Faut il traiter les glom rulon phrites extramembraneuses primitives
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Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?. Gabriel Choukroun. IgG. Service de Néphrologie –Dialyse - Transplantation - CHU Amiens ERI-12 INSERM - Amiens. Glomérulonéphrite Extramembraneuse. Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte

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Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?

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Presentation Transcript


Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?

Gabriel Choukroun

IgG

Service de Néphrologie –Dialyse - Transplantation - CHU AmiensERI-12 INSERM - Amiens


Glomérulonéphrite Extramembraneuse

  • Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte

  • Deuxième cause de GNC de l’adulte

  • Rare chez l’enfant

  • Plus fréquente après 60 ans

  • H > F

  • Environ 25 % de forme secondaire


Glomérulonéphrite ExtramembraneusePrésentation clinique

  • Syndrome néphrotique impur (80 %)

    • Hématurie microscopique (70 %)

    • HTA et IRC

  • Protéinurie modérée ± hématurie (20 %)

  • Thrombose des veines rénales (< 1 %)

    • Douleur lombaire

    • Hématurie macroscopique

    • Elévation des LDH

    • IRA


Aspects histologiques des GEM

dépôts


Aspects histologiques des GEMMicroscopie optique

  • Dépôts extra-membraneux pas toujours visibles

  • Pas (ou peu) de prolifération cellulaire

  • « Anomalies » de la MBG en regard des dépôts (coloration argentique)


Aspects histologiques des GEMIF : anti IgG

Dépôts extra-membraneux granuleux d'IgG (IgG1 et IgG4) dans tous les glomérules


Physiopathologie des GEM

RJ Glassock et al., N Engl J Med 2009


Principales causes de GEM secondaires

  • GEM Primitives 75%

  • GEM Secondaires 25%

    • Cancers : estomac, poumon, sein, colon, mélanome

    • Hémopathies : LNH, Hodgkin

    • LED, Sjögren, connectivite mixte

    • Sarcoïdose, psoriasis, MICI, thyroïdite, drépanocytose

    • Infections : hépatite B, paludisme, syphillis, filariose

    • Médicaments : sels d’or, D pénicillamide, captopril, AINS, mercure


Glomérulonéphrites extramembraneuses

GEM

« Primitives »

« Secondaires »

Ac anti PLA2 type M

Autres ?

Cancers – Hémopathies

Maladies « auto-immunes »

Infections

Médicaments et toxiques

Allo-immune (EPN)


Glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathiqueUne maladie auto-immune

Heymann Nephritis

Idiopathic GEM

Allo-immune MN

Ag

Megalin

M-type PLA2 Rc

N endopeptidase


Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques

N = 37 patients

WB avec Broyats de glomérules normaux + sérum de patients ayant une « GEM idiopathiques »

LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009


Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques

LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009


Physiopathologie des GEM

?

Activation du Complément

 production de MEC

Disruption du slip diaphragme

Détachement des podocytes

C5b—9

Podocytes

Cellules tubulaires

Atrophie tubulaire

Fibrose interstitielle

Disruption de :

l’intégrité fonctionnelle de la MBG et

la barrière de filtration des protéines

Voie alterne Complément

Protéinurie


Faut-il traiter les GEM primitives ?

Genre (M)

Élévation de la créatinine

Pression artérielle

Protéinurie (Débit et durée)

Élévation b2-microglobuline (> 0.5 µg/min)

Lésions interstitielles et vasculaires

Risque de progression

Risque du traitement


Cas clinique

Homme né en 1954

Hernie inguinale

Tabac : 5 cigarettes/jour

Syndrome néphrotique (Pu > 5 g/j) impur (Hu + HTA)

Scr : 94 µmol/l – eClcr : 85 ml/min

GEM diagnostiqué en avril 2007


Cas clinique

Rx Thorax

FOGD

Colonoscopie

TMD thoraco-abdominal

Cystoscopie

Tests immunologiques

PSA, CA 19/9, ACE

Sérologies hépatites B et C


Question 1 :Que faites-vous ?

1. Rien, le pronostic est spontanément bon

2. IEC ± Diurétiques ± Statine ± AVK

3.Corticothérapie + Alkylant

4.Corticothérapie + MMF

5. Ciclosporine

6. Rituximab


Évolution spontanée des GEM primitives

1007360514437 Nb de patients

n = 100 (68 H) 51 + 17 ans

GEM histologique

Aucun traitement IS

A 5 ans :65 % des patients sont en RC ou RP et 16 % en IRCT

Si Sd N.Probabilité d’IRCT à 8 ans 25 %

A Schieppati et al., N Engl J Med 1993


Évolution spontanée des GEM primitives

Pronostic rénale

Rémission

partielle ou complète

Chronicité

SN persistant

Évolution

vers l’IRC T

40 % en 10 ans

Traitement ?

30 %

Peu ou pas de dégradation de la fonction rénale

30 % en 2 ans

Bon pronostic


Traitement des GEM primitives


Traitement des GEM primitives

Chez tous les patients

  • Traitement du syndrome œdémateux

  • Prévention du risque de thrombose veineuse

  • Traitement de l’HTA : objectif PA < 130/80 mm Hg

  • Traitement antiprotéinurique : IEC ± Diurétiques ± ARAII

  • Statine si syndrome néphrotique


Objectifs thérapeutiques

  • Protéinurie

    • < 0,5 g/j Rémission complète

    • < 1 g/j ou < 3 g/jRémission partielle

  • Fonction rénale

  • Prévention de la dégradation de la fonction rénale

  • Réduction de la progression de l’IRC

  • Décès


  • Traitement des GEM primitives

    En dehors du traitement symptomatique

    • Corticothérapie

    • Corticothérapie + Immunosuppresseur

    • Ciclosporine ou Tacrolimus

    • Mycophénolate mofétil

    • Rituximab


    Traitement des GEM primitives

    Corticothérapie ou rien ?

    Prospective randomized open label study

    Prednisone 45 mg/m2 1 jour sur 2 pendant 6 mois vs pas de traitement

    DC Cattran et al., N Engl J Med 1989


    Control

    Prednisone

    Traitement des GEM primitives

    Corticothérapie ou rien ?

    146

    116

    82

    58

    43

    31

    21

    15

    100

    p = 0.4

    80

    60

    Decline in Renal Function (Percent of Patients)

    40

    20

    Pas de différence entre les 2 groupes

    0

    0

    12

    24

    36

    48

    60

    72

    84

    96

    Months

    DC Cattran et al., N Engl J Med 1989


    Traitement des GEM primitives

    Corticothérapie ou rien ?

    Complete remission (%)

    Partiale remission (%)

    Changes in degree of Proteinuria in the Study Groups over 36 months

    Pas de différence entre les 2 groupes

    DC Cattran et al., N Engl J Med 1989


    Traitement des GEM primitives

    MP + chlorambucil

    Study design

    MP 1 g IV x 3

    MP 1 g IV x 3

    MP 1 g IV x 3

    Chlorambucil

    0.2 mg/kg 30 d

    Prednisone

    0.4 mg/kg 27 d

    Chlorambucil

    0.2 mg/kg 30 d

    Prednisone

    0.4 mg/kg 27 d

    Chlorambucil

    0.2 mg/kg 30 d

    Prednisone

    0.4 mg/kg 27 d


    Traitement des GEM primitives

    MP + Chlorambucil en ouvert

    10

    9

    8

    7

    6

    Control Group (n = 39)

    5

    Proteinuria (g/24 hr)

    4

    *

    p = 0.00001

    *

    3

    *

    *

    MP + CHL (n = 42)

    2

    1

    0

    * p < 0.01 versus basal value

    B

    6

    12

    18

    24

    Months

    C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989


    Traitement des GEM primitives

    MP + Chlorambucil en ouvert

    MP + CHL

    p = 0.0041

    Control Group

    * p = 0.0002 versus Basal Value

    Changes in the reciprocals of the plasma creatinine levels (Mean ±SD) in 30 treated and 25 control patients followed for at least five years

    C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989


    Traitement des GEM primitives

    MP + Chlorambucil

    Slope of the mean reciprocal of plasma creatinine

    1.0

    n = 31 (Treated)

    °

    0.8

    °*

    0.6

    n = 25 (Controls)

    Plasma creatinine (mg/dl)

    0.4

    0.2

    ° or * p < 0.05

    0.0

    0

    24

    48

    72

    96

    120

    Time (months)

    C Ponticelli et al., Kidney Int 1995


    Traitement des GEM primitives

    MP + Chlorambucil

    Cumulative probability of survival without dialysis

    100

    92 %

    MP + CHLB

    p = 0.0038

    80

    60

    60 %

    Untreated

    40

    20

    0

    24

    48

    72

    96

    120

    Time (months)

    n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up

    10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up

    C Ponticelli et al., Kidney Int 1995


    G 1 :Traitement symptomatique

    Restriction sodée

    Diurétique

    Anti HTA

    G2 :MP + CYP 6 months

    Traitement des GEM primitives

    MP + Cyclophosphamide

    V Jha et al., J Am Soc Nephrol 2007


    Traitement des GEM primitives

    MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide

    Study design

    MP 1 g IV x 3

    MP 1 g IV x 3

    MP 1 g IV x 3

    Chlorambucil

    0.2 mg/kg 30 d

    Prednisone

    0.4 mg/kg 27 d

    Chlorambucil

    0.2 mg/kg 30 d

    Prednisone

    0.4 mg/kg 27 d

    Chlorambucil

    0.2 mg/kg 30 d

    Prednisone

    0.4 mg/kg 27 d

    R

    Prednisone

    0.4 mg/kg 27 d

    Cyclophosphamine

    2.5 mg/kg 30 d

    Prednisone

    0.4 mg/kg 27 d

    Cyclophosphamine

    2.5 mg/kg 30 d

    Prednisone

    0.4 mg/kg 27 d

    Cyclophosphamine

    2.5 mg/kg 30 d

    MP 1 g IV x 3

    MP 1 g IV x 3

    MP 1 g IV x 3

    C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998


    MP + Chlorambucil

    MP + Cyclosphosphamide

    Traitement des GEM primitives

    MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide

    Cumulative probability of obtaining partial or complete remission of the nephrotic syndrome

    Cumulative probability of relapse of the nephrotic syndrome after complete or partial remission

    C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998


    Traitement des GEM primitives

    Ciclosporine + CS vs CS

    CyA + CS

    CS

    Time (weeks)

    No difference in Scr

    High rate of relapse

    n = 51 GEM avec syndrome néphrotique

    26 weeks treatment

    Average Follow-up 78 weeks

    D Cattran et al., Kidney Int 2001


    Traitement des GEM idiopathiques

    Rémission complète du syndrome néphrotique

    A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004


    Traitement des GEM idiopathiques

    Risque de décès ou de progression vers l’IRCT

    A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004


    Traitement des GEM primitives

    Place de l’acide mycophénolique

    • Etude sur 16 patients avec SN résistant aux CS, aux IS ou à la CYC :

      • Traitement par MMF 0,5 à 2 g/j

      • Réduction de la protéinurie chez 6 patients (37%) après 6 mois de TTT

    • Comparaison MMF + corticoïdes vs « Ponticelli modifié » :

      • - Étude prospective randomisée sur 20 patients, traitement 6 mois

      • - Effet similaire des 2 traitements sur la protéinurie (suivi 20 mois)

    • Comparaison MMF vs CYC (+ corticoïdes) :

      • - Groupe MMF (n = 32) vs groupe « historique» traité par CYC (n=32)

      • - Durée de suivi courte : 23 (11 - 46) mois

      • - Réduction de la protéinurie chez la majorité des patients

      • - Mais meilleure réponse et moins de rechute dans le groupe CYC

    Miller et al., Am J Kidney Dis 2000; Chan et al., Nephrology 2007; Branten et al., Am J Kidney 2007


    Traitement des GEM primitives

    Place de l’acide mycophénolique

    Essai prospectif, randomisé et contrôlé, MMF 2g/j vs Traitement symptomatique

    38 patients avec GEM et Syndrome néphrotique

    Pas de différence sur l’ensemble des critères de jugement

    B Dussol et al., Am J Kidney Dis 1998


    Traitement des GEM primitives

    Place du Rituximab

    Rituximab 375 mg/m2 every weeks x 4

    No treatment before

    n = 8 (24 – 75 yrs)

    CrCl > 20 ml/min

    UPE > 3.5 g/24 h for > 6 months with ACE or ARAB

    G Remuzzi et al., Lancet 2002

    P Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol 2003


    Traitement des GEM primitives

    Place du Rituximab

    Open-label pilot study

    Rituximab 1 g every 2 weeks (2 infusions) ± 6 months later if CD 20 increase

    7 patients have been treated before with CS, CS + IS or Cyclo

    n = 15

    Crcl = 85 ± 28 ml/min

    FC Fervenza et al., Kidney Int 2008


    Quelles GEM primitives faut-il traiter ?

    • Les formes chroniques :Après 6 à 12 mois d’évolution

      En cas de protéinurie importante

    • Traitement plus précoce :Syndrome néphrotique très sévère

      Progression de l’insuffisance rénale

    • En présence de facteurs de mauvais Pronostic

      Créatinémie (> 150 µmol/l)

      Protéinurie élevée (> 8 g/j)

      HTA

      Lésions histologiques


    Membranous Nephropathy

    Exclude or treat secondary causes

    Idiopathic MN

    Urine protein < 3 g/d

    Normal GFR

    Urine protein > 8 g/d

    Normal or reduced GFR

    Urine protein 3 - 8 g/d

    Normal GFR

    Reduced GFR

    Proteinuria-reducing therapy

    Lipid-lowering therapy

    Blood pressure control

    Disease-specific therapy

    MP + CB or MP + CYP

    CS + CyA

    Rituximab

    Persistant protinuria > 4 g/d for 6 to 12 months

    or

    Loss of GFR

    Complete or partial remission

    Regular follow up


    Faut-il traiter les GEM idiopathiques ?

    • OUI si facteurs de mauvais pronostic

    • Au moment du diagnostic si syndrome néphrotique majeur ou si altération de la fonction rénale, après 6 à 12 mois si le syndrome néphrotique persiste sous traitement symptomatique

    • Première intentionAssociation CS + CB ou CYP

    • Deuxième intentionRituximab ou Ciclo


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