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第三节 染色体病

第三节 染色体病. 一、 染色体异常的临床后果. 1 、自发流产 在流产儿中进行染色体研究表明，大约 50% 或更多的自发流产儿有严重的染色体异常。几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某些染色体的改变。如 X 染色体、 13 、 18 、 14 、和 21 。 包括三体性、三倍体、四倍体、及单倍体等。. 2 、出生缺陷. 染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，染色体的改变不同，临床表现也不尽相同。 但普遍的特点是： 生长发育迟缓 （ growth retardation ） 智力低下 （ mental retardation ）

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第三节 染色体病

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  1. 第三节 染色体病 一、 染色体异常的临床后果 1、自发流产 在流产儿中进行染色体研究表明，大约50%或更多的自发流产儿有严重的染色体异常。几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某些染色体的改变。如X染色体、13、18、14、和21。 包括三体性、三倍体、四倍体、及单倍体等。

  2. 2、出生缺陷 • 染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，染色体的改变不同，临床表现也不尽相同。 • 但普遍的特点是： 生长发育迟缓（growth retardation） 智力低下（mental retardation） 和特征性异常体征（specific somatic abnormalities）。

  3. 二、常染色体病 • 1、Down 综合征 • 1866年，英国医生Langdon Down首先描述该病的体征，以其名命名，故称Down syndrome 。法国的细胞遗传学家Lejeune 证实，核型中多了一条G组染色体，后来证明是21 号，故称为21-三体syndrome。

  4. 1）发病率：1/800，1.25‰，以10亿人口计， 1.25‰x10亿=125万。 • 2）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼 距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸 舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只会发单音节。常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常。50%患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人20倍。 • 皮肤纹理变异： 手掌 正常人∠atd 400，患 者∠atd 60～700 ，脚趾 胫侧弓型纹 • 实验室检查：SOD-1酶活性 增加50%

  5. Down Syndrome

  6. Down（唐氏）综合征患者

  7. ∠atd 60～700 通贯手

  8. 3）核 型

  9. （1）47，XX（XY），+21（典型的21-三体，占90%，几乎都是新发生的突变）。（1）47，XX（XY），+21（典型的21-三体，占90%，几乎都是新发生的突变）。 • （2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+21 嵌合型（轻） • （3）46，XX（XY），-14，+t（14q；21q） 14/21易位型

  10. 4）原因（遗传学 ） • 1） 减数分裂不分离，母95%（辐射，甲状腺疾病，传染性肝炎） • 2）卵裂过程中不分离（mitosis）——嵌合体 • 3）双亲之一是平衡易位携带者，核型为：45，XX（XY），-14，-21，+t（14q；21q）。 • 4）高龄孕妇危险率增高，20 岁，1/2000，30岁，1/300，40岁，1/100，45岁，1/50。

  11. 5）诊断：产前诊断 出生后诊断 方法：细胞遗传学－染色体分析 分子细胞遗传学－FISH 分子生物学－PCR， Southern Blot 等。

  12. 羊膜腔穿刺、取绒毛 细胞遗传学 分子遗传学

  13. 染色体分析

  14. 21三体FISH诊断

  15. Down综合征的分子学诊断方法

  16. 2、Edward Syndrome 18-三体综合征 • 1960年Edward等首先描述，故称为Edward 综合征，18号染色体三体—18三体。 • 1）发病率：1/3500～8000（占新生儿） • 2）临床表现：生长发育障碍，耳廓畸形，耳位低，小下颌，特殊握拳式。

  17. 3)核型： • （1）47，XX（XY），+18 ，80%。 • （2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+18，10%。 • （3）易位型。

  18. Edward综合征 1960年，Edward首先描述该病的体征。

  19. 4、原 因： (1)减数分裂不分离， （2）体细胞不分离， （ 3）双之一是平衡易位携带者。

  20. 2、Patau’s Syndrome 13-三体综合征 • 1960年Patau等首先描述，故称为Patau综合征， • 1）发病率：1/25000 • 2）临床表现；小头畸形，前额、前脑发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形，80%伴有先天性心脏病，男性伴有隐睾，女性半数为双角子宫，卵巢发育不良，指弓形纹多，通贯手，atd角大等。

  21. 3)核型： • （1）47，XX（XY），+13 • （2）46，XX（XY）/47，XX （XY），+13 ，10%。 • （3）易位型， 46，XX（XY）， -14，+t（13q；14q）。

  22. Patau综合征 1960年，Patau首先描述该病的体征。

  23. 4）原因： • （1）减数分裂不分离， • （2）体细胞不分离， • （3）双之一是平衡易位携带者。

  24. 4、部分单体综合征 • 部分单体较为常见，如5p-综合征。 1）发病率：1/50 000 2）体 征：哭声象猫，圆脸，眼距宽，智 力底下，20%患先天性心脏病。 3）核 型：46，XX（XY），del（5） （p14-15） 4）原 因：i 新突变 ii 双亲之一是平衡易位携带者。

  25. 5p-综合征 1963年Lejeune首先发现。 主要症状：似猫叫样哭 声、特殊面容、智力低 下。 病因：5号染色体短臂 部分缺失。 核型： 46,XX(XY),del(5)(p15.1)

  26. 三、性染色体异常综合征 • 性染色体异常综合征 是指人类性染色体X和Y的结构和数目异常所引起的疾病。这类疾病共同的临床特征为性发育不全或两性畸形。

  27. （一）性别决定与性染色质 • 1、性别决定 人类的性别是由细胞中性染色体决定的。 46,XX X 46,XY 减数分裂 23,X 23,X 23,Y 46,XX 46,XY 女 1 : 1 男

  28. 性别是由精子中X染色体和Y染色体决定的。Y染色体在性别决定中起主导作用，由于Y染色体的短臂上有一个睾丸决定因子（TDF）基因，定位于Yp11.3，只要有Y染色体并且有TDF因子存在，无论有几条X染色体都将有睾丸的发育。性别是由精子中X染色体和Y染色体决定的。Y染色体在性别决定中起主导作用，由于Y染色体的短臂上有一个睾丸决定因子（TDF）基因，定位于Yp11.3，只要有Y染色体并且有TDF因子存在，无论有几条X染色体都将有睾丸的发育。 • 近来研究表明，SRY（Y染色体性别决定区）是TDF的最佳候选基因，与睾丸发育的启动相关。

  29. 2、X染色质 （ X-chromatin） • 1949年，加拿大细胞学家Barr等人，在雌猫神经原细胞核中发现一种浓缩小体，但在雄猫中看不到这种结构。 • 进一步研究发现，除猫以外，其它雌性哺乳动物（包括人类）也同样存在这种显示性别差异的结构，称为Barr小体，既X染色质。 • 正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为1微米大小的椭圆形小体，既X染色质。

  30. 正常女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体（和一条Y），X染色体有数量差异。那么，位于X染色体上的基因产物是否存在差异昵？为什么只有女性才有X染色质而男性没有？为什么某一种X连锁的突变基因纯合子女性的病情并不比半合子的男性严重？正常女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体（和一条Y），X染色体有数量差异。那么，位于X染色体上的基因产物是否存在差异昵？为什么只有女性才有X染色质而男性没有？为什么某一种X连锁的突变基因纯合子女性的病情并不比半合子的男性严重？ • 1961年，英国的遗传学家Mrry Lyon等四人，根据各自的实验提出了X染色体失活假说，后称为Lyon 假说，来解释上述问题。

  31. 莱昂（Lyon） 假说 • 其要点如下： 1、正常女性的两条X染色体中，只有一条具有转录活性，另一条无转录活性，在间期细胞核中呈异固缩状态，形成一个约为1微米大小贴近核膜内缘的浓小体，称X染色质或Barr小体。 正是因为这样，男、女细胞中X染色体上的连锁基因产物在数量上保持平衡，称为剂量补偿。 一个细胞中无论有几条X染色体，只有一条有货具有活性，其它均以X染色质形式存在。 因此，一个细胞中含有的X染色体数等于X染色质数+1。

  32. 莱昂（Lyon） 假说 • 2、异固缩的X染色体可来自父亲，也可来自母亲，失活是随机的。 • 3、异固缩发生在胚胎发育的早期（人胚第16天），此后分裂产生的细胞中持续存在。 • Lyon假说解释了许多遗传现象，但有一些现象不能解释，如：45，X---Turner综合征。 47，XXY—klinefelter综合征。

  33. 莱昂（Lyon） 假说 X染色质

  34. 需要说明的问题 • 1）如果一个有缺失的X染色体，优先失活； • 2）常染色体和X染色体平衡易位的个体中，正常的X染色体优先失活； • 3）Xchr上的Gene不全部失活，约1/3的gene逃避失活，已知>16个基因逃避失活； • 4）体细胞X失活是永久的，但在生殖细胞发育中，失活是可逆的； • 5）C中只有一条X染色体有活性，其他均以失活状态存在。

  35. 3、Y染色质 （chromatin） • 正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内显示一个直径约为0.3微米的强荧光小体，称为Y染色质。 • Y染色质是Y染色体长臂末端部分异染色质区,被荧光染料着色所发出的荧光。这是Y染色体特有的，女性细胞中不存在。Y染色质数目=Y染色体数目。

  36. 间期核Y染色质检测： 男性：46，XY Y染色质为阳性，X染色质为阴性。 女性：46，XX Y染色质为阴性，X染色质为阳性。 • X、Y染色质在鉴别一个人的性别上有作用，这种间期细胞核中染色质的性别差异，称为核性别（nuclear sex）

  37. 三）性染色体异常综合征 1、Klinefelter Syndrome 先天性睾丸发 育不全症 1942年，Klinefelter首先报道。 1）发病率：1.2/1000 2）体 症：小睾丸，曲细精管玻璃样变，不能产生精子，无生育能力，男性副性征发育差，25%的患者有男性乳房发育，身高，修长。（180～190cm，1/50，190～200cm，1/10）。

  38. 先天 性睾 丸发 育不 全症 体征

  39. 体 征 先天性睾丸发育不全症

  40. 3）核型： • 47，XXY， • 48，XXXY， • 嵌合型 46，XY/47，XX （一恻睾丸正常， 可育）。

  41. 4）原 因： • 卵子发生中XX染色体不分离 XX Y XXY 47，XXY • 精子发生 中XY不分离 X XY XXY 47，XXY

  42. 2、Turner Syndrome 先天性卵巢发育不全症 1938年，Turner首先报道。 1）发病率：0.2/1000～0.4/1000(新生女婴),流产儿中约7.5%.

  43. 2）体 症： • 表型女性，身体矮小(1.2~1.4m),女性副性征发育差，50%患者有颈璞,肘外翻,小下颌,错咬合,性腺发育不全,原发性闭经,无生育能力。

  44. Turner Syndrome

  45. 先天性卵巢发育不良体征

  46. 3) 核 型 • 45，X • 45，X/46，XX • 45，X/47,XXX，嵌合型; • 46，X,i(Xq)。 4）原 因 • 精子发生 中XY不分离， • 23X+22→45，X

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