1 / 65

Mutacje pojedynczego genu – choroby jednogenowe

Mutacje pojedynczego genu – choroby jednogenowe. Lek. med. Anna Kruczek Kurs „Podstawy genetyki klinicznej” Kraków, 09.10.2012. ZESPÓŁ MARFANA. Wieloukładowa choroba tkanki łącznej o dużej zmienności fenotypowej – zmiany narządowe dotyczą: Układu kostno-stawowego

laird
Download Presentation

Mutacje pojedynczego genu – choroby jednogenowe

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Mutacje pojedynczego genu – choroby jednogenowe Lek. med. Anna Kruczek Kurs „Podstawy genetyki klinicznej” Kraków, 09.10.2012

  2. ZESPÓŁ MARFANA • Wieloukładowa choroba tkanki łącznej o dużej zmienności fenotypowej – zmiany narządowe dotyczą: • Układu kostno-stawowego • Układu krążenia (serce i naczynia krwionośne) • Narządu wzroku • Częstość występowania 1-2:10 tys. żywych urodzeń

  3. ZESPÓŁ MARFANA • Dziedziczenie: AD • Gen: FBN1 • Produkt genu: białko fibrylina 1 – główny składnik miofibryli tkanki łącznej • Locus genowe: 15q21.1 • Duży stopień penetracji i zmienna ekspresja genu • 70-85% przypadków rodzinnych

  4. OBJAWY – UKŁAD KOSTNO-STAWOWY • Wysoki wzrost – zwykle powyżej 97 percentyla (mężczyźni 191,3 ± 9cm, kobiety 175,4 ± 8,2cm) • Zaburzenia proporcji ciała • Dolichostenomelia • Wymiar górny do dolnego poniżej 0,85 • Sięg do wzrostu >1,05 • Nieprawidłowa budowa klatki piersiowej • Wady kręgosłupa • Arachnodaktylia • Objaw nadgarstkowy (Walkera-Murdocha) • Objaw kciuka (Steinberga)

  5. OBJAWY – UKŁAD KOSTNO-STAWOWY • Wady stóp (długie i wąskie, stopa wydrążona, stopy płasko-koślawe, palce młotkowate, rotacja przyśrodkowa kostki przyśrodkowej) • Nadmierna ruchomość stawów lub przykurcze • Genu recurvatum

  6. OBJAWY – UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY • Poszerzenie opuszki aorty lub pnia płucnego • Wypadanie płatków zastawek (mitralna, trójdzielna) • Niedomykalność zastawki (aortalnej, mitralnej) • Tętniak rozwarstwiający aorty • Zastoinowa niewydolność krążenia

  7. OBJAWY – NARZĄD WZROKU • Wady soczewki (luxatio, subluxatio) • Enophtalmus • Krótkowzroczność • Wady budowy gałki ocznej • Zwiększony wymiar osi długiej • Płaska rogówka • Hipoplazja tęczówki • Jaskra, zaćma • Odwarstwienie siatkówki • Niebieskie twardówki

  8. OBJAWY - DYSMORFIA • Dolichocefalia • Długa, wąska twarz • Antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych • Hipoplazja policzków • Mała, cofnięta żuchwa • Gotyckie podniebienie • Stłoczenie zębów

  9. OBJAWY - INNE • Układ oddechowy – rozedma, płuc, samoistne pęcherze rozedmowe, odma • Przepukliny • Obniżona masa mięśniowa • Skąpa podskórna tkanka tłuszczowa • Rozstępy • Zwyrodnienie stawów • Poszerzenie worka opony twardej w odcinku lędźwiowo-krzyżowym (dural ectasia)

  10. ROZPOZNANIE – SKALA PUNKTOWA Dodatni objaw nadgarstkowy i/lub kciuka 3/1 Klatka piersiowa kurza lub szewska/asymetryczna 2/1 Stopa płasko-koślawa lub płaskostopie 2/1 Odma opłucnowa 2 Dural ectasia 2 Protruzja panewki 2

  11. ROZPOZNANIE – SKALA PUNKTOWA • Zmniejszony stosunek segm. górnego do dolnego i zwiększony sięg do wysokości 1 • Skolioza lub kifoza w odcinku piersiowo-lędźwiowym 1 • Ograniczenie wyprostu w stawach łokciowych 1 • Cechy dysmorfii (3 z 5: długa, wąska twarz; enophtalmos; antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych; hipoplazja policzków; mała, cofnięta żuchwa) 1 • Rozstępy skórne 1 • Krótkowzroczność 1 • Wypadanie płatka zastawki mitralnej 1

  12. KRYTERIA ROZPOZNANIA • Nieobciążony wywiad rodzinny 1) Poszerzenie aorty u osób poniżej 20 roku życia – Z-score ≥3.0u osób powyżej 20 roku życia – Z-score ≥2.0 I jedno z poniższych • Ektopia soczewki • Patogenna mutacja w genie FBN1 • Skala punktowa – 7 pkt. lub więcej 2) Ektopia soczewki i mutacja w genie FBN1, dla której opisano związek z poszerzeniem aorty

  13. KRYTERIA ROZPOZNANIA • Obciążony wywiad rodzinny i jedno z poniższych • Ektopia soczewki • Skala punktowa – ≥7 pkt. • Poszerzenie aorty

  14. ROZPOZNANIE U DZIECI I MŁODZIEŻY • Niespecyficzna choroba tkanki łącznej • Skala punktowa <7 • Graniczna szerokość aorty (Z-score <3.0) • Brak mutacji • Potencjalny zespół Marfana • Znana mutacja

  15. BADANIA MOLEKULARNE • Opisano ponad 600 mutacji genu FBN1 • Identyfikacja mutacji jest jednym z kryteriów diagnostycznych • Brak identyfikacji mutacji nie wyklucza rozpoznania klinicznego

  16. BADANIA • ECHO serca – poszerzenie aorty jako główne kryterium diagnostyczne • Badanie okulistyczne – ektopia soczewki • Pomiary antropometryczne • Konsultacja ortopedyczna (RTG)

  17. CHOROBY ALLELICZNE • Zespół wypadania płatków zastawki mitralnej (z nieprawidłowościami układu kostnego lub bez) • Fenotyp MASS – myopia, mitral valve prolapse, aortic enlargment (niepostępujące), skin and skeletal features (niespecyficzne) • Rodzinne zwichnięcie soczewki • Zespół Weilla-Marchesaniego – zwichnięcie soczewki, microspherophakia, niedobór wzrostu, brachydaktylia, brak objawów z układu krążenia • Zespół Loeysa-Dietza – większość objawów typowych dla zespołu Marfana bez zwichnięcia soczewek

  18. DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA • HomocystynuriaCechy wspólne: dolichostenomelia, dolichocefalia, arachnodaktylia, deformacje klatki piersiowej, skolioza, wady oczne (podwichnięcie soczewek, krótkowzroczność, zaćma, jaskra)Różnice: przykurcze stawowe, brak objawów ze strony serca, zakrzepica, deficyty intelektualne, padaczka, dziedziczenie AR

  19. DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA • Zespół Ehlersa-Danlosa – wiotkość stawów, niebieskie twardówki, kifoskolioza i podwichnięcie soczewek (typ VI) • Marfanoidalny zespół nadmiernej ruchomości stawów (Marfanoid hypermobility syndrome) MFS – zmiany w układzie kostno-stawowym i krążenia, bez wad ocznychEDS – nadmierna elastyczność skóry, tendencja do wybroczyn, trudne gojenie ran, skóra pergaminowa

  20. DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA • Zespół Shprintzena-Goldberga – dolichostenomelia, arachnodaktylia, deformacje klatki piersiowej, skolioza oraz hiperteloryzm, kraniosynostoza, zaburzenia poznawcze • Zespół Lejuna-Frynsa – niepełnosprawność intelektualna z cechami marfanoidalnymi sprzężona z chromosomem X • Zespół łamliwego chromosomu X • Zespół Klinefeltera

  21. OPIEKA NAD PACJENTEM • Porada genetyczna typowa dla choroby AD • Opieka wielospecjalistyczna: kardiolog, okulista, ortopeda • Rehabilitacja • Unikanie nadmiernego wysiłku z przyczyn kardiologicznych • Leczenie prewencyjne przed zabiegami stomatologicznymi • Właściwy wybór zawodu

  22. NEUROFIBROMATOZA TYPU I • Fakomatoza (gr. phakos – naznaczony przy urodzeniu) • Choroba wieloukładowa – objawy głównie z zakresu neuroektodermy • Skóra • Układ nerwowy • Narząd wzroku • Częstość występowania 1:3000 żywych urodzeń (jedna z najczęściej występujących chorób o AD modelu dziedziczenia, bardzo często pozostaje nierozpoznana)

  23. NF-1 • Dziedziczenie: AD • Gen: NF1 • Produkt genu: białko neurofibromina – regulator aktywności onkogenu p21ras i niektórych czynników wzrostowych • Locus genowe: 17q11.2 • Penetracja sięga 100%, bardzo zmienna ekspresja genu • 50% przypadków rodzinnych

  24. KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE Opracowane w 1997 jako tzw. NF1 NIH Consensus Conference Criteria • Plamy „cafe-au-lait” – 6 lub więcej plam większych niż 5 mm przed okresem dojrzewania i 15 mm po okresie dojrzewaniaPojedyncze plamy występują u 10-15% zdrowej populacji. • Piegi lub przebarwienia w niedostępnych dla światła okolicach ciała (pachy, wzgórek łonowy)

  25. OBJAWY WIODĄCE • Nerwiakowłókniaki – 2 lub więcej jakiegokolwiek typu lub 1 nerwiak splotowatyWłókniaki skórne zlokalizowane są w obrębie skóry i naskórka, mają „gumowatą” konsystencję i można je w niewielkim stopniu przemieszczać. Są niebolesne, czasem swędzące. Z wiekiem ewoluują do form brodawkowatych. Duże guzki podskórne mogą osiągać rozmiary kilku cm, z reguły rosną szybko w pierwszych latach życia, potem ulegają stabilizacji. Skóra nad nimi może być znacznie zmieniona. Może im towarzyszyć ból, świąd i inne objawy ucisku na nerwy lub kości. Czasem ulegają transformacji nowotworowej.Nerwiaki splotowate mogą obejmować pochewki wieku nerwów i ich odgałęzień.

  26. OBJAWY WIODĄCE • Glejak narządu wzrokuGlejak narządu wzroku i mózgu oraz tzw. ogniska zwiększonej intensywności sygnału T2 w badaniu MRI występują u około 15% pacjentów. Mają zwykle strukturę astrocytoma pilocyticum. Mogą być zlokalizowane na całym przebiegu drogi wzrokowej, co wywołuje objawy: proptosis, obniżenie ostrości wzroku, ubytki pola widzenia. Czasem objawem jest padaczka.Lokalizacja podwzgórzowa odpowiedzialna jest za endokrynopatie: niedobór hormonu wzrostu, przedwczesne pokwitanie.Niekiedy dochodzi do samoistnej regresji zmian lub ich stabilizacji – jest to trudne do przewidzenia.

  27. OBJAWY WIODĄCE • Guzki Lischa – 2 lub więcejHamartomata tęczówki – mają znaczenie diagnostyczne, nie stanowią zagrożenia dla narządu wzroku. • Charakterystyczne objawy kostne- skolioza i dysplazja kości klinowej lub kości długich, osteopenia i osteoporoza. • Obciążony wywiad rodzinny - chory krewny pierwszego stopnia

  28. KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE • Dorośli – dwa lub więcej spośród wymienionych objawów • Dzieci • 50% chorych dzieci spełnia kryteria NIH w wieku roku, w wieku 8 lat prawie wszystkie • U dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym wystarczy jedno kryterium diagnostyczne dla rozpoznania NF1 (najczęściej są to plamy „cafe-au-lait”) • Dzieci z licznymi plamami bez innych objawów klinicznych i bez obciążonego wywiadu rodzinnego powinny być uważnie obserwowane i regularnie badane (również okulistycznie)

  29. OBJAWY - INNE • Wady naczyniowe • Zwężenie tętnic nerkowych prowadzące do nadciśnienia • Koarktacja aorty • Zwężenie zastawki tętnicy płucnej • Angiopatie naczyń mózgowych • Deficyty psychospołeczne – występują u 1/3 pacjentów, ale NI znacznego stopnia dotyczy mniej niż 1% chorych. • Zaburzenia orientacji wzrokowo-przestrzennej • Dysleksja • Gorsza pamięć krótkoterminowa • Gorsze wyniki testów słownych w badaniach II.

  30. NOWOTWORY • Mięsaki prążkowanokomórkowe (rhabdomyosarcoma) • Złośliwe guzy otoczki nerwów obwodowych (MPNST – Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors) – najczęściej powstają na obszarze włókniaków splotowatych i są wysoce agresywne. • Gwiaździaki (astrocytoma) • Białaczki • Rzadziej: pheochromocytoma, melanoma

  31. BADANIA MOLEKULARNE • W obrębie genu NF1 stwierdza się wszystkie rodzaje mutacji – w większości powodują one przedwczesną terminację syntezy białka • 90% - mutacje jednopunktowe • 5% - delecje/duplikacje wewnątrzgenowe • <1% - duże rearanżacje

  32. BADANIA • Ocena dermatologiczna najlepiej z dokumentacją fotograficzną • Badanie okulistyczne w lampie szczelinowej – guzki Lischa • Konsultacja kardiologiczna – pomiar ciśnienia i ewentualne badanie ECHO serca, USG tętnic nerkowych lub angiografia • Badanie neurologiczne i MRI • Konsultacja ortopedyczna – skolioza, dysplazja, zmniejszona gęstość kości

  33. INNE FORMY NF1 • NF1 segmentowa – objawy zlokalizowane asymetrycznie i tylko w niektórych okolicach ciała, często wzdłuż linii wzrostowych Blaschko, z reguły nie ma objawów ze strony OUN ani guzków Lischa. Mutacje w genie NF1 stwierdza się tylko w materiale pobranym z obszarów zmienionych chorobowo. Postać ma charakter zmiany de novo. • NF1-Noonan – fenotyp ZN (hiperteloryzm, antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych, nisko osadzone uszy, szeroka szyja, stenoza płuca). U części pacjentów stwierdza się mutacje w genie NF1 lub PTPN11.

  34. INNE FORMY NF1 • Zespół LEOPARD • L – plamy soczewicowate (lentiginosis) • E – nieprawidłowy zapis EKG spowodowany kardiomiopatią przerostową • O – ocular hypertelorism • P – pulmonar stenosis • A – abnormal genitalia • R – retardation of growth • D – deafness U większości chorych przyczyną choroby jest mutacja w genie PTPN11, ale w pojedynczych przypadkach zidentyfikowano mutacje w genie NF1.

  35. DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA • Zespół Legiusa – liczne plamy „cafe-au-lait”, piegi pod pachami, wielkogłowie i niekiedy cechy dysmorfii odpowiadające zespołowi Noonana. Rzadko występują guzki Lischa, nerwiakowłókniaki czy guzy OUN. Przyczyną jest mutacja dominująca genu SPRED1. • Mnogie plamy „cafe-au-lait” (OMIM 114030) • Zespół McCune-Albright – zmiany barwnikowe duże, o nieregularnych brzegach, dysplazja włóknista kości, zaburzenia endokrynologiczne (przedwczesne dojrzewanie, nadczynność tarczycy i kory nadnerczy)

  36. OPIEKA NAD PACJENTEM • Porada genetyczna typowa dla choroby AD • Opieka wielospecjalistyczna • Pomiar ciśnienia tętniczego 1 x w miesiącu • Kontrola auksologiczna 1 x w roku • Kontrola ortopedyczna, dermatologiczna, okulistyczna, neurologiczna 1 x w roku lub w zależności od stwierdzonych objawów • MRI co 2 lata • Ocena ogólnorozwojowa – psycholog, logopeda • Przeżycie – średnia długość życia jest o 8 lat krótsza niż w zdrowej populacji. Przyczyną wcześniejszych zgonów są nowotwory (MPNST) i anomalie naczyniowe.

  37. MIKRODELECJA 17q11.1 • Cechy dysmorfii (90%): makrocefalia, hiperteloryzm, ptoza, rozszczep tęczówki, mikrognatia • Wysoki wzrost (46%) • Duże dłonie i stopy (46%) • Skolioza (43%) • Nadmierna ruchomość stawów (72%) • Opóźnienie rozwoju psychoruchowego, problemy szkolne (93%), zaburzenia koncentracji (73%), opóźnienie rozwoju mowy (48%), NI (38%) • Wcześniejsze wystąpienie objawów typowych dla NF-1 (przed 5 rokiem życia) • Nerwiakowłókniaki (76%) • Nerwiaki splotowate (76%) • MPNST (21%)

  38. WRODZONY PRZEROST NADNERCZY • Zaburzenie steroidogenezy, polegające na braku lub obniżonej aktywności enzymów uczestniczących w syntezie kortyzolu lub upośledzeniu jego dostępności do receptora • Zwiększone wytwarzanie ACTH • Nadmierna produkcja pozostałych hormonów kory nadnerczy (androgeny nadnerczowe i niekiedy mineralokortykoidy) • Częstość występowania • Postać klasyczna 1:5 tys. – 1:20 tys. żywych urodzeń dla populacji europejskiej (Eskimosi Yupik z Alaski 1:280) • Postać nieklasyczna 1:1000 (Polska), 1:300 (Włochy), 1:50 (Hiszpania), 1:27 (Izrael)

  39. WPN • Dziedziczenie:AR • Produkt genu: 21-hydroksylaza (21-OH) – niedobór enzymu dotyczy 95% wszystkich przypadków WPN • Gen: CYP21A2 • Locus genowe: 6p21.33 • Rodzaje mutacji: • Mutacje punktowe – opisano kilkadziesiąt mutacji, ale 10 z nich odpowiadają za 90% przypadków • Delecja części lub całego genu – u 20% chorych • Konwersja – przemieszczenie nieaktywnej części pseudogenu do genu aktywnego • Korelacja genotyp-fenotyp

  40. WPN - MECHANIZM • Nadmierna sekrecja ACTH • Przerost kory nadnerczy • Nadmierne wydzielanie androgenów nadnerczowych • Wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych u płodów płci żeńskiej (8-14 tydzień życia płodowego) – obojnactwo rzekome żeńskie • U chłopców prawidłowe narządy płciowe – opóźnione rozpoznanie • Obniżona czynność rdzenia nadnerczy • Dysplazja rdzenia • Zmniejszone wytwarzanie adrenaliny – zaburzona odpowiedź na stres, skłonność do nadwagi • Hiperinsulinizm • Chorzy z WPN są zagrożeni zespołem metabolicznym.

  41. POSTACI WPN • Klasyczna – objawy już w okresie życia płodowego • WPN-21OH z utratą soli (SW – salt wasting) • Znaczny niedobór kortyzolu i aldosteronu • Duże nasilenie objawów • Dotyczy 75% przypadków • WPN-21OH bez utraty soli (SV – simple virilizing) • Synteza aldosteronu nieznacznie ograniczona • Łagodniejszy przebieg choroby • Mniejsze nasilenie objawów androgenizacji • Dotyczy 25% przypadków • Nieklasyczna – łagodna, o późnym początku (late onset) zwykle w okresie okołopokwitaniowym • Kryptogenna – bez objawów klinicznych, rozpoznawana w oparciu o kryteria biochemiczne i genetyczne

  42. OBJAWY – POSTAĆ KLASYCZNA • Z utratą soli • Wirylizacja u noworodków żeńskich • W 2-3 tygodniu życia (mylone z infekcją przewodu pokarmowego lub zwężeniem odźwiernika): • Wymioty, biegunka, odwodnienie • Brak łaknienia, słaby przyrost masy ciała • Zaburzenia biochemiczne: ↓ glukoza, ↓ Na, ↑ K, ↓ Cl, ↑ mocznik, kwasica metaboliczna • Wstrząs • Bez utraty soli – dominują objawy androgenizacji • Maskulinizacja narządów płciowych u dziewczynek • Przyspieszenie wzrastania u obu płci • Przedwczesne pokwitanie U chłopców rozpoznanie jest późne – około 4 roku życia.

  43. OBJAWY – POSTAĆ NIEKLASYCZNA • Pubarche precox • Przyspieszone dojrzewanie szkieletowe • Przyspieszenie szybkości wzrastania • U dziewcząt: • Opóźnione menarche • Nasilony trądzik • Hirsutyzm • Męski typ łysienia • Wtórny brak miesiączki • Objawy zespołu policystycznych jajników • U chłopców • Wczesne owłosienie na twarzy • Nadmierny wzrost prącia w stosunku do wielkości jąder • Niski wzrost • Oligospermia

  44. ROZPOZNANIE • Noworodek • Łatwe • Zespół utraty soli (75% wszystkich pacjentów) • Płeć żeńska z cechami obojnactwa • Trudne • Płeć męska bez utraty soli • Płeć żeńska bez utraty soli z V stopniem maskulinizacji wg Pradera

  45. BADANIA • Badania hormonalne • ↑ stężenie 17-OH-progesteronu w surowicy • Kortyzol w surowicy może być prawidłowy, ale ↓ rezerwa nadnerczowa (odpowiedź kortyzolu na ACTH) • ↑ wydalanie 17-KS w moczu • ↑ wydalanie pregnanów w moczu (pregnantriol, prengantriolon) • Profil steroidowy moczu (GC/MS) • Kariotyp

  46. BADANIA MOLEKULARNE

  47. LECZENIE • Przewlekła, systematyczna suplementacja GKS (Hydrokortyzon) i mineralokortykoidów (Cortineff) wg indywidualnego zapotrzebowania pacjenta • Zatrzymanie rozwoju maskulinizacji • Normalizacja wzrastania • Prawidłowy rozwój gonad i zachowanie ich fizjologicznej czynności • Rekonstrukcja zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek w 1-2 roku życia, czasem konieczna jest reoperacja w wieku osiągania dojrzałości płciowej • Edukacja – samokontrola, systematyczne leczenie, postępowanie w sytuacjach stresowych, prawidłowy rozwój psychoseksualny

  48. OPIEKA • Porada genetyczna typowa dla dziedziczenia AR • Opieka specjalistyczna: • Endokrynolog • Psycholog • Pomiary auksologiczne • Kontrola ciśnienia • RTG – wiek kostny

  49. POSTĘPOWANIE PRZEDURODZENIOWE • Od 6 Hbd (najpóźniej 7-8 Hbd) leczenie u kobiety ciężarnej – deksametazon w celu zapobieżenia wirylizacji płodu żeńskiego (przechodzi przez łożysko i hamuje produkcję ACTH) • Objawy uboczne leczenia: zwiększony przyrost masy ciała, obrzęki, rozstępy • Diagnostyka prenatalna • Biopsja kosmówki, amniopunkcja • Badania hormonalne – 17-OHP • Analiza molekularna genu • Kariotyp • Kontynuacja leczenia hormonalnego w przypadku płodu płci żeńskiej z mutacjami

  50. INNE BLOKI STEROIDOGENEZY • WPN-11βOH – 5-8% przypadków WPN • Objawy: wirylizacja płodów płci żeńskiej, zespół utraty soli oraz nadciśnienie • Leczenie – bez mineralokortykoidów • WPN-HSD3 – niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej • Objawy: klasyczne (zespół utraty soli, wirylizacja u dziewczynek, słaba maskulinizacja u chłopców) lub nieklasyczne (pubarche precox, hirsutyzm u kobiet)

More Related