Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux

1. Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris

2. Quels sont les agents intraveineux disponibles aujourd’hui ? • thiopental (Pentothal®, Nesdonal®) • propofol (Diprivan®, génériques …) • étomidate (Hypnomidate®) • midazolam (Hypnovel®) • kétamine (Kétalar®)

3. O N CH3CH2 S 5 2 N O CH3 Thiopental :Propriétés physico-chimiques • Apparu en 1934 • Barbiturique soufré • pKa 7.6  en grande partie non ionisé au pH physiologique • Hydrosoluble sous forme de sels • Poudre à dissoudre (eau ou NaCl mais pas Ringer lactate) • Solution très alcaline (pH >10)  • risque de nécrose tissulaire • précipitation avec les solutions acides (curares) • bactériostatique • Concentration recommandée : 2.5% chez l ’adulte, 1% chez l ’enfant CH3(CH2)2CH Activation du récepteur GABA-A

4. Pharmacocinétique du thiopental • Liaison à l’albumine saturable aux fortes concentrations (effet bolus) • Transfert rapide et bref au site d ’action + distribution initiale rapide effet rapide et bref d ’une dose unique • Clairance métabolique # 250 ml/min • oxydation par les cytochromes P450 (E  15%) • élimination saturable, dépendante de la clairance intrinsèque • Pas de métabolite actif • Accumulation +++ en cas de réinjection ou de perfusion • Ne peut pas être utilisé pour l’entretien de l’anesthésie

5. Effets sur le S.N.C. • Réduction des besoins métaboliques du cerveau • Diminution du débit sanguin cérébral • Diminution de la PIC • La PPC dépend de la PAM • Anticonvulsivant

6. Effets hémodynamiques • Dépression dose-dépendante de la contractilité myocardique • Veinodilatation, mais les RVS sont peu modifiées • diminution (10 à 25%) de la pression artérielle et du débit cardiaque • Tachycardie (30%) fréquente  consommation d ’oxygène du myocarde • Peut être très mal toléré en cas d ’hypovolémie ou de cardiopathie décompensée.

7. Effets respiratoires • Apnée transitoire (80% des cas) lors de l’induction en bolus • Dépression persistante de la commande ventilatoire • Dépression très modérée des réflexes glottiques ne permet pas l ’intubation sans curares aux doses habituelles

8. Effets indésirables • Contre-indiqué en cas de porphyrie aiguë intermittente ou de porphyrie variegata • Administration extra-vasculaire entraîne une nécrose tissulaire • Administration intra artérielle entraîne un spasme +++ et une ischémie d’aval • Anaphylaxie exceptionnelle

9. OH (CH3)2CH (CH3)2CH Propofol :Propriétés physico-chimiques • Propofol • PM = 178 • liposoluble • pKa = 11 • liaison à l’albumine # 98% • Diprivan • Émulsion lipidique 10mg/ml • Isotonique - pH neutre • En France, pas de conservateur • Ne doit pas être congelé • Ne pas utiliser de filtre antibactérien Activation du récepteur GABA-A

10. Pharmacocinétique du propofol • Distribution importante et rapide • t1/2 # 3 min • Vss # 200 l. • Clairance métabolique # 2 l/min • Conjugaison, principalement • Pas de métabolite actif • Pas d’accumulation • Pharmacocinétique linéaire dans les zones de concentrations anesthésiques.

11. Effets sur le S.N.C. • Réduction des besoins métaboliques du cerveau • Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue • Diminution de la PIC • La PPC dépend de la PAM • Anticonvulsivant • Mouvements anormaux par libération sous-corticale

12. Effets hémodynamiques • Chute de pression artérielle (20 - 30%) à l ’induction principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse • très mal toléré en cas d’hypovolémie • Dépression associée du baroréflexe : pas de tachycardie • Action sur la contractilité myocardique du cœur entier reste objet de débat • Pendant l ’entretien de l ’anesthésie aux concentrations thérapeutiques, la pression artérielle ne diminue pas avec l ’élévation des concentrations.

13. Effets respiratoires • Dépression respiratoire concentration dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée. • Apnée transitoire lors de l’induction en bolus • Dépression des réflexes glottiques • Préservation de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique • Broncho-dilatateur

14. Autres effets • Anti émétique • Anti oxydant (analogue structurel de la vitamine E) • Utilisable chez les sujets sensibles à l’hyperthermie maligne • Utilisable dans toutes les porphyries hépatiques asymptomatiques

15. Effets indésirables • Douleur à l’injection(prévention par administration conjointe de lidocaïne 0.1 mg/kg) • Réaction anaphylactique rare • Transmission d’agents pathogènes(a justifié l’introduction de conservateurs (EDTA, sulfites) dans certaines formulations)

16. O CH2 CH3 C O N N CH CH3 Etomidate :Propriétés physico-chimiques • Dérivé imidazole-carboxylé • PM = 244 • pKa = 4.24 • Peu soluble dans l ’eau  solubilisé en France dans le propylène glycol Activation du récepteur GABA-A

17. Pharmacocinétique de l’étomidate • Distribution importante et rapide • t1/2 # 3 min • Vss # 300 l. • Clairance métabolique # 1.2 l/min # débit sanguin hépatique • Hydrolysé par les estérases hépatiques • Pas de métabolite actif • Pas d’accumulation • Pharmacocinétique linéaire dans les zones de concentrations anesthésiques.

18. Effets sur le S.N.C. • Réduction des besoins métaboliques du cerveau • Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue • Diminution de la PIC • La PPC est en règle améliorée si la PAM reste stable • Mécanisme spécifique de protection cérébrale au niveau cellulaire • Mouvements anormaux par libération sous-corticale

19. Effets hémodynamiques • Effets hémodynamiques minimes, non majorés sur myocarde pathologique +++ • Améliore la balance entre apport et demande en oxygène au niveau myocardique • Ne prévient pas la réponse sympathique à l’intubation associer des morphiniques +++

20. Effets respiratoires • Dépression respiratoire moindre que celle provoquée par le thiopental ou le propofol • Peut provoquer un hoquet ou une toux

21. Effets indésirables • Douleur à l’injection +++ (encore plus fréquente qu’avec le propofol) avec 20% de thrombophlébites postopératoires (solvant ++) • Myoclonies fréquentes chez le sujet jeune non prémédiqué • Nausées et vomissements(30 à 40% des cas, plus si morphiniques associés) • Inhibe la sécretion cortico-surrénalienne • Réaction anaphylactique très exceptionnelle : proposé en cas d’antécédents allergiques

22. CH3 N N N F Cl Midazolam :Propriétés physico-chimiques • Benzodiazepine hydrosoluble à pH 3.5 par ouverture du cycle imidazolé • pKa : 6.15 • Liaison à l ’albumine 96% Activation du récepteur GABA-A

23. Pharmacocinétique et pharmacodynamie du midazolam • Vss # 100 L • Clairance métabolique # 0.5 l/min (intermédiaire) • Cytochrome P450 3A4 et conjugaison • Un métabolite actif (aOH-MDZ) peut poser des problèmes lors de sédations prolongées en réanimation • Effet de premier passage hépatique 50%. • Délai d’action long (plusieurs minutes pour le début de l’action) et effet prolongé (90 minutes après une dose unique) • Variabilité interindividuelle +++

24. Effets sur le S.N.C. • Réduction des besoins métaboliques du cerveau • Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue • Diminution de la PIC • Anticonvulsivant • Actuellement utilisé plus comme anxiolytique et amnésiant que comme hypnotique

25. Effets hémodynamiques • Chute de pression artérielle principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse • mal toléré en cas d’hypovolémie • Dépression associée du baroréflexe : peu de tachycardie • Préserve l’autorégulation de la circulation coronaire • Effets dose-dépendants avec plafond

26. Effets respiratoires • Dépression respiratoire concentration dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée. • Apnée transitoire lors de l’induction en bolus, centrale d ’abord, puis obstructive(importance +++ car effet prolongé et utilisation fréquente sans contrôle des voies aériennes)

27. Autres effets • Effet myorelaxantd’origine centrale • Utilisable chez les sujets sensibles à l’hyperthermie maligne • Utilisable pour l ’anesthésie du patient porphyrique

28. Effets indésirables • Très peu d ’effets indésirables intrinsèques • Accidentsparfois mortels par méconnaissance de la pharmacologiedu midazolam • Somnolence résiduelle prolongée • Apnées obstructives • Surdosages relatifs (sujets âgés +++) • D ’autant plus graves que le midazolam est utilisé pour des sédations ambulatoires

29. Propriétés communes aux anesthésiques intraveineux • Récepteur GABA-A • Effets centraux : • besoins métaboliques du cerveau •  débit sanguin cérébral • anticonvulsivants • Effets respiratoires • dépression de la commande centrale • préservent la vasoconstriction pulmonaire hypoxique

30. Quel agent d’induction ?

31. Quel agent d’induction ?

32. Comparaison propofol / thiopental

33. “ Hit parade” des effets indésirables périopératoires classés en fonction d’un score composite associant fréquence et gravité 1) Douleur du site opératoire 2) Nausées 3) Vomissements 4) Anxiété préopératoire 5) Désagrément de la pose de la voie veineuse 6) Frissons 7) Douleur à l ’injection de propofol 8) Mal de gorge 9) Plusieurs tentatives de ponction veineuse 10) Fatigue après anesthésie Macario, Anesth Analg, 1999

34. Quel hypnotique pour l’induction ? • thiopental : anesthésie de plus de 90 min, relais par halogénés ; estomac plein • propofol: anesthésie de courte et moyenne durée, entretien prévu par le propofol • etomidate: lorsque toute vasodilatation est à proscrire • midazolam ?Chirurgie cardiaque ?

35. Intérêt des agents de cinétique rapide pour l’entretien et le réveil : midazolam ou propofol

36. Indications des différents agents • Thiopental : induction de l’anesthésie de longue durée, estomac plein • Propofol : • induction et entretien de l’anesthésie ; AIVOC • sédation peropératoire ; AIVOC, PCS • sédation en réanimation • Etomidate :induction (et entretien si bref ?) de l’anesthésie des patients hypovolémiques ou au myocarde compromis • Midazolam : • prémédication, sédation per opératoire • sédation en réanimation

37. En anesthésie, l’effet pharmacologique observé dépend directement de la concentration au site d ’action de l’agent, qui doit, pour que l’effet soit maintenu, rester dans la zone thérapeutique.

38. La zone thérapeutique Concentration excessive = effets indésirables (hypotension, dépression respiratoire, réveil retardé …) Concentration Zone thérapeutique Concentration insuffisante = effets indésirables (tachycardie, mouvements, mémorisation)

39. le BET • Bolus • Atteint la concentration recherchée • Remplit le compartiment central • Elimination • Compense le métabolisme et/ou l ’excrétion • Perfusion à débit constant • Transfert • Compense la distribution vers la périphérie • Perfusion à débit progressivement décroissant Lauven et al A microprocessor controlled infusion scheme for midazolam to achieve constant plasma levels, Anaesthesist 31: 15-20, 1982)

40. Débit de perfusion souhaité Cc Anesthésiste Algorithme de contrôle de la pompe Dispositif de perfusion Débit de perfusion réèl Cp Simulation pharmacocinétique Dt Dt Perfusion de l’agent Processeur Patient Surveillance et anticipation de la réponse du patient Connaissance des concentrations thérapeutiques moyennes dans le sang

41. Délai d’action Scott, Anesthesiology 1985

42. La concentration au site d’action est bien corrélée à la perte de connaissance Wakeling, Anesthesiology 1999

43. L’AIVOC en 2003 : la base Primea • Marquée CE • Permet d’administrer le propofol, le sufentanil et le rémifentanil en AIVOC • passage progressif du débit massique à l’AIVOC cible plasmatique puis cérébrale