The Complement System מערכת המשלים

1. The Complement Systemמערכת המשלים השם complement ניתן על ידי המדען Paul Ehrlich בשנת 1897. הוא כינה בשם זה מרכיבים אנטי מיקרוביאליים,רגישים לחום המצויים בסרום. בשנות השלושים של המאה ה-20, גילה מדען אירי J. Stanley שאחד ממרכיבי המשלים מסייע בתהליך של הפאגוציוזיס.

2. מערכת המשלים כוללת 35 חלבונים שונים שנוצרים רובם בכבד. חלק מהמרכיבים נוצרים במקרופאגים, במונוציטים ובתאי אפיתל של מערכת החיסון ושל דרכי השתן (1). השם "משלים" ניתן למערכת מפני שהיא מסייעת או משלימה את פעילות מערכת החיסון. היא שייכת לחיסון המולד של האדם, כלומר, היא פועלת באופן בלתי ספציפי נגד כל גורם זר התוקף את הגוף אבל היא ממלאה תפקיד גם בחיסון הנרכש (2).

3. מערכת המשלים כוללת 35 חלבונים שונים שנוצרים רובם בכבד. חלק מהמרכיבים נוצרים במקרופאגים, במונוציטים ובתאי אפיתל של מערכת החיסון ושל דרכי השתן (1). השם "משלים" ניתן למערכת מפני שהיא מסייעת או משלימה את פעילות מערכת החיסון. היא שייכת לחיסון המולד של האדם, כלומר, היא פועלת באופן בלתי ספציפי נגד כל גורם זר התוקף את הגוף אבל היא ממלאה תפקיד גם בחיסון הנרכש (2).

4. רוב מרכיבי מערכת המשלים אינם מצויים בדם באופן קבוע. הם נוצרים מאנזימים בלתי פעילים "זימוגנים" המשופעלים על ידי פתוגן. מתחילה שרשרת של הפעלה כשהחלבונים שנוצרו משפעלים זימוגנים אחרים לפי סדר מסוים. חלבוני המשלים מסייעים למערכת החיסון לבלוע חיידקים ואנטיגנים, להזעיק עוד תאים של מערכת החיסון למקום הזיהום ולפעמים להרוג את הפתוגן. הם פועלים לפי המנגנונים הבאים:

5. *אופסוניזציה: חלבוני המשלים נצמדים למיקרואורגניזמים פתוגניים ובכך מסמנים אותם, ומקלים על תאי הדם הלבנים לזהות אותם ולבלוע אותם. מקור המושג אופסוניזציה ביוונית, ומשמעותו להכין לארוחה. החלבונים מכינים את הפתוגנים לבליעה על ידי המקרופאגים. חשיבותם בכך שלחיידקים רבים יש מנגנונים שונים לברוח מהתאים הפאגוציטים, והם מגבירים את אלימות החיידק.

6. *כימוטקסיס: תנועה של תאי דם לבנים עקב גירוי כימי. חלבוני המשלים המצויים בדם מזעיקים תאי דם לבנים ממקומות מרוחקים בגוף, ועוזרים להם להגיע אל מקום הזיהום. מפל הריכוזים של חלבוני המשלים גורם לגירוי כימי הנקלט על ידי קולטנים המצויים על הממברנות של תאי הדם הלבנים. *ציטוליזה שמשמעותו פירוק של תאים. רק מעטים מחלבוני המשלים מסוגלים להמיס את קרום התא של הפתוגן ולהרוג אותו. תפקיד נוסף של מערכת המשלים הוא לסייע להרחיק קומפלקסים חיסוניים מהגוף.

7. חלבוני המשלים מכונים כולם C שהוא קיצור של Complement, ומסומנים על ידי ספרות ואותיות. לדוגמא C1, C2, C3, C3a, C3b, C4aוכו'. הפעלת מערכת המשלים יכולה להעשות על ידי שלושה מסלולים שונים (3): המסלול הקלסי, מסלול הלקטין הקושר מנוז והמסלול האלטרנטיבי. המסלול הקלסי הגירוי מתחיל עם הפעלה של הקומפלקס C1 שנקשר לאימונוגלובולים IgM או IgG שנצמדו לאנטיגנים של הפתוגן.

8. מולקולה אחת של IgM מספיקה כדי להתחיל את המסלול או כמה מולקולות של IgG. חלבונים שונים השייכים ל-1C מפעילים חלבונים נוספים בזה אחר זה. תשעה מחלבוני המשלים משתתפים במסלול הקלסי C1 עד C9. אנזימים מפרקי חלבון, פרוטאזות, מבקעים חלבוני משלים, אחרים גורמים להיווצרות קומפלקס, נוצר C3-convertase ובסוף פועל C8 על C9 ונוצר קומפלקס הורס ממברנה- Complex Attack MembraneMAC. הוא פוגע בדופן התא של הפתוגן שנהרס בגלל הלחץ האוסמוטי הגדול שנמצא בתאי החיידקים (1,2,3).

9. מסלול הלקטין הקושר מנוז מסלול הלקטין דומה מאד למסלול הקלסי, עם ההבדל שהקישור נעשה כאן עם mannose-binding lectin- MBL והוא נקשר אל שייר של מנוז המצוי על דופן תא החיידק התוקף. הקישור מפעיל אנזימים, סרין-פרוטאזות, והם שוברים את C4 ל-C4a ו-C4b ואת C2 ל-C2a ו-C2b. בהמשך נוצר C3- convertase כמו במסלול הקלסי, שמביא לייצור הקומפלקס הורס ממברנה ולהרס תא החידק. המסלול האלטרנטיבי המסלול האלטרנטיבי אינו מסתמך על נוגדנים הנקשרים לממברנת הפתוגן, אלא C3 נשבר באופן ספונטני ל-C3a ו-C3b. C3b מתקשר נקשר לדופן תא הפתוגן, והוא מגביר את תהליך הפאגוציטוזיס.

10. בשלושת המסלולים של מערכת המשלים, האנזים C3-convertase שנוצר, משפעל את המרכיב C3 ממנו נוצרים C3a ו-C3b. C3b נקשר לפתוגן ובכך תהליך הפאגוציטוזיס מקבל סיוע. C3 הוא האופסונין העיקרי במערכת המשלים. בהמשך תהליך ההפעלה של מערכת המשלים נוצרים מרכיבים נוספים. C5a הוא חלבון בעל פעילות כמוטקטית. הוא מסייע בגיוס של תאים נוספים של מערכת החיסון. הוא גם עלול לעודד הפרשה של היסטמין מתאי פיטום, ולגרום במקרים קיצוניים לאנאפילאקסיס. הוא עלול גם לגרום לכיווץ של תאי שריר חלקים.

11. בקרה של מערכת המשלים שפעול מערכת המשלים חייב להיות מבוקר, מפני שפעילות מוגזמת עלולה לגרום לנזק לרקמות. ישנם חלבוני בקרה המצויים בגוף, והריכוז שלהם עולה על זה של חלבוני מערכת המשלים. חלק מחלבוני הבקרה ממוקמים על ממברנות של תאי הגוף כדי שלא ישמשו בעצמם מטרה לפגיעת מערכת המשלים. מחלות הקשורות למערכת המשלים כנראה שמערכת המשלים ממלאה תפקיד במחלות שיש בהן מעורבות של רכיב חיסוני, כגון, אסטמה, לופוס, גלומרולונפריטיס, דלקת מפרקים, טרשת נפוצה, מחלות דלקתיות של מערכת העיכול, קדחת ים תיכונית תורשתית, Myasthenia gravis (4,5).

12. רמה נמוכה של מרכיבי מערכת המשלים אופיינית לגלומרולונפריטיס המופיע לאחר זיהום עם סטרפטוקוקים מקבוצה A. C3 הוא מרכיב חשוב המהווה 70% מכלל חלבוני המשלים. חוסר של C3 גורם לרגישות גדולה להידבקות בזיהומים בקטריאליים. צמחים המעכבים מרכיבים של המשלים Juglans mandshurica Ligustrum vulgare Morinda morindoides Eugenia malaccensis Rosmarinus officinalis Glycyrrhiza glabra Aloevera Boswellia serrata Jatropa multifida Glycine max

13. Juglans mandshurica הוא עץ המשתייך למשפחת Juglandaceae. הוא גדל במרכז ודרום סין. הפירות שלו קטנים בהשוואה לאלה של אגוז המלך, והקליפה שלהם עבה. אין לעץ ערך מסחרי ומגדלים אותו כעץ נוי. הענפים של העץ הצעיר דביקים ומכוסים בשערות. עץ גדול מגיע לגובה של 25 מ'. הוא מכיל פלבונואידים ושאריות של galloyl, ויש לו פעילות אנטי דלקתית.

14. Ligustrum lucidum הסוג ליגוסטרום משתייך למשפחת הזיתיים. לסוג משתייכים כ-50 מינים של עצים ושיחים, חלקם נשירים ורובם ירוקי-עד.

15. שם סיני: nu zhen zi ברפואה הסינית משתמשים בפירות שנחשבים למחזקי ה-yin של הכבד והכליות. הם מזינים את הכבד והכליות, ומומלצים לטיפול בסחרחורת, ירידה בחדות הראייה, ירידה בשמיעה וכאבים של גב תחתון. Morinda morindoides הוא שיח המשתייך למשפחת הפואתיים-Rubiaceae . לסוג מורינדה משתייכים כ-50 מינים של עצים קטנים, שיחים ומטפסים מעוצים. הם גדלים בארצות טרופיות שבאפריקה, אסיה ואוסטרליה. כמה מהמינים נחשבים לרפואיים, כגון, Morinda citrifolia הידוע בשם המקומי Noni.

16. Eugenia malaccensis

17. שם נרדף:Syzygium malaccensis משפחה: הדסיים, Myrtaceae עץ הגדל במלאיה, אינדונזיה וויטנאם. מגדלים אותו עכשיו באיי האוקינוס השקט ובארצות טרופיות של מרכז אמריקה. הפרי אכיל וצבעו אדם כהה. ציפת הפרי לבנה וטעמה מתוק. הצמח מעכב את המסלול הקלסי של מערכת המשלים. הוא ידוע בתכונותיו נוגדות הדלקת ומשתמשים בו לריפוי פצעים (6)

18. Glycyrrhiza glabra מפחית C2, פועל על C3 Glycine max מפחית ייצור של C2 ו-C4. אלויורה פועל על C3 Boswellia serata פועל על C3 רוזמרין רפואי פועל על C3, מפחית ייצור של C5a (6). לסיכום, פעילות מערכת המשלים חשובה להגנה על הגוף, ולשחרור משאריות של תאים שעברו נמק, אפופטוזיס, דלקת או חלקיקים שנותרו אחרי המפגש של התאים של מערכת החיסון עם מיקרואורגניזמים שונים. אבל רמה גבוהה של מרכיבי מערכת המשלים קשורה למחלות אוטואימוניות ולפצעים שאינם נרפאים. עיכוב המרכיבים של המשלים הכרחי, אבל חשוב שהגנת הגוף לא תפגע.

19. מקורות • Janeway CA. Travers ap. Walport M. et al. 2001, The complement and innate immunity. In: Immunology: The Immune System in Health and Disease, New York , Garland Science. • Sims PJ. Wiedmer T. 2000, Complement Biology, in: Hoffman R. Benz EJ. Shatti SJ. et al. 2000, Hematology: Basic Principles and Practice, 3rd ed. Pp. 651-667, New York, Edinburgh, Churchill-Livingstone. • Frank K. Atknson JP. 2001, Complement system. In: Austen KF. Frank K. Atkinson JP. et al. Samter's Immunologic Disease, 6th ed. Vol 1 p. 281-298. • Shiels IA. Woodruff TM. Granger DN. Taylor SM. 2004, The role of the complement system in ischemia-repefusion injury. Shock 21: 401-409. • Beck KD. Nguyen HX. Galvan MD et al. Quantitative analysis of cellular inflammation after traumatic spinal cord injury., evidence for a multiphasic inflammatory response in the acute tp chronis environment. Brain, 2010, 133; 433-447. • Complement Activation and Inhibition in Wound Healing, Journal of Clin. Dev. Immunol. 2012: 2012, 534291.