Hypotheses retrovirales dans la schizophrenie
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HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE. Nora Hamdani, CHU Albert Chenevier. Généralités. Pathologie neuropsychiatrique graves et fréquente dysfonctionement social et cognitif influence des facteurs génétiques et environementaux : héritable

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HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE

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Presentation Transcript


HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE

Nora Hamdani,

CHU Albert Chenevier


Généralités

  • Pathologie neuropsychiatrique graves et fréquente

  • dysfonctionement social et cognitif

  • influence des facteurs génétiques et environementaux :

  • héritable

  • Risque augmente avec degré de parenté

  • ni une cause nécessaire ni une cause suffisante, environnement

  • facteurs environmentaux (intra-uterine malnutrition, viral illnesses, perinatal insults, drug exposure, urban birth, household crowding)


Saison de naissance et schizophrénie

BP, SZ

Multiple sclerosis

BP,SZ

Multiple sclerosis


L’hypothèse virale

  • 1845 : Esquirol «l’aliénation mentale est épidemique »

  • 1874 : « la théorie du microbe »

  • 1911 : Bleuler : « lien schizophrénie et processus infectieux»

  • 1918 : Pandémies de virus (Schizophrénie et encéphalite)

  • 1970 : Gadjusek et al : virus latents et maladies mentales

  • 1984 : Crow : «Onset of disease is due to the expression of a 'provirus', which is integrated in the genome, having been acquired either by prenatal infection or in the germ-line from an affected parent; this could explain why the season of birth effect » (Br J Psy)


Grippe et schizophrénie

  • ∆ saisonnières hivernales

  • Épidémies de grippe début siècle et sz (variance faible)

  • Registres Finlandais : stade gestationnel et risque

  • Maturation cérébrale, atrophie…


Schizophrénie à l’âge adulte et Infections au cours du développement foetal

6.00

4.80

3.60

Odds Ratio

2.40

1.20

0.00

CMV

IgG

CMV

IgM

Rub

IgG

Rub

IgM

Toxo

IgG

Toxo

IgM

HSV1

IgG

HSV2

IgG

Herv

W


Antécédents de Schizophrénie264 Cas/528 Contrôles

Fever in Pregnancy

Pregnancy Complications

Delivery Complications

Urban Birth

Developmental Delay

Family Cat

Family Dog

1

2

3

4

Odds Ratio (95% Conf)

Scz Research 46:17-23, 2000


Infections et risque de psychose

H. Influenzae

CMV

HSV 1&2

EBV

HHV6

BVDV

Mumps

Varicellae

Toxoplasma

Symptômes spécifiques?


Déficit cognitif

Présent lors des premiers épisodes, sans TT

Corrélation troubles cognitifs (episodic memory, working memory, vigilance, executive functions) et dysfonctionnement social

déficit cognitif résiduel malgré amélioration,

endophénotype


HSV1, déficits cognitifs et schizophrénie

Dickerson et al., 2007 (Biological Psy, Arch Gen Psy)


Les taux de CRP sont associés au degré de sévérité des troubles cognitifsn=400(Dickerson et al., 2007)

68.3 ± 13.9

R

B

A

N

S

64.1 ± 13.7*

?

CRP< 5mg/µl

CRP > 5mg/µl

*p=0.0047


« Des souris et des hommes »Immune activation during pregnancy leads to cognitive impairment in the offspring

  • administration virale prénatale :

  • Anomalies du système dopaminergique

  • Déficit du PPI

  • Déficit cognitif plus marqué chez adultes vs juvénile

  • Amélioration sous CLZ

Ozawa et al., Biol Psy, 2006


Retrovirus Endogènes Borderland Between Viruses and Genes

Empreintes d’infections rétrovirales antérieures : “virus fossiles”

Transmission Mendélienne

Amplification et transposition au cours du temps : plusieurs copies ADN

8% du génome humain

Organisation génomique équivalente aux rétrovirus éxogènes (HIV, HTLV)

Association maladies auto-immunes. HERV-W

Gènes GAG et Env codent protéines d’enveloppe et capside


Retrovirus Endogènes Activation et Transcription

Microbe

Hormone

Mediator

DNA

5’LTR

Viral Proteins

3’LTR

Gène-environnement


RétrovirusEndogènesSchizophrénie vs Contrôles


HERV-W et schizophrénie

  • Prévalence chez sujet sain : 8.9 ± 6.2%

  • GAG et Env : 50% SZ

  • GAG sz vs C : 0.0001

  • Env sz vs C : 0.001

Perron et al., 2008, Biol Psy


HERV-W et schizophrénie

  • Corrélation Env et GAG

    avec CRP

    Immunotoxicité, troubles cognitifs?

    Activation facteurs environnementaux

Perron et al., 2008, Biol Psy


Implications Thérapeutiques

Valcyclovir therapy (Dickerson et al., 2003)

Antiviral après minimum 3 semaines TT Neuroleptique

16 semaines de TT,

Patients (+) CMV : amélioration PANSS tot, G, neg, positive

Anti-réplication (état quiescent, neurotropisme)


AINS et schizophrénie

  • Anti-cox2

  • Randomisée, double aveugle,

  • n=25 risperdal

  • n=25 risperdal+celecoxib

  • TT 5 semaines,

  • Effet significatif 2ème semaine

  • Effets anti-inflammatoires, et immunitaires, action sur les NT


Conclusions

Dans la schizophrénie, on retrouve :

augmentation transcription des HERV-W

augmentation taux d’anticorps (CMV)

Traces d’infection HSV-1 et Toxoplasma gondii associées aux troubles cognitifs dans la schizophrénie.

Exposition maternelle aux agents infectieux associée à un risque ultérieur de schizophrenia à l’âge adulte.

L’administration d’antiviraux ou d’AINS pourrait réduire les symptômes chez certains patients schizophrènes.


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