Hypotheses retrovirales dans la schizophrenie
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HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE. Nora Hamdani, CHU Albert Chenevier. Généralités. Pathologie neuropsychiatrique graves et fréquente dysfonctionement social et cognitif influence des facteurs génétiques et environementaux : héritable

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HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE

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Presentation Transcript


Hypotheses retrovirales dans la schizophrenie

HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE

Nora Hamdani,

CHU Albert Chenevier


Hypotheses retrovirales dans la schizophrenie

Généralités

  • Pathologie neuropsychiatrique graves et fréquente

  • dysfonctionement social et cognitif

  • influence des facteurs génétiques et environementaux :

  • héritable

  • Risque augmente avec degré de parenté

  • ni une cause nécessaire ni une cause suffisante, environnement

  • facteurs environmentaux (intra-uterine malnutrition, viral illnesses, perinatal insults, drug exposure, urban birth, household crowding)


Saison de naissance et schizophr nie

Saison de naissance et schizophrénie

BP, SZ

Multiple sclerosis

BP,SZ

Multiple sclerosis


L hypoth se virale

L’hypothèse virale

  • 1845 : Esquirol «l’aliénation mentale est épidemique »

  • 1874 : « la théorie du microbe »

  • 1911 : Bleuler : « lien schizophrénie et processus infectieux»

  • 1918 : Pandémies de virus (Schizophrénie et encéphalite)

  • 1970 : Gadjusek et al : virus latents et maladies mentales

  • 1984 : Crow : «Onset of disease is due to the expression of a 'provirus', which is integrated in the genome, having been acquired either by prenatal infection or in the germ-line from an affected parent; this could explain why the season of birth effect » (Br J Psy)


Grippe et schizophr nie

Grippe et schizophrénie

  • ∆ saisonnières hivernales

  • Épidémies de grippe début siècle et sz (variance faible)

  • Registres Finlandais : stade gestationnel et risque

  • Maturation cérébrale, atrophie…


Schizophr nie l ge adulte et infections au cours du d veloppement foetal

Schizophrénie à l’âge adulte et Infections au cours du développement foetal

6.00

4.80

3.60

Odds Ratio

2.40

1.20

0.00

CMV

IgG

CMV

IgM

Rub

IgG

Rub

IgM

Toxo

IgG

Toxo

IgM

HSV1

IgG

HSV2

IgG

Herv

W


Ant c dents de schizophr nie 264 cas 528 contr les

Antécédents de Schizophrénie264 Cas/528 Contrôles

Fever in Pregnancy

Pregnancy Complications

Delivery Complications

Urban Birth

Developmental Delay

Family Cat

Family Dog

1

2

3

4

Odds Ratio (95% Conf)

Scz Research 46:17-23, 2000


Infections et risque de psychose

Infections et risque de psychose

H. Influenzae

CMV

HSV 1&2

EBV

HHV6

BVDV

Mumps

Varicellae

Toxoplasma

Symptômes spécifiques?


D ficit cognitif

Déficit cognitif

Présent lors des premiers épisodes, sans TT

Corrélation troubles cognitifs (episodic memory, working memory, vigilance, executive functions) et dysfonctionnement social

déficit cognitif résiduel malgré amélioration,

endophénotype


Hsv1 d ficits cognitifs et schizophr nie

HSV1, déficits cognitifs et schizophrénie

Dickerson et al., 2007 (Biological Psy, Arch Gen Psy)


Les taux de crp sont associ s au degr de s v rit des troubles cognitifs n 400 dickerson et al 2007

Les taux de CRP sont associés au degré de sévérité des troubles cognitifsn=400(Dickerson et al., 2007)

68.3 ± 13.9

R

B

A

N

S

64.1 ± 13.7*

?

CRP< 5mg/µl

CRP > 5mg/µl

*p=0.0047


Hypotheses retrovirales dans la schizophrenie

« Des souris et des hommes »Immune activation during pregnancy leads to cognitive impairment in the offspring

  • administration virale prénatale :

  • Anomalies du système dopaminergique

  • Déficit du PPI

  • Déficit cognitif plus marqué chez adultes vs juvénile

  • Amélioration sous CLZ

Ozawa et al., Biol Psy, 2006


Retrovirus endog nes borderland between viruses and genes

Retrovirus Endogènes Borderland Between Viruses and Genes

Empreintes d’infections rétrovirales antérieures : “virus fossiles”

Transmission Mendélienne

Amplification et transposition au cours du temps : plusieurs copies ADN

8% du génome humain

Organisation génomique équivalente aux rétrovirus éxogènes (HIV, HTLV)

Association maladies auto-immunes. HERV-W

Gènes GAG et Env codent protéines d’enveloppe et capside


Retrovirus endog nes activation et transcription

Retrovirus Endogènes Activation et Transcription

Microbe

Hormone

Mediator

DNA

5’LTR

Viral Proteins

3’LTR

Gène-environnement


R trovirus endog nes schizophr nie vs contr les

RétrovirusEndogènesSchizophrénie vs Contrôles


Herv w et schizophr nie

HERV-W et schizophrénie

  • Prévalence chez sujet sain : 8.9 ± 6.2%

  • GAG et Env : 50% SZ

  • GAG sz vs C : 0.0001

  • Env sz vs C : 0.001

Perron et al., 2008, Biol Psy


Herv w et schizophr nie1

HERV-W et schizophrénie

  • Corrélation Env et GAG

    avec CRP

    Immunotoxicité, troubles cognitifs?

    Activation facteurs environnementaux

Perron et al., 2008, Biol Psy


Implications th rapeutiques

Implications Thérapeutiques

Valcyclovir therapy (Dickerson et al., 2003)

Antiviral après minimum 3 semaines TT Neuroleptique

16 semaines de TT,

Patients (+) CMV : amélioration PANSS tot, G, neg, positive

Anti-réplication (état quiescent, neurotropisme)


Ains et schizophr nie

AINS et schizophrénie

  • Anti-cox2

  • Randomisée, double aveugle,

  • n=25 risperdal

  • n=25 risperdal+celecoxib

  • TT 5 semaines,

  • Effet significatif 2ème semaine

  • Effets anti-inflammatoires, et immunitaires, action sur les NT


Conclusions

Conclusions

Dans la schizophrénie, on retrouve :

augmentation transcription des HERV-W

augmentation taux d’anticorps (CMV)

Traces d’infection HSV-1 et Toxoplasma gondii associées aux troubles cognitifs dans la schizophrénie.

Exposition maternelle aux agents infectieux associée à un risque ultérieur de schizophrenia à l’âge adulte.

L’administration d’antiviraux ou d’AINS pourrait réduire les symptômes chez certains patients schizophrènes.


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