(octreotide)、奥曲肽长效制剂(octreotide LAR)、缓释兰瑞肽(lanreotide)、帕瑞肽(pasireotide)等可以模拟SST的生理作用、抑制GH过度分泌，同时有半衰期长的特点。
奥曲肽是治疗GH腺瘤最常用的药物，LAR为其长效制剂。该药与SSTR2结合力很高，与SSTR5的结合力稍低，多数患者能够取得较为理想的效果。 奥曲肽对GH的抑制较强，半衰期80～113min，推荐剂量50～500μg，每天3次皮下注射。奥曲肽LAR每28天肌肉注射1次(10～30mg)，可以产生与每天3次皮下注射奥曲肽相同的临床效果，从而提高了患者的依从性。 心动过缓和消化道反应是奥曲肽主要副作用。奥曲肽的中长期治疗中半数患者出现胆结石可能与其抑制胆囊收缩及减少胆囊收缩素分泌相关。奥曲肽不仅可以显著降低GH水平，而且53%的患者血IGF-1可降至正常.但是奥曲肽对缩小肿瘤体积并不令人满意，且停药4个月后20%的垂体瘤可再度增大。
缓释兰瑞肽是新研发的缓释型SSTA，与奥曲肽相比，半衰期更长，与受体的结合能力更强，消化道副作用轻微，但胆石症的发生风险仍较高。缓释兰瑞肽是新研发的缓释型SSTA，与奥曲肽相比，半衰期更长，与受体的结合能力更强，消化道副作用轻微，但胆石症的发生风险仍较高。 帕瑞肽作为广谱的SSTA，与SSTR1～3和SSTR5都有较高的结合力，对SSTR5的结合力和功能活性分别为奥曲肽的40倍和158倍。半衰期为11.8h，达峰时间0.56～0.69h，药物清除率为8～9L/h，血药浓度与剂量呈线性关系。消化道不适为其主要不良反应。
生长抑素类似物在肢端肥大症治疗中的5个阶段发挥作用：生长抑素类似物在肢端肥大症治疗中的5个阶段发挥作用： (a)一线治疗：适用于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者、不愿意接受手术以及不适合接受手术的患者，包括：全身情况较差，难以承受手术的风险；因气道问题麻醉风险较高的患者；有严重的肢端肥大症全身表现(包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等)的患者。 (b)手术前治疗：对有严重并发症基本情况较差的患者，如明显呼吸功能障碍、心功能不全以及代谢紊乱严重的患者，术前药物治疗可降低血清GH、IGF-1水平，结合相关内科治疗可以改善心肺功能以降低麻醉和手术风险，同时可缩小肿瘤体积，故有可能改善手术效果，术前使用SSTA可以提高大腺瘤患者术后缓解率。
(c)肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗。研究表明，如果以葡萄糖负荷（100 g） GH谷值<1.0μg/L为治愈目标，则约10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手术后需要辅助治疗。 (d)放疗后的过渡治疗：由于放疗后血清GH和IGF-1水平下降缓慢，所以在放疗充分发挥作用之前的等待期，可以用SSTA进行过渡期的治疗。 (e)并发症治疗：SSTA治疗可改善高血压、心功能不全、呼吸功能障碍等肢端肥大症相关并发症。
GH受体拮抗剂培维索孟通过基因工程的方法将GH进行人工改造，研发出培维索孟。该药物与天然GH竞争性结合GH受体，直接阻断GH的作用，导致IGF-1的合成减少。此药在阻断GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起效快，缺点是GH不降低并有升高，部分患者肿瘤增大及肝酶增高。GH受体拮抗剂培维索孟通过基因工程的方法将GH进行人工改造，研发出培维索孟。该药物与天然GH竞争性结合GH受体，直接阻断GH的作用，导致IGF-1的合成减少。此药在阻断GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起效快，缺点是GH不降低并有升高，部分患者肿瘤增大及肝酶增高。 药物联合治疗 联合使用作用机制不同的药物，可能会起到协同作用。对SSTA治疗有部分反应的患者，联合多巴胺受体激动剂治疗可以进一步降低GH或IGF-1水平。
四、药学监护 疗效评价和监测 采用临床表现、内分泌学和影像学检查相结合来评价疗效，尤其应重视内分泌学检查指标。 以垂体GH腺瘤为例，治疗后，每3～6个月应定期随诊，重新评价垂体功能，必要时做鞍区影像学检查。 无论病情是否控制良好，都应该终身随诊。 推荐常规每年检查１次，适时调整治疗方案及相关并发症的处理。
术后监测与长期随访（以垂体GH腺瘤为例） ①术后1天及出院时，测定血GH。 ②患者出院时，强调健康宣教，嘱长期随访对其病情控制及提高生存质量的重要性。 ③术后第6～12周进行垂体激素检测，以评估垂体功能和激素替代治疗的需要。 ④术后3个月复查葡萄糖负荷 GH试验、IGF-1，并复查垂体增强MRI。 ⑤根据术后3个月随访结果，在术后6个月选择性复查葡萄糖负荷GH、IGF-1和垂体MRI等。 ⑥对于控制良好的患者，术后每年复查１次葡萄糖负荷GH试验及IGF-1，术后每年根据患者病情控制的程度复查鞍区MRI；对于有并发症的患者应每年进行１次并发症的评估。
表1 肢端肥大症术后不同时间随访项目 注：①有条件的医院需进行葡萄糖负荷 GH测定，否则至少也要进行随机GH测定；②处于活动期的患者，可按需进行MRI检查；③术后5年以后，适当延长随访间隔时间，应终身随诊。
不良反应监测 ①SSTA主要不良反应为注射部位反应和胃肠道症状，一般为轻至中度，因不良反应停止用药的比例非常小。 10%～20%患者注射局部出现不适、红斑或肿胀，疼痛和瘙痒。 5%～15%患者有胃肠道症状，腹泻、腹痛、腹胀、脂肪泻、恶心和呕吐，但通常是一过性的。 长期使用SSTA可以使胆囊淤积或胆结石发病率增加，通常没有症状，没有显著临床意义，一般不需要手术干预，可定期超声检测。 少见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘。
②DA（溴隐亭）的不良反应与其对于D1和D3受体、肾上腺素能受体及血清素受体的活性作用有关，常表现为胃肠黏膜的刺激，出现恶心呕吐症状，严重者可以用胃肠动力药，如吗叮啉对症治疗。②DA（溴隐亭）的不良反应与其对于D1和D3受体、肾上腺素能受体及血清素受体的活性作用有关，常表现为胃肠黏膜的刺激，出现恶心呕吐症状，严重者可以用胃肠动力药，如吗叮啉对症治疗。 较大剂量可因出现内脏平滑肌松弛及交感神经活动受抑制而出现眩晕、头痛、嗜睡、便秘、直立性低血压、鼻塞等反应，因此该药应该小剂量开始缓慢应用。 ③GH受体拮抗剂（培维索孟）一般能很好耐受，少数患者垂体瘤出现进展性增长； 个别患者肝功能检测出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)中等程度升高。
