1 Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno

1. Health Technology Assessment - ProtonOVÁterapie v ČRMgr. Michal Burger1,2, MUDr. Regina Demlová, PhD.2, Mgr. Barbora Říhová, PhD.2 , RNDr. Tomáš Pavlík, PhD.1, PhDr. Ivana Plechatá3, RNDr. Ondřej Májek1, RNDr. Jan Mužík, Ph.D.1, RNDr. Zbyněk Bortlíček1 , Mgr. Petr Klika1, Ing. Milan Blaha, Ph.D.1, Ing. Petr Brabec1,doc. RNDr. Ladislav Dušek, PhD.1 Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.4, prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA5, prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.6 1 Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno 2 Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 3 Klinika dětské onkologie, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 4 předseda SROBF (Společnost radiační onkologie, biologie a fyziky ČLS JEP) 5 člen Výboru České radiologické společnosti ČLS JEP 6 člen Výboru SROBF, předseda Akreditační komise MZdČR pro radiační onkologii a člen Vědecké rady ČLS JEP

2. Zadání • VZP v říjnu 2013 objednala u Masarykovy univerzity práci na téma Hodnocení nákladové efektivity protonové léčby v systému zdravotní péče ČR ve srovnání se standardně používanými metodami radioterapie • Tým odborníků z MU Brno se rozhodl vypracovat náročnější a komplexnější systematické Hodnocení zdravotnické technologie - Health Technology Assessment (HTA) Health Technology Assessment

3. CO TO JE HODNOCENÍ ZDRAVOTNICKÝCH TECHNOLOGIÍ (HTA) ? Health Technology Assessment • Multidisciplinárníaktivita, kterásystematickyhodnotíklinickouúčinnost, bezpečnost, nákladovouefektivitu, organizačnídopady, sociálníkonsekvence, právní a etickéokolnostizaváděnízdravotnickétechnologie: • Léčivéhopřípravku • Zdravotnickéhoprostředku, přístroje • Léčebnéhopostupu (chirurgicképrocedury, genetickétestování…) • Organizace a řízenípéče (skrínink, DRG…) • Vytvářímost mezievidencí (klinická data, náklady…) a rozhodnutím– snahavybavitregulátoryinformací, kterájimpomůžerozhodnout se o využitítechnologie s ohledemnaoptimálníalokacizdrojů • Dvahlavnípilíře • Klinickáúčinnost – jaksivedezdravotnickátechnologievskomparátor z hlediskavýsledkůléčby? • Nákladováefektivita – jsouzlepšenívýsledkůléčbypřiměřené k nárůstunákladůzkoumanétechnologie?

4. MASARYKOVA UNIVERZITA A TÝM PRO HTA (HTA – SYSTEMATICKÉ HODNOCENÍ ZDRAVOTNICKÝCH TECHNOLOGIÍ) Health Technology Assessment Kvalitní HTA se dáprovádětjen v multidisciplinárnímtýmu + klíčová je spolupráce s odbornýmispolečnostmi (SROBF, ČOS…)! • . • Multidisciplinární tým MU Brno: • MUDr. Regina Demlová2, Ph.D • Doc. RNDr. Ladislav Dušek1, Ph.D • Mgr. Barbora Říhová-Ondráčková2, Ph.D. • PhDr. Ivana Plechatá3 • MUDr. Jiřina Petrželková2 • Mgr. Michal Burger1 • RNDr. Ondřej Májek1 • RNDr. Tomáš Pavlík2 • RNDr. Jan Mužík1, Ph.D. • Mgr. Karel Hejduk1 1. Institute of Biostatistics and Analyses, Masaryk University Brno 2. Medical Faculty, Masaryk University Brno 3 Klinika dětské onkologie, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno

5. METODIKA – HTA PROTONOVÁ TERAPIE V ČR Health Technology assessment Objektivní, nezávisléposouzenízdravotnickéintervencepodleevropskémetodiky. • Snahoupráce je přihodnocenídbátnadodrženízásadkomplexníhohodnocenízdravotnickýchtechnologiípodlemezinárodníchmetodickýchpravidel • podlestrukturyCore HTA modelu® připravenéhokonsorciem a panelemexpertůEUnetHTA • Core HTA model® vytvářímetodickýrámec pro společnoutvorbu a sdíleníinformací v rámci HTA v Evropě. Model se skládázetříčástí: • sadyobecnýchotázek, kterédefinujíobsahhodnocenízdravotnickétechnologie • metodickéhonávodu, ježpomáhápřizodpovězeníotázekspojených s hodnocením • z jednotícístruktury, kteráumožňujestandardizovanézpracováníHTA

6. HLAVNÍ OBLASTI HODNOCENÍ - HTA PROTONOVÁ TERAPIE V ČR Health Technology assessment • Definice zdravotního problému obyvatelstva, epidemiologická data • Detaily týkající se popisu a technických charakteristik • Posouzení klinické účinnosti • Posouzení výskytu nežádoucích příhod, úvahy nad přímými i nepřímými negativními důsledky posuzované intervence • Hodnocení nákladů a přímých ekonomických dopadů (četné diagnozy) • Hodnocení sociálních a morálních norem ve vztahu k porovnávaným zdravotním intervencím (raritní diagnozy) • Organizační aspekty, sociální a právní souvislosti

7. Definicezdravotníhoproblémuobyvatelstva, epidemiologická data* Health Technology assessment V počtupacientů s nádorovýmonemocněnímjsmenašpiciEvropy. V procentuálnímvyjádřenípacientůpodstoupivšíchradioterapiizaostávámeačvybavením center pro kurativní RT jsmenadobréúrovni. • prevalence nádorového onemocnění: 400 000 pac. • na onko/RT odděleních evidováno 272 000 pac. • 320 lékařů (onk/RTP) ve 127 zařízeních • 13 KOC, 2 dětská OC, 6 hematoonkologických center • 1 650 000 návštěv (vyšetření) • radioterapii v ČR podstoupilo 32% pac. vs svět 50-60% • 106 000 pac. (34 000 Co/Cs, 70 000 lineár, 1 800 brachy) • 43 lineár (plán je 66), 16 brachy, 1/1 Gamma/Cyber Knife • od 2012 – protonový zářič *Data UZIS zarok 2010 RT-radioterapie RTP- radioterapeuti KOC- Komplexníonkologické centrum

8. Detailytýkající se popisu a technickýchcharakteristik Health Technology assessment Lineárníurychlovač (foton) je v současnédoběpovažovánza standard v kurativníradioterapii. Pokrok v RT souvisíi s vývojemzobrazovacíchtechnologií. • zevní radioterapie - ozařování ze zdroje, který se nachází mimo tělo pacienta • fotonová (svazek elektromagnetického záření) • lineární urychlovače – jsou v současnosti standardem: IMRT*, IGRT**, stereotaktická radioterapie - Cyber knife, Gamma knife • kobaltový zářič • protonová terapie (použití kladně nabitých elementárních částic jádra atomu vodíku – protonů) – 10x větší energie než u elektronů, téměř neozáří tkáň za nádorem • karbon-ion terapie – experimentální (jádra atomu uhlíku) • brachyterapie – aplikaci vhodného radioizotopu do tělesné dutiny anebo přímo do tkáně zasažené rakovinou, omezené indikace (limitace anatomickou lokalizací nádoru) *radioterapie s modulovanouintenzitou ** obrazemřízenáradioterapie RT- radioterapie

9. Posouzeníklinickéúčinnosti, bezpečnosti (1/3) Health Technology assessment Standardem je posuzovánípřínosudleprincipů Evidence Based Medicine systematickým, strukturovanýmzpůsobemnastudiích co nejvyššívědeckékvality. • Vyhledány a posuzoványbylyklinickéstudiezaměřenéna: • účinnost(celkovépřežití, dosaženílokálníkontroly, dobabezprogreseonemocnění) • toxicitu(frekvencenežádoucíchúčinkůstupně 2+) obr.- hierarchiedůkazůdle EBM

10. Posouzeníklinickéúčinnosti, bezpečnosti (2/3) Health Technology assessment Pracovalijsmepouze se studiemi s klinickýmivýsledky, teoreticképráce a fyzikálnímodelyjsmeneuvažovali. Studie s nejvyššíhierarchiídůkazůdle EBM se v případěprotonovéterapienevyskytují! EBM- Evidence Based Medicine- Medicínazaloženánadůkazech

11. Posouzeníklinickéúčinnosti, bezpečnosti (3/3) Health Technology assessment Posouzeníklinickéhopřínosuprotonovéterapie je třebarozdělit do dvoukategorií – četná/frekventní a raritní/vzácnánádorováonemocnění. • Aktuální data týkající se účinnosti a bezpečnostiposuzovanéprotonovéterapienepodporujíjejístandardnívyužití v léčběpacientů s četnýmitypynádorovéhoonemocnění, jakojsourakovinaprostaty, gastrointestinální malignity, nádoryplicčihlavy a krku. • Využití v klinickýchstudiích: NSCLC, HEAD NECK, GIT (s výjimkou HCC) a pediatrických non- CNS tumorů. • V případěvzácnýchdiagnoz(očnímelanomy, dětské CNS nádory, chordom) je dosaženáúroveňdůkazu o klinickéúčinnostidostačující • Dostatekdůkazů pro použití v praxi(nazákladědat z literaturyprotonováléčbalepšínežléčbafotony)- u pediatrickýchmalignitcentrálníhonervovéhosystémua vpřípaděvelkýchočníchmelanomů a chordomu. • Olsen (2007) • vevšechtypechléčbynádorovýchonemocněnívčetněpediatrických, očních, GIT a plicjsoudůkazy o účinnostiprotonovéterapienízkéúrovně • Brada (2008) • pro jakékolivzávěrytýkající se protonovéterapie je nedostatekklinickýchdat • Ruysscher (2012) • Mimovzácnéindikace(nádoryu dětí s poměrněpřísnýmiindikačnímikritérii), přínoszavedeníPBT do klinicképraxeje podleautorakontroverzní • Lodge (2007) • žádnýdůkaz o vyššíúčinnostiPBT nebonaopakF u nádorůHN, GIT, NSCLC, sarkomů,děložníhočípku, močovéhoměchýře • existujídůkazy pro použití PBT u chordomů a velkýchočníchtumorů.

12. HODNOCENÍ NÁKLADŮ A PŘÍMÝCH EKONOMICKÝCH DOPADŮ (CEA*) Health Technology assessment Analýzynákladovéefektivitynarážejínanedostatekdat z klinickýchstudií- nelzesrovnatpřínosyprotonové a konvenčníradioterapie. Analýzyježjsou k dispozicijsouzatíženyvýznamnýmzkreslením. • CEA (CUA) –svět (n=4!) - nedostatek komparativních studií – autoři CUA/CEA kritizováni pro metodiku/rozporuplné výsledky • CEA v ČR - Analýzu nákladové efektivity, srovnávající protonovou terapii se standardní konvenční terapií fotonovým svazkem, nelze podle platné metodiky zodpovědně provést. V analýzách, které pracují s porovnáváním nákladů a přínosů, nejsme schopni najít relevantní zdroj s přínosy posuzované protonové terapie. • Konski (2007) • PBT vs IMRT u CaP** • závěr, žeprotonováterapie v léčběCaPnenínákladověefektivní • Lundkvist (2005) • PBT vs CRT u dětskýmeduloblastom, BC, HN a CaP** • závěr, žeprotonováterapie v léčběCaP, HN a dětskéhomeduloblastomu je nákladověefektivní • Autorbylkritizován pro některépředpoklady, které pro modelování- z nichžžádný z těchtopředpokladůnenípodporovánsoučasnýmidůkazy • Grutters (2010) • PBT vs CRT vs SBRT vskarbon ion NSCLC** • Autořivzhledem k nedostatkudatdospěli k závěru, ževýsledkysrovnáníkarbon-ion, PBT, CRT a SBRT s výsledkem, že SBRT, PBT ikarbon-ion dominujínadCRT, by mělybýtinterpretovány se značnouopatrností *CEA- Cost Effectiveness Analysis- Analýzy nákladové efektivity **CaP – karcinom prostaty, BC- karcinom prsu, HN- hlava a krk, NSCLC – nemalobuněčný karcinom plic

13. HODNOCENÍ NÁKLADŮ A PŘÍMÝCH EKONOMICKÝCH DOPADŮ (BIA*) Health Technology assessment Dopad do rozpočtu v případěvyužití PBT u vzácnýchdiagnoz (očnímelanomy, dětské CNS nádory, chordom) pro 26 pac. je cca 13 M Kč. • Hodnocení nákladů a přímých ekonomických dopadů • BIA – dopad do rozpočtu** * BIA-Budget Impact Analysis – analýza dopadu do rozpočtu ** paušální cena/pac. dohodnutou mezi VZP ČR a protonovým centrem v Mnichově (490 000 Kč) PBT – Proton Beam Therapy – protonová terapie

14. HODNOCENÍ SOCIÁLNÍCH A MORÁLNÍCH NOREM VE VZTAHU K POROVNÁVANÝM ZDRAVOTNÍM INTERVENCÍM Health Technology assessment • V případězaváděnínovýchzdravotnickýchtechnologií pro léčbuzávažnýchonemocnění, by mělabýtveřejnost v maximálnímířeinformována co nejobjektivněji, abynedošlo k nereálnýmočekáváním • frustrace – deprese - suicidia • nátlaknalékaře - ztrátadůvěry v ošetřujícholékaře • raritnídiagnozy, dětskénádorovéonemocnění– nazákladěindividuálníhoposouzení – pokudnepomůžekonvenčníléčba je třebazajistitmaximální/bezbarierovýpřístup k léčbě Kevzácnýmonemocněním a dětskýmnádorovýmonemocněním je třebapřistupovatindividuálně.

15. ORGANIZAČNÍ ASPEKTY, SOCIÁLNÍ A PRÁVNÍ SOUVISLOSTI Health Technology assessment Zaváděnínovýchtechnologiíjako je protonováterapiemusíbýt v souladu s koncepcípříslušnéodbornéspolečnosti – zdenenísplněno. • koncepce SROBF (vychází z Národníchradiologickýchstandardů) • Přednostně by mělbýtpodpořenrozvojpracovišťradiačníonkologie v KOC – dovybavení pro modernístandardníkonvenčníléčbu (fotonovou) • protonováterapie- primárně pro výzkum - podovybavení KOC začlenění do klinicképraxe • Protonovouterapiilzeuvážitvevybranýchpřípadechnazákladěprojednání v mezioborovýchtýmech a doporučenívedoucíhoradiačníhoonkologaKomplexníchonkologických center. • definujekriteria pro centraposkytujícíradikálníradioterapii

16. ZÁVĚR - htaprotonováterapie v čr Health Technology assessment • Aktuální data týkající se účinnosti a bezpečnostiposuzovanéprotonovéterapienepodporujíjejístandardnívyužití v léčběpacientů s četnýmitypynádorovéhoonemocnění, jakojsourakovinaprostaty, gastrointestinální malignity, nádoryplicčihlavy a krku. • V případěvzácnýchdiagnoz (očnímelanomy, dětské CNS nádory, chordom) je dosaženáúroveňdůkazu o klinickéúčinnostidostačující a protonováterapie by mohlabýtpozváženíindividuálníhopřínosu pro pacientaindikovánaposchválenímezioborovéhotýmuodborníkůpříslušnéhoKOC. • Analýzunákladovéefektivity, srovnávajícíprotonovouterapii se standardníkonvenčníterapiífotonovýmsvazkem, nelzepodleplatnémetodikyzodpovědněprovést. • Pokudjde o odhaddopadu do rozpočtuveřejnéhozdravotníhopojištění v ČR související se zavedenímprotonovéterapie, počítámenazákladěnašíanalýzyklinickéúčinnosti a bezpečnosti s léčboucca 26 pacientů v indikacíchočnínádory, chordom a dětské CNS nádoryročně. Dopad do rozpočtu je 13 M Kč. • SROBF protonovouterapiivesvékoncepcirozvojeoboruradiačníonkologiezmiňujepouze v oblastivýzkumu a počítá s jejímzavedením do klinickéhovyužíváníažpodobudovánímodernísítěkonvenčníRT. • Hrazenítétoterapiemůžebýttedyposuzovánojako v rozporu se Zákonem o veřejnémzdravotnímpojištění, pokudodbornéspolečnostirozporují, žeexistujídůkazy o účinnostinovétechnologie.

17. Poděkování! • VZP ČR • MUDr. et JUDr. Petr Honěk • Ing. Martin Jelínek • Zástupcůmodbornýchspolečností • Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D., prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA, prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc. • Kolegůmz Masarykovyuniverzity • MUDr. Regina Demlová, PhD., Mgr. Barbora Říhová, PhD., RNDr. Tomáš Pavlík, PhD., PhDr. Ivana Plechatá, RNDr. Ondřej Májek, RNDr. Jan Mužík, Ph.D., RNDr. Zbyněk Bortlíček, Mgr. Petr Klika, Ing. Milan Blaha, Ph.D., Ing. Petr Brabec,doc. RNDr. Ladislav Dušek, PhD. Health Technology Assessment korespondence: burger@iba.muni.cz