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肿瘤标志物的临床解析

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肿瘤标志物的临床解析. 恶性肿瘤. 世界( WHO ) 年新发恶性肿瘤患者 390 万 年死亡恶性肿瘤患者 430 万 每 10 个死亡者中就有 1 个死于恶性肿瘤 心、脑血管病 意外事故 恶性肿瘤. 恶性肿瘤. 国内 城市年总死亡率 588/10 万 / 年 恶性肿瘤年死亡率 129/10 万 / 年 21.87% 农村年总死亡率 646/10 万 / 年 恶性肿瘤年死亡率 110/10 万 / 年 17.25% 呼吸系统疾病

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恶性肿瘤
  • 世界(WHO)

年新发恶性肿瘤患者 390万

年死亡恶性肿瘤患者 430万

每10个死亡者中就有1个死于恶性肿瘤

心、脑血管病

意外事故

恶性肿瘤

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恶性肿瘤
  • 国内

城市年总死亡率 588/10万/年

恶性肿瘤年死亡率 129/10万/年 21.87%

农村年总死亡率 646/10万/年

恶性肿瘤年死亡率110/10万/年 17.25%

呼吸系统疾病

心、脑血管病

恶性肿瘤

tumor markers tm
肿瘤标志物(tumor markers,TM)
  • 1978年NCI提出
  • 1979年确认并开始使用
  • TM是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质
  • TM主要是指那些在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质,这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在。
  • TM的临床意义:

(1)诊断 (2)复发(3)判断疗效(4)预后

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常用肿瘤标志物
  • 甲胎蛋白(AFP)
  • 癌胚抗原(CEA)
  • 糖类抗原(CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4)
  • ß2-微球蛋白( ß2-MG)
  • 铁蛋白(Ft)
  • 细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1)
  • 神经元特异性烯醇化酶(NSE)
  • 鳞状上皮癌相关抗原(SCC-Ag)
  • 前列腺特异抗原(PSA)
  • 前列腺酸性磷酸酶(PAP)
  • 核基质
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甲胎蛋白(AFP)
  • AFP 1963年 肿瘤胎蛋白 卵黄囊和肝细胞合成

妊娠100天高峰 出生后下降 几个月-1年内降至正常水平

  • 参考值 <20ng/ml(RIA法)
  • 临床意义:

(1)原发肝癌 80% AFP>400ng/ml

原发肝癌 近20% AFP正常

(2)病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP<400ng/ml

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甲胎蛋白(AFP)

(3)内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高

(4)妇女妊娠3个月后,AFP开始升高,7-8个月时达高峰,一般在400ng/ml以下,分娩后3周恢复正常

妊娠期AFP异常升高,胎儿神经管缺损、畸形?

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癌胚抗原(CEA)
  • CEA 1965年 结肠癌血清中发现

具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白

最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物

CEA在消化道外的肿瘤:肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。

  • 参考值:<15ng/ml(RIA法)
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癌胚抗原(CEA)
  • 临床意义:

(1)CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等,其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。

(2)肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。

(3)癌症越晚期,CEA越高,阳性率不高

(4)体积越大,CEA越高

(5)转移者,CEA高

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癌胚抗原(CEA)

(6)腺癌敏感,其次是鳞癌和低分化癌,分化程度越高阳性率越高

(7)正常人吸烟者CEA升高

(8)癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高

50 ca50
糖类抗原50(CA50)
  • 1983年 广谱肿瘤标志物
  • 参考值 <20U/ml
  • 临床意义:

(1)肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等

(2)肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高

(3)某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。

125 ca125
糖类抗原125(CA125)
  • CA125 1983年 卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠,+骨髓瘤杂交=单克隆抗体 OC125

OC125识别的抗原为CA125

  • 参考值 <35U/ml
  • 临床意义:

(1)卵巢癌血清CA125升高,阳性率61.4%;

治疗有效CA125下降;复发CA125升高先于症状;CA125是判断疗效和复发的良好指标。

125 ca1251
糖类抗原125(CA125)

(2)其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。

宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43%

胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40%

(3)其他非恶性肿瘤,也有不同程度的升高,但阳性率较低;如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等

(4)在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高

(5)早期妊娠,也有CA125升高

15 3 ca15 3
糖类抗原15-3(CA15-3)
  • 1980s,对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值,但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足
  • 参考值 <28U/ml
  • 临床意义:

(1)乳腺癌患者CA15-3升高,

乳腺癌初期的敏感性 60%

乳腺癌晚期的敏感性 80%

15 3 ca15 31
糖类抗原15-3(CA15-3)

CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断,复发和转移的诊断有重要价值

(2)其他恶性肿瘤也有一定的阳性率

如:肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等

(3)肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病,阳性率一般<10%

19 9 ca19 9
糖类抗原19-9(CA19-9)
  • 1979年 胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原,但正常人组织中含量甚微。
  • 检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标,对监测病情变化和复发有很大意义。
  • 参考值 <37U/ml
19 9 ca19 91
糖类抗原19-9(CA19-9)
  • 临床意义:

(1)胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌,CA19-9明显升高,尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%,是重要的辅助诊断指标,但早期诊断价值不大。

(2)胃癌的阳性率 50%

结/直肠癌的阳性率60%

肝癌的阳性率65%

19 9 ca19 92
糖类抗原19-9(CA19-9)

(3)其他恶性肿瘤也有一定的阳性率

如:乳腺癌、卵巢癌、肺癌等

(4)某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高,如:急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等

(5)CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义。

242 ca242
糖类抗原242(CA242)
  • 血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高
  • 在小细胞肺癌中的分布与疾病状态相关,与疗效有关
  • 对腺癌的检出率CA242高于CEA,两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性
  • 参考值: <12U/ml
242 ca2421
糖类抗原242(CA242)
  • 临床意义:

(1)胰腺癌、胆管癌CA242的阳性率高达88%-100%

(2)肺腺癌阳性率76%

直肠腺癌阳性率79%

食管和乳腺癌阳性率为62%

小细胞肺癌的阳性率为50%

肺鳞癌的阳性率为9%

(3)假阳性率较低,只有5%

72 4 ca72 4
糖类抗原72-4(CA72-4)
  • CA72-4 1981年
  • 参考值:<6U/ml
  • 临床意义:

(1)胃癌的阳性率65-70%,有转移者更高

(2)结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率

(3)CA72-4还可作为治疗后随访的指标

以及复发和预后的判断

2 2 mg
ß2-微球蛋白( ß2-MG)
  • ß2-MG 1968年 在肾小管病变患者尿中分离而获得的。 ß2-MG是构成细胞膜上组织相容性抗原(HLA)的一部分,在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血。
  • ß2-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞
  • 参考值: <2.5mg/L
  • 临床意义:

(1)急、慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、结/直肠癌、肺癌、乳腺癌等血清ß2-MG 升高;

2 2 mg1
ß2-微球蛋白( ß2-MG)

(2)肾小球疾病血清ß2-微球蛋白( ß2-MG)升高,肾小管病变尿ß2-微球蛋白( ß2-MG)升高;

(3)免疫性疾病血清ß2-微球蛋白( ß2-MG)升高

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铁蛋白(Ft)
  • 铁蛋白(Ft) 1937年分离得到的含铁蛋白质
  • 生理作用:具有强大的结合和储备铁的能力
  • 由人体网状内皮细胞分泌,人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中
  • 某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白
  • 铁蛋白(Ft)的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量
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铁蛋白(Ft)
  • 参考值:男性 20-280 ug/L

女性 12-145 ug/L

  • 临床意义:

(1)肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高

(2)输血或铁剂治疗SF升高

(3)再障、溶血性贫血、地中海贫血SF升高

(4)原发性含铁血黄素沉积症SF升高

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铁蛋白(Ft)

(5)结缔组织病SF升高

(6)各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高

(7)感染性疾病SF升高

(8)脑脊液Ft的测定有助于脑部疾病的诊断

(9)缺铁性贫血SF下降

21 1 cyfra21 1
细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1)
  • 血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段(CK19),角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。
  • CK19主要分布在单层上皮细胞,如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮。
  • 参考值: <3.3 ug/L
21 1 cyfra21 11
细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1)
  • 临床意义:

(1)鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺癌、腺癌、小细胞肺癌,转移性肺癌血清CYFRA21-1升高

(2)子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌血清CYFRA21-1升高

(3)血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关

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神经特异性烯醇化酶(NSE)
  • NSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物
  • NSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物
  • 参考值 <15 ug/L
  • 临床意义:

(1)小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发

(2)神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等

(3)神经内分泌肿瘤 NSE升高

如:嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等

scc ag
鳞状上皮癌相关抗原(SCC-Ag)
  • 1977年 子宫颈鳞状细胞癌中获得
  • 参考值: <2.5 ug/L
  • 临床意义:

(1)SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高

子宫颈癌的阳性率 80%

肺鳞癌的阳性率 46.5%

食道癌的阳性率 31%

监测疗效、复发、转移、预后等

(2)肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等,有一定的SCC-Ag阳性率

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前列腺特异抗原(PSA)
  • 1973年 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中
  • 参考值:

<35岁 <1.6 ug/L

36-45岁 <2.0 ug/L

46-55岁 <3.1 ug/L

56-66岁 <5.4 ug/L

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前列腺特异抗原(PSA)
  • 临床意义:

PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生,是组织特异性抗原,而非癌特异抗原。

良性前列腺增生症(BPH)时,血清PSA可增高;小型前列腺癌时PSA可无明显增高,即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。

目前常把总PSA的阈值定为4.0 ug/L,采用相关指标来改善PSA的特异性。如:

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前列腺特异抗原(PSA)

PSA密度(PSAD)

移行区PSA密度(PSA-TZ)

游离和结合PSA分别测定

PSA产生速率(PSAV)

分龄PSA参考值

良性前列腺增生相关性PSA(BPSA)

前列腺特异性膜抗原(PSMA)

综合评价指数(IPCa)

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前列腺特异抗原(PSA)

PSA的分龄参考值

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前列腺特异抗原(PSA)

虽然妇女没有前列腺器官,PSA也存在于几种女性组织和体液中,具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。

(1)前列腺癌血清PSA升高,阳性率在50%-80%

(2)前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高

良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。

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前列腺特异抗原(PSA)

(3)PSA水平随年龄的增加而增加,一般以每年0.04ug/L的速度递增。

(4)PSA水平与前列腺的体积有关,但两者并不具有相关性。

(5)有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。

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前列腺酸性磷酸酶(PAP)
  • PAP是前列腺分泌的唯一酶类
  • 参考值:

<2.5ug/L

  • 临床意义:

(1)前列腺癌血清PAP升高,是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。

(2)前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。

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核基质
  • 核基质(NM)是指间期细胞核经非离子去垢剂、高盐抽提及核酸酶消化等处理,依次去除胞核脂质、可溶性组蛋白及染色质后的参与亚核结构。
  • 核基质对染色质的组成、DNA复制、转录及基因表达等具有重要调控作用。
  • 核基质蛋白(NMPs)具有组织细胞特异性及肿瘤相关性。
  • 前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾癌、膀胱癌等肿瘤均有NMPs的变化。
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常见恶性肿瘤的实验室诊断
  • 胃癌的实验室诊断
  • 肠癌的实验室诊断
  • 肝癌的实验室诊断
  • 肺癌的实验室诊断
  • 卵巢癌的实验室诊断
  • 甲状腺癌的实验室诊断
  • 乳腺癌的实验室诊断
  • 膀胱癌的实验室诊断
  • 前列腺癌的实验室诊断
  • 胰腺癌的实验室诊断
  • 垂体瘤的实验室诊断
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胃癌的实验室诊断
  • 肺癌、胃癌
  • 目前缺乏特异性的血清学诊断方法。血清学诊断多采用多指标的联合测定,进行综合判断
  • 常用于诊断胃癌的标志物

CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 ß2-MG、胃癌抗原、组织多肽抗原等

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胃癌的实验室诊断
  • 单一标志物的应用

阳性率>60%的TM:CEA、CA724、CA19-9、 ß2-MG、CA50、胃癌抗原

其余TM的阳性率<50%

除CA72-4和胃癌抗原外,其他特异性差

单独作为胃癌的诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的指标尚难满足临床应用的要求,联合检测能提高胃癌的检出率,可达80%以上。

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胃癌的实验室诊断
  • 多项TM的联合检测

联合检测 检出胃癌的阳性率

MG-Ag+CA72-4 86.5%

CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95%

CEA+CA50 56.7%-81.2%

MG-Ag+CA19-9 70%

CEA+CA19-9 60%-64.4%

CEA+CA24-2+CA50 83.8%

CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3%

CA50+AFP+CEA+ ß2-MG 82.4%

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胃癌的实验室诊断

CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag

四种TM联合检测为最佳组合,必要时可增加检测CA19-9,以其中两种阳性即判为阳性,或其中一种为阳性,结合影象学检查即可诊断。

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肠癌的实验室诊断
  • 肠癌是严重威胁人类健康的一种疾病,近年发病率逐年上升。
  • 大肠癌的发病率仅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方国家居恶性肿瘤死亡率的第二位,中国的第五位。
  • 常用的诊断结/直肠癌的TM

CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 ß2-MG SF等

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肠癌的实验室诊断
  • 单一TM的应用

CEA 52.5%

TPA 82%

CA50 64%

SF 60%

CA19-9 58%

ß2-MG 60%

CA24-2 50%

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肠癌的实验室诊断
  • 多项TM的联合检测

CEA+CA50+CA19-9

其中两种阳性即判为阳性,或其中一种为阳性,结合影象学检查即可诊断。

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肝癌的实验室诊断
  • 肝细胞癌或原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,肝癌恶性度大,死亡率高,提高5年生存率的关键是早发现、早治疗。
  • 单一TM的应用

AFP的特异性和敏感性较高 ,可高达85%-90%

CA50 50%

SF 77%

CEA 62%-75%

ß2-MG 72%

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肝癌的实验室诊断
  • 多项TM的联合检测

AFP+AIF+AFU联合测定可使肝癌的检出高达96%以上,若结合影象学检查即可明确诊断。

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肺癌的实验室诊断
  • 肺癌是常见的恶性肿瘤,属于最难治的实体瘤之一,发病率逐年上升,死亡率在各类恶性肿瘤中居首位。5年生存率仅为13%,其中近60%的患者不能手术,大部分腺癌对化疗、放疗不敏感。
  • 常用的与肺癌有关的TM

SF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 ß2-MG等

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肺癌的实验室诊断
  • 单一TM的应用
  • 多项TM的联合检测

无法确定病理类型时: CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50

SCLC:CEA ACTH NSE CA50

NSCLC:CYFRA21-1 CEA SCC

鳞癌:CYFRA21-1 SCC

大细胞肺癌:CYFRA21-1 CA125

肺腺癌:CYFRA21-1 CEA

支气管肺癌:ACTH HCG

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卵巢癌的实验室诊断
  • 卵巢癌是女性生殖系统肿瘤仅次于宫颈癌、宫体癌的第三位妇科肿瘤,居女性恶性肿瘤的第六位,死亡率居妇科恶性肿瘤的第一位。
  • 由于卵巢癌发病率逐年增高以及早、晚期预后差异显著,在临床上缺乏特异性的早期诊断方法,5年生存率仅15%-20%.
  • 单项检测

CA125 75%-82%

CEA 25%-58%

CA19-9 CA72-4 ß2-MG有一定的阳性率

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卵巢癌的实验室诊断
  • 联合检测

CA125+CEA

CA125在浆液性卵巢癌中常为阳性

CEA在黏液性卵巢癌中常为阳性CA125/CEA比值 卵巢癌916+2564

非卵巢癌0.94+0.82

CA125+CA19-9+SF

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甲状腺癌的实验室诊断
  • 与甲状腺癌有关的肿瘤标志物

甲状腺滤泡细胞癌的TM:TG

甲状腺髓样癌的TM:CT CEA NSE

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乳腺癌的实验室诊断
  • CA153 CEA SF TPA CA27-29
  • 乳腺癌的实验室诊断

CA153+CEA+TPA+SF

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前列腺癌的实验室诊断
  • 血清PSA及F-PSA测定无疑是前列腺癌肿瘤标志物的首选项目,特别是F-PSA/PSA比值意义最大。

当F-PSA/PSA比值<1/10(即PSA>F-PSA 10倍以上)是前列腺癌确诊的概率明显增高。

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胰腺癌的实验室诊断
  • CA19-9
  • CA199+CA242+CEA
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垂体瘤的实验室诊断
  • PRL LH FSH ACTH TSH GH