Antiepileptik İlaçlar

1. … Antiepileptik İlaçlar

2. Epilepsi • Epilepsi: Nörolojik bir hastalıktır, • Bir hastalık grubudur (tek bir hastalık değildir)‏ • Genel olarak, Eksitabilite (uyarlabilirlik) artışı ile karakterizedir. • İyon kanallarının permeabilite ve dengeleri mekanizma açısından önemlidir!.

3. Paroksismal (aniden) olarak başlayan, geçici bilinç kaybı yapabilen nöbetler ile karakterizedir. • Pozitif (kasılma/hallüsinasyon) veya • negatif belirtileri (çevreden kopma) vardır • Farklı Epilepsi tipleri vardır • İlaçlar kan beyin engelini geçerler..!.

4. . • Kısmi (parsiyel) tutarıklar • Görece Kısa süreli tutarıklıklar (nöbet; seizure) • Bilinç her zaman kaybolmaz • Vücudun sadece bir bölgesi etkilenebilir. İşlevsel • Basit kısmi t. (bilinç kaybolmaz) • Karmaşık (kompleks) kısmi t. • Bilinç kaybolabilir, yerel istemsiz kas hareketi olabilir. • Sekonder jeneralize olan kısmi t. • Bilinç kaybolur, kas kasılmaları, tekraryarak görülür. • Jeneralize (vucudu genel tutan) • Absans (kesinti) • (eski adı: petit mal) [petit=kucuk]; aniden bir sure (0.5 - 1 dk) bilincsiz kalma. • Atipik absans • Myoklonik • (kasların şok benzeri kasılmaları ile birlikte; • Tonik-klonik t. (grand mal) (butun vuducu tutan, uzun sureli olabilen) • Atonik • Diğer (sınıflandırılamayan)

5. Mekanizmalar.. • Epilepside voltaja baglı Na+, K+ iyon kanallarının ve • Liganda baglı çalışan iyon kanallarının (GABA / Benzodiazepin; NMDA, ve nikotinok asetilkolin reseptörlerinin) çalışma düzenlerinin bozuldugu bilinmektedir. • Kontrolsuz Eksitasyon olmaktadır. • Antiepileptik ilaçların etkisi bu eksitasyonu inhibe etmek yönündedir. • Birden fazla iyon kanalı mekanizmada rol oynar.

6. Klor kanalı ve hücre içine klor geçişi tedavide ilaç etkisinde istenilen durumlardandır. • .

7. Antiepileptik ilaçların etki mekanizmaları • Na+, Ca2+ influks azalması (fenitoin etkili)‏ • K+ effluks artması (valproat)‏ • GABA/BZ reseptörlerinin aktivasyonu • Gaba-T.az inhibisyonu • Adenozinerjik sistem aktivasyonu • EAA(*). İle etkileşme (barbiturat, lamotrigin)‏ • Na+/K+-ATPaz stimulasyonu • Nöral hiperpolarizasyon • EAA (eksitator amino asid: glutamat, aspartat)

8. (+) Agonistik etkili, (-) antagonistik etkili • .

9. Antiepileptik İlaçların Sınıflandırılması • Fenitoin • Barbituratlar (Fenobarbital, primidon, Mefobarbital, Barbeksalon)‏ • Karbamazepin ve Okskarbazepin • Süksinimidler (Etosüksimid)‏ • Sodyum valproat • Oksazolidindion' lar (Trimetadion) • Benzodiazepinler (Diazepam, Klobazam)‏ • Yeni antiepileptik ilaçlar (Gabapentin, Vigabatrin, Lamotrigin)‏ • Diğerleri (Topiramat, Tiagabin, Levetirasetam, Pirasetam, Asetazolamid)‏

10. Antiepileptik ilaç tedavisinde ; • Tedavi radikal degildir, profilaktiktir!. • Uzun süreli kullanılır. • İlaç etkileşimlerinin önemlidir • (orn: fenitoin, barbiturat; hepatik enzimlerin önemi)‏ • Status epilepticus acil sorun yaratır. • Antiepileptik ilaç Kesilme sorunu (*) • (tapering ve önemi) (ilaç hemen kesilmez!) • Oral, uzun süre (ömür boyu) kullanılırlar • Gebelikte antiepileptik ilaç kullanımı sorun olabilir!..

11. Fenitoin • Fenitoin (Difenilhidantoin) sedasyon yapmadan antiepileptik etkili ‘selektif’ ilaçtır. • Status epilepticus (genel epilepsi nöbetinde) i.v. İnfuzyonla kullanılabilir. • Absans’da etkili degil. • Oral. Gecikerek (8 saat sonra) max. Duzeye erisir. • Jeneralize ve kısmı tutarıklıklarda kullanılır.

12. Yan tesirler • Yüksek dozda kullanıma baglı nistagmus (gözlerin uyumsuz istemsiz hareketi çalışması) • Gingiva hipertrofisi (ilaç kesilince gecer) • Anemi (ilaca kullanımı nedeniyle folik asid ihtiyacı artar) • allerjik reaksiyonlar. Mide tahrisi.. • Teratojendir. Malformasyonlu bebek!..

13. Fenobarbital ve turevleri • Fenobarbital • Mefobarbital • Metarbital • Pirimidon • Oral. Absans hariç epilepside etki ilaçlardır. • Çocuklarda febril tutarıkları (ateşe baglı) önler.. Bu durumda tercih edilir. • GABA(A) reseptörüne baglanır ve Cl- kanalı açılır, etkili olur.

14. Fenobarbital (v. Benzerleri) • Absans ‘a karşı kulllanılmaz.. • Status epilepticus ‘da i.v. Tekrarlanarak verilir. Gunluk doz, 1 gram’ı geçmemelidir. • Yan tesirleri vardır: • Nörolojik: • Sedasyon, diplopi (çift görme), • Toleran gelişir (Hepatik otoinduksiyon olur) • Çocuklarda zeka ve kognitif gelişme sorunu yaratır (azaltır)

15. Allerjik reaksiyonlar • Seyrektir. • Döküntüler, lökopeni, trombositopeni.. • Diger yan tesirler: • Rasitizm, K avitaminozu (vitamin yetmezligi) • Uzun suren tedavilerde ANiDEN Kesilmemelidir!

16. Pirimidon • Fenobarbital indikasyonlarında benzer olarak kullanılır. • Esansiyel tremora (neden belirsiz tremorlara) karşı da etkilidir • Oral. Emili iyidir. Yatarken verilir. • Meforbarbital (N-metilfenobarbital) ve • Barbeksalon, fenobarbitalin kullanıldıgı yerlerde kullanılır.

17. Karbamazepin • Absans ve myokolinik hariç birçok epilepsi tutarıklarında kulanılır. • Antimanik ve antidepresan etkisi de vardır. • Fenitoin benzeri etki gösterir. • Lityum’a dirençli vakaların profilaksisinde de kullanılır. • Trigemus nevraljisinde (trigeminal sinire baglı agrılı durumlarda) etkilidir (agrıyı keser)

18. Yan tesirleri: • GIS; agrı, bulantı kusma • Nörolojik: mental gerileme, algıda sorunlar..(yaşlılarda sorun olabilir) • Kemik iligi depresyonu • Hiponatremi • Antikolinerjik etkiler: • görme bozuklugu, idrar retansiyonu, agız kurulugu

19. Okskarbazepin • Metaboliti de etkilidir. • Trigeminal nevraljide de etkilidir. • Yan tesirler karbamazepin’e benzer.

20. Suksinimidler : Etoksuksimid • Oral kullanılır. Cocuklarda da kulllanılır. • GIS, santral ve allerjik reaksiyonlara neden olabilir. • Toksik psikoza neden olabilir. • Sodyum valproat • Sodyum dipropil asetat’dır. • Rastlantıyla keşfedilmiştir. • Butun tutarık turlerinin hepsine etkilidir. • Çocuklarda da kullanılır. • Tek başına yeterli etki gösterir.

21. Sodyum valproat • Oral, (tablet, şurup) ve parenteral uygulanabilir. • Seyrek de olsa hepatit yaptıgı bildirilmiştir. • Bebeklerde febril konvulziyonları önler. Böyle Birçok durumda fenobarbital ve diazepem alternatifidir. • Etkisinde, GABA ve GABA transaminaz enzim etkinliginin artışı gibi birden fazla mekanizmanın işe karıştıgı bildirilmiştir. • Hücre içine klor geçişi ve nöral eksitasyonların (ve tutarıklıkların) engellenmesinde önemli rol oynar.

22. Şekil: GABA (gama-amino butirik asid), Benzodiazepin, barbiturat ve bazı ilaçların sinapta etki yöreleri

23. . • Postherpetik (viral enf. Sonrası) agrıda etkilidir. • Sedasyon yapar, • fakat birkaç hafta sonra valproat’ın sedatif etkisine karşı tolerans gelişir, sorun olmaz..

24. Yan tesirleri • GIS: bulantı kusma, karın krampı • Sedasyon ve uyusukluk • Hepatit (nadiren) • pankreatit

25. Oksazolidindion grubu ilaçlar • Trimetadion ve Parametadion • Oksazolidindion grubuna ait ilaçlardır. • Daha etkin ve daha az toksik etkili ilaçlar nedeniyle önemleri azalmıştır. • Trimetadion, diger ilaçlara dirençli absans olgularında kullanılır. • Güçlü teratojenik etkilidirler.

26. Antiepileptik benzodiazepinler • Benzodiazepin grubuna ait ilaçlardır. • Status epilepticusta etkili. • Anksiyolitik etkileri var. • Uzun etki sureleri vardır. • Tedavilerine aniden son verilmez.. • Klonazepam • Etki suresi uzuni status ‘da etkisi daha zayıf. • Antidepresan ve antipanik etkisi var. Bu amaçla kullanılır

27. Diazepam • Sıkça kullılan benzodiazepin turevidir. • Status epilepticus tedavisinde kullanılır. • Oral, rektal, parenteral kullanılabilir. • Barbiturat ve alkol yoksunluk tedavilerinde de kullanılır. • Kimyasal geçimsizlik: Sodyum benzoat ile çöker, bu nedenle izotonik glukoz ile hazırlanmalıdır.

28. Kobazam • Anksiyolitik etkilidir. • Tolerans gelişmesi sorun yaratmıştır.

29. Yeni antiepileptik ilaçlar • Kimyasal yapı olarak birbirilerinden farklılıklara sahiptir, • İyon kanallarına etkili ilaçlardır. • Gaba turevi ilaçlar bu grupta vardır, GABA ve glisin reseptörleri ile etkileşirler (gabapentin, vigabtrin gibi) • Oral ve parenteral kullanımları vardır. • Lamotrigin (lamotrijin) ‘in oral emilimi %100’dur. • Felbamat; • sedasyon yapmaz, aksine uykusuzluk yapar, bu açıdan santral stimulanlara benzer.

30. Yeni antiepileptik ilaçlar: • Gabapentin: • Pregabalin • Vigabatrin • Lamotrijin • Felbamat • Eslikarbazepin • Kalosamid • Retigabin • Vezonisamid

31. Diğer antiepileptik ilaçlar • Bu gruptan asetazolamid, karbonik anhidraz enzim inhibisyonu yapar. • Topiramat • Tiagabin • Levetirasetam • Pirasetam • Zonisamid • Asetazolamid

32. Epilepsi tedavisinde temel kavramlar • 1. antiepileptik ilaçlar, antikonvulzan etkili ilaçların özel bölümünü oluştururlar: • Genel anestezikler gibi, santral sinir sisteminde depresif etkili butun ilaçlar belirli dozlarda antikonvulzan etki yaparlar. • 2. antiepileptik ilaç tedavisi, epilepsiye karşı en önemli tedavi olanağıdır!.. • 3. Epilepsi tedavisi, profilaktik tedavidir.. İlaç zamanında ve dozunda alınmazsa herşey için çok geç olabilir..

33. 4. ilaçlar epilepsinin radikal tedavisini yapmazlar.. • 5. bu grup ilaçlar «aniden» kesilmezler.. Yavas ve dozu zamanla azaltılarak kesilir (yamuklama : tapering). • İlaçların plazma duzeyi izlenmelidir. • Uzun süre kullanım nedeniyle oral kullanım tercih edilmektedir.. (zorunlu durumlarda parenteral )

35. Status epilepticus özel önemdedir, ilk tedavi ve amaç, solunum ve dolaşıma yöneliktir, ayrıca kişinin nerede nasıl hangi pozisyonda olduguna, zarar görüp görmedigine bakılmalıdır.. • Bir kriz anında, Epilepsi nedeni olan mekanizmaların santral sinir sistemindeki nöronlar oldugu unutulmamalıdır..

36. Valproat, Karbamazepin, fenitoin, lamotrijin, topiramat ve zonisamid etki yöresi.

37. . Valproat ve etosuksimid etkisinde voltaja baglı kalsiyum kanallarının rolü.

39. … Parkinson Hastalığında kullanılan ilaçlar

40. Parkinson hastalığı • Tanım: Parkinson hastalığı, subkortikal çekirdeklerde dopamin yetersizliğine bağlı, kronik bir hastalıktır. • İlk kez James Parkinson tarafından tanımlanmıştır (1755 – 1824) • Hastaların hareketlerindeki bozulmalara gözlemlemiş, ve hastalığa ‘shaking palsy’ adını vermiştir. Bu hastalığa ‘Parkinson hastalığı’ adı verilmesi başkaları tarafından olmuştur.

41. James Parkinson (1755 – 1824)

42. Etiyolojisi: birden fazla etken ve idiyopatik. • (geçirilmiş travma, enfeksiyon, zehir, çevre, ilaç, genetik, ailesel öykü) • İlaçlar ve zehirler ile sekonder parkinsonismoluşabilir. • Dopamin sentezleyen nöronlar harab olursa geri (normale) dönüş olmaz; • İlaçlar ile geçici olarak santral dopaminerjik reseptör blokajı olur ise, Parkinson belirtilerine neden olan ilaç uygulanması durdurulursa geri döner.

43. Dopaminerjik nöronlarda bariz bir fonksiyon kaybı olmamasına rağmen ‘parkinson benzeri’ belirtilere neden olan ilaçlar vardır: (örn.: Fenotiyazinler, Klorpromazin, Flufenazin, vb. nöroleptikler). • Bu ilaçlar, Parkinson hastalığı varsa durumu daha kötüleştirirler.

44. Mekanizması • Bazal gangliyonlarda(*); • Klasik olarak: Dopamin azalması ve asetilkolin’in baskın hale gelmesi ile açıklanır. • (*)(bazal gangliyonların bir kısmına striatum denir)

45. Dopamin sentezleyen nöron gövdeleri subtantia nigra ‘da bulunur, aksonlar striatum’da sonlanır. (*) bazal çekirdekler)

46. . • Striatuma uzanan dopaminerjik nöron gövdeleri , subtantia nigra’da bulunur. • Dopaminerjik nöron harabetiyeti sonucunda; striatumdaki dopaminerjik etkinlik azalmış, kolinerjik etkinlik artmıştır.

47. Semptomlar • İsteğegörehareketiyerinegetirmezorluğu • Bradikinezi (hareketlerde yavaşlama) • Rijidite • Tremor (4-6 Hz)‏ (özellikle baş, çene ve ekstremitelerdeki tremor dikkati çeker) • Akinezi, • Postural instabilite, • yürümezorluğu

48. Semptomlar (devam) • Demans, • Nöron dejenerasyonuna bağlı olarak.. • depresyon, • ağrı, • otonomdisfonksiyonlar (sık idrar, kabızlık..)

49. Parkinson hastalığı • Etkilenen Yöre: • Substantia nigra yerleşimli nöron kaybı. • nigrostriatal yolak ile uzanan dopaminerjik nöron etkinliginin striatumda azalması. • ( çekirdekler: corpus striatum (nucleus caudatus + putamen)‏ • Dopamin azalması (< %80)‏ • Klasik bilgi olarak: • Striatal kolinerjik / dopaminerjik denge bozulmuştur. Düzeltilmesi gerekir.

50. . • Parkinson hastalığı, santral sinir sisteminde progresif (ilerleyen) ve irreversible (geri dönüşümsüz) nöron kaybının olduğu dejeneratif bir hastalıktır. • İlaçla tedavisi radikal degildir, palyatiftir. • Kullanılan ilaçlar ile: • kolinerjik etkinligin azaltılması, • Dopaminerjik etkinligin artırılması istenir.