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Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?

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Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?. Gabriel Choukroun. IgG. Service de Néphrologie –Dialyse - Transplantation - CHU Amiens ERI-12 INSERM - Amiens. Glomérulonéphrite Extramembraneuse. Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte

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Presentation Transcript
faut il traiter les glom rulon phrites extramembraneuses primitives

Faut-il traiter les Glomérulonéphrites extramembraneuses primitives ?

Gabriel Choukroun

IgG

Service de Néphrologie –Dialyse - Transplantation - CHU AmiensERI-12 INSERM - Amiens

glom rulon phrite extramembraneuse
Glomérulonéphrite Extramembraneuse
  • Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte
  • Deuxième cause de GNC de l’adulte
  • Rare chez l’enfant
  • Plus fréquente après 60 ans
  • H > F
  • Environ 25 % de forme secondaire
glom rulon phrite extramembraneuse pr sentation clinique
Glomérulonéphrite ExtramembraneusePrésentation clinique
  • Syndrome néphrotique impur (80 %)
    • Hématurie microscopique (70 %)
    • HTA et IRC
  • Protéinurie modérée ± hématurie (20 %)
  • Thrombose des veines rénales (< 1 %)
    • Douleur lombaire
    • Hématurie macroscopique
    • Elévation des LDH
    • IRA
aspects histologiques des gem microscopie optique
Aspects histologiques des GEMMicroscopie optique
  • Dépôts extra-membraneux pas toujours visibles
  • Pas (ou peu) de prolifération cellulaire
  • « Anomalies » de la MBG en regard des dépôts (coloration argentique)
aspects histologiques des gem if anti igg
Aspects histologiques des GEMIF : anti IgG

Dépôts extra-membraneux granuleux d\'IgG (IgG1 et IgG4) dans tous les glomérules

physiopathologie des gem
Physiopathologie des GEM

RJ Glassock et al., N Engl J Med 2009

principales causes de gem secondaires
Principales causes de GEM secondaires
  • GEM Primitives 75%
  • GEM Secondaires 25%
    • Cancers : estomac, poumon, sein, colon, mélanome
    • Hémopathies : LNH, Hodgkin
    • LED, Sjögren, connectivite mixte
    • Sarcoïdose, psoriasis, MICI, thyroïdite, drépanocytose
    • Infections : hépatite B, paludisme, syphillis, filariose
    • Médicaments : sels d’or, D pénicillamide, captopril, AINS, mercure
glom rulon phrites extramembraneuses
Glomérulonéphrites extramembraneuses

GEM

« Primitives »

« Secondaires »

Ac anti PLA2 type M

Autres ?

Cancers – Hémopathies

Maladies « auto-immunes »

Infections

Médicaments et toxiques

Allo-immune (EPN)

glom rulon phrite extramembraneuse idiopathique une maladie auto immune
Glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathiqueUne maladie auto-immune

Heymann Nephritis

Idiopathic GEM

Allo-immune MN

Ag

Megalin

M-type PLA2 Rc

N endopeptidase

identification du rcp pla 2 de type m comme ag cible dans les gem idiopathiques
Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques

N = 37 patients

WB avec Broyats de glomérules normaux + sérum de patients ayant une « GEM idiopathiques »

LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

identification du rcp pla 2 de type m comme ag cible dans les gem idiopathiques1
Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible dans les GEM idiopathiques

LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009

physiopathologie des gem1
Physiopathologie des GEM

?

Activation du Complément

 production de MEC

Disruption du slip diaphragme

Détachement des podocytes

C5b—9

Podocytes

Cellules tubulaires

Atrophie tubulaire

Fibrose interstitielle

Disruption de :

l’intégrité fonctionnelle de la MBG et

la barrière de filtration des protéines

Voie alterne Complément

Protéinurie

faut il traiter les gem primitives
Faut-il traiter les GEM primitives ?

Genre (M)

Élévation de la créatinine

Pression artérielle

Protéinurie (Débit et durée)

Élévation b2-microglobuline (> 0.5 µg/min)

Lésions interstitielles et vasculaires

Risque de progression

Risque du traitement

slide15

Cas clinique

Homme né en 1954

Hernie inguinale

Tabac : 5 cigarettes/jour

Syndrome néphrotique (Pu > 5 g/j) impur (Hu + HTA)

Scr : 94 µmol/l – eClcr : 85 ml/min

GEM diagnostiqué en avril 2007

slide16

Cas clinique

Rx Thorax

FOGD

Colonoscopie

TMD thoraco-abdominal

Cystoscopie

Tests immunologiques

PSA, CA 19/9, ACE

Sérologies hépatites B et C

slide17

Question 1 :Que faites-vous ?

1. Rien, le pronostic est spontanément bon 

2. IEC ± Diurétiques ± Statine ± AVK 

3. Corticothérapie + Alkylant 

4. Corticothérapie + MMF 

5. Ciclosporine

6. Rituximab 

slide18

Évolution spontanée des GEM primitives

100 73 60 51 44 37 Nb de patients

n = 100 (68 H) 51 + 17 ans

GEM histologique

Aucun traitement IS

A 5 ans : 65 % des patients sont en RC ou RP et 16 % en IRCT

Si Sd N. Probabilité d’IRCT à 8 ans 25 %

A Schieppati et al., N Engl J Med 1993

slide19

Évolution spontanée des GEM primitives

Pronostic rénale

Rémission

partielle ou complète

Chronicité

SN persistant

Évolution

vers l’IRC T

40 % en 10 ans

Traitement ?

30 %

Peu ou pas de dégradation de la fonction rénale

30 % en 2 ans

Bon pronostic

slide21

Traitement des GEM primitives

Chez tous les patients

  • Traitement du syndrome œdémateux
  • Prévention du risque de thrombose veineuse
  • Traitement de l’HTA : objectif PA < 130/80 mm Hg
  • Traitement antiprotéinurique : IEC ± Diurétiques ± ARAII
  • Statine si syndrome néphrotique
objectifs th rapeutiques
Objectifs thérapeutiques
  • Protéinurie
      • < 0,5 g/j Rémission complète
      • < 1 g/j ou < 3 g/j Rémission partielle
  • Fonction rénale
  • Prévention de la dégradation de la fonction rénale
  • Réduction de la progression de l’IRC
  • Décès
slide23

Traitement des GEM primitives

En dehors du traitement symptomatique

  • Corticothérapie
  • Corticothérapie + Immunosuppresseur
  • Ciclosporine ou Tacrolimus
  • Mycophénolate mofétil
  • Rituximab
slide24

Traitement des GEM primitives

Corticothérapie ou rien ?

Prospective randomized open label study

Prednisone 45 mg/m2 1 jour sur 2 pendant 6 mois vs pas de traitement

DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

slide25

Control

Prednisone

Traitement des GEM primitives

Corticothérapie ou rien ?

146

116

82

58

43

31

21

15

100

p = 0.4

80

60

Decline in Renal Function (Percent of Patients)

40

20

Pas de différence entre les 2 groupes

0

0

12

24

36

48

60

72

84

96

Months

DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

slide26

Traitement des GEM primitives

Corticothérapie ou rien ?

Complete remission (%)

Partiale remission (%)

Changes in degree of Proteinuria in the Study Groups over 36 months

Pas de différence entre les 2 groupes

DC Cattran et al., N Engl J Med 1989

slide27

Traitement des GEM primitives

MP + chlorambucil

Study design

MP 1 g IV x 3

MP 1 g IV x 3

MP 1 g IV x 3

Chlorambucil

0.2 mg/kg 30 d

Prednisone

0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil

0.2 mg/kg 30 d

Prednisone

0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil

0.2 mg/kg 30 d

Prednisone

0.4 mg/kg 27 d

slide28

Traitement des GEM primitives

MP + Chlorambucil en ouvert

10

9

8

7

6

Control Group (n = 39)

5

Proteinuria (g/24 hr)

4

*

p = 0.00001

*

3

*

*

MP + CHL (n = 42)

2

1

0

* p < 0.01 versus basal value

B

6

12

18

24

Months

C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989

slide29

Traitement des GEM primitives

MP + Chlorambucil en ouvert

MP + CHL

p = 0.0041

Control Group

* p = 0.0002 versus Basal Value

Changes in the reciprocals of the plasma creatinine levels (Mean ±SD) in 30 treated and 25 control patients followed for at least five years

C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989

slide30

Traitement des GEM primitives

MP + Chlorambucil

Slope of the mean reciprocal of plasma creatinine

1.0

n = 31 (Treated)

°

0.8

°*

0.6

n = 25 (Controls)

Plasma creatinine (mg/dl)

0.4

0.2

° or * p < 0.05

0.0

0

24

48

72

96

120

Time (months)

C Ponticelli et al., Kidney Int 1995

slide31

Traitement des GEM primitives

MP + Chlorambucil

Cumulative probability of survival without dialysis

100

92 %

MP + CHLB

p = 0.0038

80

60

60 %

Untreated

40

20

0

24

48

72

96

120

Time (months)

n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up

10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up

C Ponticelli et al., Kidney Int 1995

slide32

G 1 : Traitement symptomatique

Restriction sodée

Diurétique

Anti HTA

G2 : MP + CYP 6 months

Traitement des GEM primitives

MP + Cyclophosphamide

V Jha et al., J Am Soc Nephrol 2007

slide33

Traitement des GEM primitives

MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide

Study design

MP 1 g IV x 3

MP 1 g IV x 3

MP 1 g IV x 3

Chlorambucil

0.2 mg/kg 30 d

Prednisone

0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil

0.2 mg/kg 30 d

Prednisone

0.4 mg/kg 27 d

Chlorambucil

0.2 mg/kg 30 d

Prednisone

0.4 mg/kg 27 d

R

Prednisone

0.4 mg/kg 27 d

Cyclophosphamine

2.5 mg/kg 30 d

Prednisone

0.4 mg/kg 27 d

Cyclophosphamine

2.5 mg/kg 30 d

Prednisone

0.4 mg/kg 27 d

Cyclophosphamine

2.5 mg/kg 30 d

MP 1 g IV x 3

MP 1 g IV x 3

MP 1 g IV x 3

C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998

slide34

MP + Chlorambucil

MP + Cyclosphosphamide

Traitement des GEM primitives

MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide

Cumulative probability of obtaining partial or complete remission of the nephrotic syndrome

Cumulative probability of relapse of the nephrotic syndrome after complete or partial remission

C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998

slide35

Traitement des GEM primitives

Ciclosporine + CS vs CS

CyA + CS

CS

Time (weeks)

No difference in Scr

High rate of relapse

n = 51 GEM avec syndrome néphrotique

26 weeks treatment

Average Follow-up 78 weeks

D Cattran et al., Kidney Int 2001

slide36

Traitement des GEM idiopathiques

Rémission complète du syndrome néphrotique

A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004

slide37

Traitement des GEM idiopathiques

Risque de décès ou de progression vers l’IRCT

A Perna et al., Am J Kidney Dis 2004

slide38

Traitement des GEM primitives

Place de l’acide mycophénolique

  • Etude sur 16 patients avec SN résistant aux CS, aux IS ou à la CYC :
    • Traitement par MMF 0,5 à 2 g/j
    • Réduction de la protéinurie chez 6 patients (37%) après 6 mois de TTT
  • Comparaison MMF + corticoïdes vs « Ponticelli modifié » :
    • - Étude prospective randomisée sur 20 patients, traitement 6 mois
    • - Effet similaire des 2 traitements sur la protéinurie (suivi 20 mois)
  • Comparaison MMF vs CYC (+ corticoïdes) :
    • - Groupe MMF (n = 32) vs groupe « historique» traité par CYC (n=32)
    • - Durée de suivi courte : 23 (11 - 46) mois
    • - Réduction de la protéinurie chez la majorité des patients
    • - Mais meilleure réponse et moins de rechute dans le groupe CYC

Miller et al., Am J Kidney Dis 2000; Chan et al., Nephrology 2007; Branten et al., Am J Kidney 2007

slide39

Traitement des GEM primitives

Place de l’acide mycophénolique

Essai prospectif, randomisé et contrôlé, MMF 2g/j vs Traitement symptomatique

38 patients avec GEM et Syndrome néphrotique

Pas de différence sur l’ensemble des critères de jugement

B Dussol et al., Am J Kidney Dis 1998

slide40

Traitement des GEM primitives

Place du Rituximab

Rituximab 375 mg/m2 every weeks x 4

No treatment before

n = 8 (24 – 75 yrs)

CrCl > 20 ml/min

UPE > 3.5 g/24 h for > 6 months with ACE or ARAB

G Remuzzi et al., Lancet 2002

P Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol 2003

slide41

Traitement des GEM primitives

Place du Rituximab

Open-label pilot study

Rituximab 1 g every 2 weeks (2 infusions) ± 6 months later if CD 20 increase

7 patients have been treated before with CS, CS + IS or Cyclo

n = 15

Crcl = 85 ± 28 ml/min

FC Fervenza et al., Kidney Int 2008

slide42

Quelles GEM primitives faut-il traiter ?

  • Les formes chroniques : Après 6 à 12 mois d’évolution

En cas de protéinurie importante

  • Traitement plus précoce : Syndrome néphrotique très sévère

Progression de l’insuffisance rénale

  • En présence de facteurs de mauvais Pronostic

Créatinémie (> 150 µmol/l)

Protéinurie élevée (> 8 g/j)

HTA

Lésions histologiques

slide43

Membranous Nephropathy

Exclude or treat secondary causes

Idiopathic MN

Urine protein < 3 g/d

Normal GFR

Urine protein > 8 g/d

Normal or reduced GFR

Urine protein 3 - 8 g/d

Normal GFR

Reduced GFR

Proteinuria-reducing therapy

Lipid-lowering therapy

Blood pressure control

Disease-specific therapy

MP + CB or MP + CYP

CS + CyA

Rituximab

Persistant protinuria > 4 g/d for 6 to 12 months

or

Loss of GFR

Complete or partial remission

Regular follow up

slide44

Faut-il traiter les GEM idiopathiques ?

  • OUI si facteurs de mauvais pronostic
  • Au moment du diagnostic si syndrome néphrotique majeur ou si altération de la fonction rénale, après 6 à 12 mois si le syndrome néphrotique persiste sous traitement symptomatique
  • Première intention Association CS + CB ou CYP
  • Deuxième intention Rituximab ou Ciclo
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