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优化卒中患者的他汀治疗 策略

优化卒中患者的他汀治疗 策略. 中南大学湘雅医院 杨期东. 降低 LDL-C 是逆转斑块，防治缺血性卒中 /TIA 的根本. 内 容. 缺血性卒中 /TIA 患者的调脂治疗策略. 瑞舒伐他汀防治卒中的循证证据. 卒中 是 我国人口死亡的 首要病因. 2010年中国年卒中死亡人数高达170万 ， 是 我国人口死亡的 首要病因. Yang G, et al. Lancet. 2013;381(9882):1987-2015. 中国 超过 70% 的卒中 患者为缺血性卒中 /TIA. Wang Y, et al. Stroke, 2011, 42:1658-1664.

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优化卒中患者的他汀治疗 策略

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  1. 优化卒中患者的他汀治疗策略 中南大学湘雅医院 杨期东

  2. 降低LDL-C是逆转斑块，防治缺血性卒中/TIA的根本降低LDL-C是逆转斑块，防治缺血性卒中/TIA的根本 内 容 • 缺血性卒中/TIA患者的调脂治疗策略 • 瑞舒伐他汀防治卒中的循证证据

  3. 卒中是我国人口死亡的首要病因 • 2010年中国年卒中死亡人数高达170万，是我国人口死亡的首要病因 Yang G, et al. Lancet. 2013;381(9882):1987-2015.

  4. 中国超过70%的卒中患者为缺血性卒中/TIA Wang Y, et al. Stroke, 2011, 42:1658-1664

  5. 胆固醇水平与缺血性卒中密切相关 韩国一项前瞻性队列研究结果显示： • 缺血性卒中与血清胆固醇水平呈正相关 一项韩国的前瞻性队列研究，共纳入787442名年龄30-64岁的城市居民，研究旨在分析任何风险因素，例如过量饮酒是否能够对低胆固醇水平但出血性卒中增加进行解释。 Ebrahim S, et al. BMJ. 2006;333(7557):22-5

  6. 1.2 Post-CABG PROVE-IT 1.1 GISSI PROSPER 1.0 SEARCH SPARCL-CS(-) ALLHAT-LLT WOSCOPS 0.9 IDEAL ASPEN ALLIANCE LIPID SPARCL AFCAPS-TexCAPS 0.8 MEGA A - Z 活性治疗组与对照组卒中的相对风险 ASCOT-LLA TNT HPS 0.7 SSSS SPARCL-CS(+) CARE 0.6 JUPITER CARDS 0.5 GREACE MIRACL 0.4 0 0 -10 -15 -20 -35 -40 -45 -50 -55 -25 -30 活性治疗组与对照组相比的LDL-C降幅 (%) 降低LDL-C是预防缺血性卒中的有效措施 一项涉及26项随机临床研究，165792例患者的荟萃分析显示：LDL-C每降低1mmol/L，卒中相对风险降低21.1% 总体 一级预防 Amarenco P, et al. Lancet Neurol 2009; 8: 453–63

  7. 缺血性卒中/TIA 主要血脂指南对缺血性卒中/TIA患者降脂要求日趋强化 1. European Heart Journal 2011;32:1769–1818 2. Can J Cardiol 2009;25(10):567–579 3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-413 4. Circulation 2004;110:227–239

  8. 为什么缺血性卒中患者的LDL-C <1.8mmol/L (70mg/dL) 或降幅达50%

  9. 动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制 • 动脉粥样 • 硬化斑块 • 血栓形成 • 栓子脱落 • 堵塞远端 • 原位 • 血栓栓塞 在中国，缺血性卒中患者65%存在颅内外动脉粥样硬化 赵性泉，2009中国ICAS报告

  10. 45 40 40.9 35 30 25 22.2 每1000名病人 年 出现心梗或卒中的比率 20 18.4 15 13.6 10 7.8 5 0 1 2 3 5 4 内膜中层厚度的五分位数 随着颈动脉IMT增加，心脑血管风险增加 N=5858 O'Leary DH, et al. N Engl J Med. 1999 Jan 7;340(1):14-22.

  11. 颈动脉内膜中层厚度(CIMT)每增加0.1mm，卒中风险提高13%颈动脉内膜中层厚度(CIMT)每增加0.1mm，卒中风险提高13% IMT每0.1mm差异的风险率(95%CI) 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Lorenz MW, et al. Circulation 2007;115(4):459–67.

  12. 合并动脉粥样硬化且严重程度越高的患者，卒中复发风险更高合并动脉粥样硬化且严重程度越高的患者，卒中复发风险更高 （n=652缺血性卒中患者） Christian Ovesen, et al. BMJ Open. 2013; 3(10): e003724.

  13. 单核细胞 管腔 内皮 内膜 脂蛋白代谢 ApoE 脂蛋白酯酶 炎症 血管紧张素II 蛋白质水解 MMPs 自溶酵素 巨噬细胞 氧化应激 髓过氧物酶 分泌型PLA2 神经磷脂酶 细胞外基质 内吞作用 噬菌作用 泡沫细胞 修饰LDL 内弹力膜 中膜 LDL-C：动脉粥样硬化的启动因子 Rader DJ, Daugherty A.Nature. 2008 Feb 21;451(7181):904-13.

  14. LDL-C降幅 ≥ 50%可逆转斑块 20 REVERSAL研究 两个治疗组(n = 502) 15 10 5 粥样斑块的体积(mm3) 0 -5 -10 -15 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 LDL-C的变化（%） Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

  15. LDL-C水平<70mg/dL（1.8mmol/L）可减小斑块体积 4项随机试验的数据合并进行事后分析 2 1 PVA的变化(%） 0 -1 -2 40 50 60 70 80 90 100 110 治疗后的LDL-C(mg/dL) Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508

  16. LDL-C降至<1.8mmol/L(70mg/dL)，可进一步降低缺血性卒中风险LDL-C降至<1.8mmol/L(70mg/dL)，可进一步降低缺血性卒中风险 • AmarencoP, et al. Stroke 2007;38;3198-3204. SPARCL亚组分析 与≥2.6mmol/ 比较的P值 风险率 （95%CI） 缺血性卒中 风险率（95%CI） 经治疗后的LDL-C水平 ≥2.6 mmol/L 1.8 至＜2.6 mmol/L ≤1.8 mmol/L 1.00 1.00 (0.79-1.27) 0.66 (0.53-0.83) NA 0.9941 0.0003 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 SPARCL研究：一项随机双盲研究，入组了4731例前6个月内发生过确诊的卒中/TIA的患者。受试者随机分为阿托伐他汀(80 mg/d)治疗组(n=2365例)和安慰剂治疗组(n=2366例)。主要研究终点为入组后发生非致死性卒中和致死性卒中的时间。 *趋势P值

  17. LDL-C降幅达≥50%，可进一步降低缺血性卒中风险LDL-C降幅达≥50%，可进一步降低缺血性卒中风险 • AmarencoP, et al. Stroke 2007;38;3198-3204. SPARCL亚组分析 组间比较 P值 风险率 （95%CI） 缺血性卒中 风险率（95%CI） 经治疗后的LDL-C降幅 ≥ 0% ＜50% ≥50% 1.00 0.90(0.73-1.12) 0.67 (0.52-0.86) 0.0063 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 SPARCL研究：一项随机双盲研究，入组了4731例前6个月内发生过确诊的卒中/TIA的患者。受试者随机分为阿托伐他汀(80 mg/d)治疗组(n=2365例)和安慰剂治疗组(n=2366例)。主要研究终点为入组后发生非致死性卒中和致死性卒中的时间。 *趋势P值

  18. 降低LDL-C<1.8mmol/L (70mg/dL)或降幅≥50%，不增加颅内出血风险 SPARCL研究亚组分析 Amarenco P, et al. Stroke 2007;38;3198-3204.

  19. 降低LDL-C是逆转斑块，防治缺血性卒中/TIA的根本降低LDL-C是逆转斑块，防治缺血性卒中/TIA的根本 内 容 • 缺血性卒中/TIA患者的调脂治疗策略 • 瑞舒伐他汀防治卒中的循证证据

  20. 缺血性卒中/TIA患者应如何调脂治疗？

  21. 他汀具有抗动脉粥样硬化的多效性 他汀 Liao JK.Am J Cardiol. 2005 Sep 5;96(5A):24F-33F.

  22. Meta分析：他汀可有效延缓或逆转颈动脉粥样硬化进展Meta分析：他汀可有效延缓或逆转颈动脉粥样硬化进展 Bedi US, et al. J CardiovascPharmacol Ther.2010 Sep;15(3):268-73 .

  23. 他汀降低LDL-C可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块他汀降低LDL-C可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块 2.0 REVERSAL 普伐他汀 CAMELOT 1.5 安慰剂 1.0 STRADIVARIUS 进展 安慰剂 动脉粥样病变体积百分比* 的变化（％） 0.5 REVERSAL A-Plus 阿托伐他汀 安慰剂 0 ASTEROID -0.5 逆转 瑞舒伐他汀 SATURN 阿托伐他汀 -1.0 -1.5 SATURN 瑞舒伐他汀 -2.0 70 40 50 60 80 90 100 110 120 平均LDL-C(mg/dL) Rishi Puri, et al. European Heart Journal. 2013;34:1818-1825.

  24. 他汀降LDL-C治疗，有效降低卒中初发和复发的风险他汀降LDL-C治疗，有效降低卒中初发和复发的风险 Naci H, et al. QJM, 2013, 106:299-306.

  25. 缺血性卒中发生后，越早开始他汀治疗，生存获益越大缺血性卒中发生后，越早开始他汀治疗，生存获益越大 之前无他汀治疗者(n=6395) 之前他汀治疗者(n=6294) • Flint AC, et al. Stroke, 2012, 43:147-154. Log rank检验的趋势：P<0.001 Log rank检验的趋势：P<0.001

  26. 卒中患者过早停用他汀可导致死亡率升高 住院期间停药 1.0 0.9 0.8 +他汀 生存概率 0.7 P<0.001 0.6 停药 0.5 0 180 360 270 90 卒中发生后时间（天） 患者数 +他汀 3280 2773 2634 2517 2418 停药 461 277 258 241 232 Flint AC, et al. Stroke. 2012 Jan;43(1):147-54.

  27. 他汀治疗后不增加出血性卒中的风险 出血性卒中 Amarenco P, et al. Stroke 2004; 35(12):2902-2909.

  28. 2011年美国AHA/ASA卒中二级预防指南推荐：动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者应降低LDL-C 至< 1.8mmol/L (70mg/dL)或降幅≥50% • 动脉粥样硬化性缺血性卒中或TIA 患者，如无冠心病史，将LDL-C 降低50% 或将目标LDL-C 设定为<1.8mmol/L (70 mg/dL)，以取得最大获益，是合理的 • 推荐使用他汀强化降脂，以减少卒中和心血管事件风险 2011AHA/ASA 卒中/TIA患者卒中预防指南 Furie KL, et al. Stroke. 2011;42(1):227-76.

  29. 2013年他汀类药物防治缺血性卒中/TIA专家共识推荐：缺血性卒中/TIA患者使用他汀降低LDL-C 至< 1.8mmol/L (70mg/dL)或降幅≥50% 他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中国卒中杂志 2013年7月 第8卷 第7期:565-76.

  30. 降低LDL-C是逆转斑块，防治缺血性卒中/TIA的根本降低LDL-C是逆转斑块，防治缺血性卒中/TIA的根本 内 容 • 缺血性卒中/TIA患者的调脂治疗策略 • 瑞舒伐他汀防治卒中的循证证据

  31. 瑞舒伐他汀防治卒中的循证证据

  32. 随着药物的发展，他汀降LDL-C效力增加 仅有瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg可降低LDL-C达50% Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26. Riella LV, et al. Am J Transplant. 2012 Aug;12(8):1975-82.

  33. 在合并动脉粥样硬化患者中，瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%，与阿托伐他汀80mg相当在合并动脉粥样硬化患者中，瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%，与阿托伐他汀80mg相当 VOYAGER荟萃分析 ——动脉粥样硬化疾病亚组 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 10mg 20mg 10mg 20mg 40mg 80mg 0 n=5183 n=1860 n=3595 n=2174 n=850 n=1482 -10 -20 LDL-C自基线的变化（%） -30 -35 -41 -44 -40 -46 指南推荐LDL-C 降幅≥50% * -50 -50 -50 † # -60 • *瑞舒伐他汀10 mg 与 阿托伐他汀10 mg 和 20 mg：P<0.001 • †瑞舒伐他汀20 mg 与 阿托伐他汀20 mg 和 40 mg：P<0.001 • #阿托伐他汀80 mg 与 瑞舒伐他汀10 mg相比：P<0.05 Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract)

  34. 瑞舒伐他汀20mg可使更多患者降LDL-C达标 STELLAR研究(n=32,258) 89 † 85 82 82 100 75 66 80 60 达到LDL-C目标*的患者比例（%） 40 20 n=156 n= 158 n=156 n=160 n=155 n=165 0 10mg 20mg 瑞舒伐他汀 10mg 20mg 40mg 80mg 阿托伐他汀 †p=0.001与阿托伐他汀 20 mg相比 STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，入组了来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 (LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400 mg/dl) 患者，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。. Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152-60 . *LDL-C目标基于NCEP ATP III：LDL-C＜100mg/dl(高危患者)；＜130 (中危患者)& ＜160低危患者)；

  35. 瑞舒伐他汀防治卒中的循证证据

  36. Meta分析：瑞舒伐他汀可显著降低动脉粥样硬化的进展Meta分析：瑞舒伐他汀可显著降低动脉粥样硬化的进展 研究设计：随机对照试验的系统回顾和Meta分析，对21项随机对照试验，共6317例受试者进行分析，以比较他汀与安慰剂或常规治疗相比，对颈动脉内膜中层厚度的影响。. Huang Y, et al. J AtherosclerThromb. 2013;20(1):108-21.

  37. 瑞舒伐他汀有效改善颈动脉斑块成分 Underhill HR, et al. Am Heart J.2008;155:e1-e8. 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册

  38. P<0.0001 (瑞舒伐他汀与安慰剂相比) P=NS (瑞舒伐他汀与零斜率相比) 瑞舒伐他汀有效延缓颈动脉粥样硬化进展 METEOR研究 +0.03 安慰剂 +0.0131 mm/yr (n=252) +0.02 颈动脉12个位置IMT的变化 (mm) +0.01 进展 时间 (年) 2 1 0.00 消退 瑞舒伐他汀 40 mg -0.0014 mm/yr (n=624) -0.01 安慰剂; CIMT的变化 (95% CI) 瑞舒伐他汀 40 mg; CIMT的变化 (95% CI) METEOR研究：入组了984例伴有中度的高胆固醇血症的无症状CHD患者。随机给予受试者瑞舒伐他汀40mg或安慰剂治疗，评估2年的CIMT最大值变化的速率 (mm/yr) 。 CIMT=颈动脉内膜中层厚度; Crouse JR, et al. JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1344-53.

  39. 瑞舒伐他汀有效延缓颈动脉内膜中层厚度进展 P<0.001 P<0.001 P<0.001 CIMT=颈动脉内膜中层厚度; Crouse JR, et al. JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1344-53.

  40. 瑞舒伐他汀平均16.9mg即可显著逆转斑块 COSMOS研究（n= 214 ） 10 7.3%* 8 6 4 0.8%# 2 斑块体积 自基线变化的百分比 (%) 0 血管体积 管腔体积 -2 -4 与基线比较： *P＜0.0001, #P＝0.4673 -6 -5.1%* -8 -10 瑞舒伐他汀2.5-20mg，平均日治疗剂量16.9mg Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.

  41. 瑞舒伐他汀10mg较阿托伐他汀20mg可使更多患者逆转斑块瑞舒伐他汀10mg较阿托伐他汀20mg可使更多患者逆转斑块 P=0.012 P=0.117 *与基线相比：P=0.001 Lee CW,et al. Am J Cardiol. 2012 Jun 15;109(12):1700-4.

  42. 瑞舒伐他汀防治卒中的循证证据

  43. 在一级预防中，瑞舒伐他汀最大幅度降低主要脑血管事件风险在一级预防中，瑞舒伐他汀最大幅度降低主要脑血管事件风险 主要脑血管事件包括致死或非致死卒中，以及短暂性脑缺血发作 荟萃分析（61项研究，共187,038例患者） Naci H, et al. QJM. 2013;106(4):299-306.

  44. 瑞舒伐他汀20mg显著降低所有卒中风险 JUPITER卒中亚组 0.025 安慰剂组 (n=9801) 0.020 0.015 所有卒中累计发生率 48% 0.010 P=0.002 0.005 瑞舒伐他汀组 (n=9801) 0.000 1 2 3 4 0 随访时间（年） Everett BM, et al. Circulation .2010;121:143-150.

  45. 瑞舒伐他汀20mg显著降低缺血性卒中风险 0.025 JUPITER卒中亚组 0.020 安慰剂组 (n=9801) 0.015 缺血性卒中的l累计发生率 51% 0.010 P=0.004 0.005 瑞舒伐他汀组 (n=9801) 0.000 0 1 2 3 4 随访时间（年） Everett BM, et al. Circulation .2010;121:143-150.

  46. 瑞舒伐他汀20mg较阿托伐他汀40mg 显著降低包括卒中在内的MACE的风险 瑞舒伐他汀20mg vs. 阿托伐他汀40mg 20年MACE的相对风险 MACE：主要不良心血管事件，包括致死或非致死性心梗、致死或非致死性卒中，或心血管死亡 Schuetz CA et al. J Med Econ. 2012;15(6):1118-29

  47. 总 结 • 动脉粥样硬化是缺血性卒中的重要发病机制 • 降低LDL-C至1.8mmol/或降幅≥50%被证明可逆转斑块，且有效降低缺血性卒中的风险 • 他汀治疗不但有效降低LDL-C，且可逆转斑块、降低卒中风险 • 指南推荐缺血性卒中/TIA患者使用高强度他汀，以降低LDL-C至1.8mmol/或降幅≥50% • 瑞舒伐他汀20mg是指南推荐的高强度他汀，并具有逆转斑块，预防卒中的循证证据

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