Genomika klinikai alkalmazásai
Sponsored Links
This presentation is the property of its rightful owner.
1 / 76

Genomika klinikai alkalmazásai 2. PowerPoint PPT Presentation


  • 86 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Genomika klinikai alkalmazásai 2. TUMOR CARDIOVASC/OBESITÁS. ASTHMA NEUROPSYCHIATRIA. Falus András. Asztma (Asthma bronchiale).

Download Presentation

Genomika klinikai alkalmazásai 2.

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Genomika klinikai alkalmazásai2.

TUMOR

CARDIOVASC/OBESITÁS

ASTHMA

NEUROPSYCHIATRIA

Falus András


Asztma(Asthma bronchiale)

  • Asztma: krónikus légúti betegség. Jellemző a kis légutak epizódokban jelentkező gyulladása és szűkülete különböző triggerelő tényezőkre. Az asztma rohamok lehetnek enyhék és életveszélyesen súlyosak. Tünetei:légszomj, köhögés, zihálás, mellkasi fájdalom, és feszülés, valamint ezek kombinációi. A kiváltó okok lehetnek: allergének, fertőzés, fizikai munka, hirtelen éghajlatváltozás, légszennyezések, mint pl. cigarettafüst.

  • Két fázis: korai tünetek: 15-30 perccel, késői: 4-6 órával a provokáció (pl. antigén belélegzés) után.

  • USA: 11 milliárd $/év


Elhunyt asztmás tinédzser tüdőszövettani vizsgálata. Fő jellemzők: I = gyulladás (gyulladási sejtek beáramlása), MP = mucus plugging: légutakat a nyák eldugaszolja, Légúti remodelling: SF= subepitéliális fibrózis: kollagén lerakódás, MH= miociták hipertrófiája és hiperpláziája: a simaizmok térfogatának és számának növekedése, N= neovasculáció: új erek képződése; ezek irreverzibilis változások


Az allergiás/atópiás betegségek előfordulása

  • > 160 millió asztmás van a világon, a leggyakoribb krónikus betegség gyermekkorban.

  • Leggyakoribb allergiás betegségek: Nagy-Britannia: 30,6% (asztma: 13,1%-19,6%)

  • Magyarországon az asztma előfordulása: 4,9% serdülő kor előtt, felnőtteknél hasonló nagyságrend

  • Alacsony pl.: Indonézia: 1,6%


Az öröklődés vizsgálataEredmények

  • Egypetéjű ikreknél az asztma konkordanciája: 26-75%

  • Egyik szülő sem atópiás: 11-13%-a; mindkét szülő: 50-70% gyermekeknek igen

  • Magyarország: Az asztmások gyerekeinek 26,7% atópiás (leggyakrabban asztmás)

  • Asztma λs=2,0, bár egyes populációkban magasabb: >7

  • Imprinting jelenség: Az atópiára való hajlam kockázata azokban a gyermekekben sokszor nagyobb, akiknek az anyja atópiás.


Allergia kialakulása

ALLERGÉN

ALLERGÉN

hizósejt

antigén bemutató sejt

(pl. dendritikus sejt)

IgE keresztkötés

MEDIÁTOROk

(pl. hisztamin)

B lymphocyta

IgE

FELSZABADULASA

IL-4

IL-13

T helper (Th2)

lymphocyta

értágulat

vascularis permeabilitás

ELÖZMÉNY

simaizom konstrikció

gyomorsav

AZONNALI ALLERGIAS JELENSÉGEK


Th0 sejt

Th1

Th2


Példa az asztma gyakoriságának emelkedésére

  • A XX. század elején Budapesten évente egy-két új asztmás gyereket diagnosztizáltak, 2002-ben 17.912-t.


Miért emelkednek az allergiás betegségek prevalencái?

  • Legelfogadottabb a tisztasághipotézis (Th1 trigger hipotézis) : a nyugati típusú társadalmakban nem engedjük, hogy a Th1 felé eltolódott immunválasz kialakuljon.

  • Th1 érés (maturation) hipotézis: A Th1 érés defektussal született gyerekek régebben meghaltak, manapság a jobb egészségügyi ellátás miatt életben maradnak, de allergiások, asztmásak lesznek.


Miért emelkednek az allergiás betegségek prevalencái? (II)

  • Antibiotikumok használata

  • A levegőben levő szennyeződések reagálnak az allergénekkel és agresszívabbá teszik őket.

  • D vitamin adása kisgyerekeknek


29

0 14 28 30 32

I.p. OVA (hasba) I.p. OVAOVA inhaláció

+ Al(OH)3 + Al(OH)3 1 % 5 %

  • Tüdő-szövettani vizsgálat

  • BAL (bronchoalveoláris lavage ) sejtösszetétel vizsgálata

  • BAL FACS analízis

  • Szérum IgE mérés

  • Génexpressziós vizsgálatok

Légúti túlérzékenység mérése

Provokáció

EGÉR Asthma modell

Szenzitizálás I

Szenzitizálás II


Kemokinek


Kemokinek szerepe

  • Eotaxinok

    • Receptoruk: CCR3; Vonzzák: eosinofil, Th2

    • Eosinofilek degranulációja

    • Eotaxin -/-: OVA szenzitizálás és provokáció után: hasonló AHR és eozinofilia mint a WT-ban: más kemokinek átveszik szerepét.

  • MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1)

    • Receptora: CCR2; Vonzza: monocita, (aktivált eozinofil), Bazofil degranuláció, Th2 polarizáció

  • RANTES

    • Receptor: CCR1,3,5; Vonzza: eozinofil

    • Bazofil degranuláció, IgE termelés fokozása

  • MIP-1a, MCP-3,4, MDC, IP-10 stb.


CC kemokin receptor 3: CCR3 és az asztma

  • CCR3: eozinofilek, hízósejtek, bazofilek, Th2 sejtek felszínén kemokin receptor: eotaxinok, RANTES, MCP-2,3,4, MIP-1a receptora

  • Fontos szerep az eozinofilek kemotaxisában és a Th2 sejtek toborzásában

  • OVA kezelt CCR3 KO: csökkent légúti eozinofília, de AHR volt


Eozinofilszám a tüdőben vad (üres hasáb) és CCR3 KO egér tüdejében és BAL-jában placebo (sham) és OVA kezelés után

CCR3 KO


Transzkripciós faktorok szerepeT-bet:Th1; GATA-3: Th2 irányú differenciálódás kulcs faktorai


  • Humán eredmény: Asztmások tüdejében alacsonyabb a T-bet expresszió, mint nem-asztmásokban.

  • Előállítottak T-bet hiányosegereket. Az egereken spontán, a humán krónikus asztmához hasonló állapot alakult ki.

  • AHR metakolinra, eozinofilek és limfociták perivaszkuláris és peribronchiális infiltrációja, kollagén lerakódás a légutak körül, simaizomsejtek hiperpláziája (remodelling)


Human asthma

disease pathway

http://www.snps3d.org/


QTL

  • QT: quantitative trait: valamilyen számmal definiálható jellemző. Pl.: LDL-C, vérnyomás, IgE szint,

  • Discontinuous (dichotomous) jellemzők (pl.: ajakhasadék) is lehetnek QT-k: betegség megléte/hiánya.

  • QT-kat is lehet dichotomizálni: pl. 130 feletti szisztolés vérnyomás a kóros.

  • QTL: quantitative trait locus: olyan locus amelyik az adott jellemzővel együtt szegregál.


  • LOD = logarithm of odds, annak az esélynek a 10-es alapú logaritmusa, hogy két lókusz genetikailag kapcsolt,összehasonlítva annak az esélyével, hogy nem kapcsolt. Pl. LOD = 3 azt jelenti, hogy 1000x-es (103x) a valószínűsége annak, hogy két lókusz együtt öröklődik, mint annak, hogy nem (0 hipotézis). (A LOD score =3 felel meg a p=0,05-ös valószínűségnek.)


3 LOD csúcsot detektáltak összesen:1:D2Mit359–D2Mit416 neve: Abhr1, LOD: 4,2; humán homológok: 10p11-13, 2q12-q14,9q22-q34: GATA-3, IL-1R antagonista2: D2Mit238–D2Mit298 neve: Abhr2 LOD: 3.7, humán homológok: 9q33-q34, 2q14-q24: prostaglandin synthase 13:D7Mit21–D7Mit56 , LOD: 1,9, humán homológ: 19q13: IL-11


Jelölt gének

-GATA-3, IL-1R antagonista-ProstaglandinE2: asztmások tüdejében emelkedett a szintje, simaizom proliferációt (remodelling) és eozinofilek túlélését fokozza. PGD2: hízósejt termeli, lipid mediátor, macrophage-derived chemokine (MDC)-t indukálja, ami kemoattraktánsa a Th2 sejteknek.-IL-11: B sejtek Ig termelését stimulálja, túlexpressziója megnövekedett légúti ellenállást okoz


Humán vizsgálatokTeljes genomszűrés

  • Eddig: 16 szűrés 12 populáción

  • 20 régióval találtak kapcsolatot


Asztma genomszűrések eredményei


Példa genomszűrésre MARIE-HÉLÈNE DIZIER, et al. Genome Screen for Asthma and Related Phenotypes in the French EGEA StudyAm J Respir Crit Care Med Vol 162. pp 1812–1818, 2000

  • Epidemiological Study on the Genetics and Environment of Asthma, Bronchial Hyperresponsiveness, and Atopy (EGEA): francia genomszűrés

  • 107 „nukleáris” családot vizsgáltak, ahol legalább 2 testvérnek volt asztmája (493 résztvevő): sib pair analízis

  • 254 mikroszatellita marker, 13 cM felbontás

  • 2 lépcsős stratégia: 46 család először, 70% markerrel 61 család másodszor

  • IBD (identical by descent) teszt lehetséges volt

  • QT: bőrallergia teszt (skin prick teszt), IgE, eozinofilszám, bronchial responsiveness


Jelölt gének Asszociációs vizsgálatok


5q31-q33

  • IL-4, IL-13: Az IL-4 gén közelében elhelyezkedő mikroszatellita marker és a nem-specifikus (össz) IgE szint között szoros összefüggést találtak.

  • Egyes tanulmányokban az IL-4-589*T homozigótaságot asztmával, rhinitissel és atópiával hozták összefüggésbe.

  • Újabb eredmények alapján az IL-13 promoter régiójában a –1111 pozícióban található polimorfizmus szignifikáns kapcsoltságot mutatott asztmával, légúti hiperreaktivitással és pozitív bőrpróbával.

  • IL-13 Arg110Gln: erősebben kötődik receptorához, emelkedett IL-13 és IgE szint, asztma.


IL-13 Arg110Gln polimorfizmus szignifikánsan gyakrabban (P=0,007) fordul elő asztmában (Th2-es betegség), mint juvenilis arthritisben (JIA, Th1-es betegség)


LPS szerkezete

  • CD14:. Szerepet játszik a T1/Th2 egyensúly kialakulásában. Bakteriális LPS kötő receptor. -159 C/T polimorfizmus: A CC homozigóta: Csökkent sCD14 szint (s= solubilis), csökkent CD14 sűrűség monocitákon, Emelkedett IgE szint, több pozitív bőrpróba (vs TT). Magyarázat: CD14 kötés IL-12 termelést vált ki, segít az élet korai szakaszában a Th1 válasz kialakulásában.Alacsonyabb CD14-gyel Th2 válasz felé billenhet az egyensúly. A CD14-LPS kapcsolat magyarázhatja a gyermekkori fertőzés és az atópia közötti inverz kapcsolatot.


6p21.3

  • Az MHC tartomány: MHC II (HLA-D) allergénpeptidek prezentációja a “jobb” vagy “rosszabb” bemutatás más citokineket termelő Th sejtek aktivációját, tehát erősebb vagy gyengébb allergiás immunválaszt eredményez.

    Parlagfű Amb5 allergénjére reagáló fehérek 97,5%-a: DR2.2; nem reagáló: 22% DR2.2; Amb6, Der1 (poratka allergénje) és a Der2-vel kapcsolatban is találtak hasonlókat.

  • TNFa: Gyulladási választ közvetítése Asztma TNFa -308 G/A promóter polimorfizmus: az A allél magasabb expressziót és TNFa szinttel jár.


16p21

  • IL-4R:IL-4-nek (és az a alegység az IL-13-nak is) receptora Atópia, asztma

  • Ile50Val (I75V, ha a szignálpeptidet beleszámolják) az extracelluláris doménben helyezkedik el, valin esetén a receptor erősebben köti az IL-4-t. A Glu576Arg polimorfizmus a jelátviteli intermedierekhez való kötődést változtatja meg. Mindkét esetben a receptor felerősödött jelátvitelét tapasztalták. A vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy az 576-os arginin atópiára hajlamosító hatása domináns, míg az 50-es valin autoszomális recesszív öröklődést mutat. Az egyik vizsgálatban a Glu576Arg polimorfizmus nemcsak asztmára hajlamosított, de a polimorfizmust mutató asztmásokban a betegség tünetei súlyosabbak voltak, így ennek a génváltozatnak betegség-módosító hatása is feltételezhető.


17q11.2

  • RANTES, MCP-1, eotaxin: Leukociták gyulladáshoz vonzása (kemokinek) Asztma

  • Rantes -403 C/G AEDS, asztma, -28 G/A súlyos asztma (Japán és kínai populációk)

  • MCP-1 -2518 A/G: magasabb MCP-1 expresszió a G alléllel.


MCP-1 -2518 A/G vizsgálata asztmában és allergiában. A -2518 allél szignifikánsan gyakrabban fordult elő asztmásokban, mint nem-asztmásokban (34,4% vs 21.1%)

Szalai C, Kozma GT, Nagy A, Bojszkó Á, Krikovszky D, Szabó T, Falus A.

Polymorphism in the gene regulatory region of MCP-1 is associated with

asthma susceptibility and severity. J Allergy Clin Immunol 2001 Sep;108(3):375-381.


“Asztma-gének” azonosítása pozícionális klónozással

  • A leszűkített, asszociáló területen gének keresése adatbankokban

  • Gének expressziójának vizsgálata egér tüdőben (pl. asztmás vs egészséges)

  • Kiválasztott gén(ek) funkcionális vizsgálata


FcεRIβ (MS4A2):

CRTH2 (PTGDR):

G1651A (3’UTR) (kínai pop.)

GSTP1:

Val105Ile (é-európai pop.)

CC16 (secretoglobin):

A38G (ausztrál pop.)


Chr11q13:59,500,000- 60,500,000

kb. 1400 SNP

kb. 4400 SNP

MS4A2 (FcεRIβ)

GPR44 (CRTH2)

http://www.hapmap.org/cgi-perl/gbrowse/hapmap_B35/


Chr11q13: 61,850,000-62,050,000

kb.320 SNP

kb. 1000 SNP

=cc16

http://www.hapmap.org/cgi-perl/gbrowse/hapmap_B35/


pyknonok

  • 127,998 egyedi szekvencia motívum

  • min. 16 nt. hossz.

  • min. 40-szer fordul elő, min. 1-szer CR-ban

    (exon, UTR)

  • mozaikos elhelyezkedés

  • 1% csak repeat-ekben fordul elő, a többi bárhol

  • egymástól mért táv.: 18-31 nt. preferált (18-22 nt)

    miRNS?

  • piknonok rev. komplementereinek NCR előfordulásaiban:

    RNS másodlagos-szerkezet predikció:

    298.000 intergenikus ter.-en

    80.000 intronban

    átíródik, sense- antisense viszonyban 21.000

    piknonnal

    miRNS?

Rigotsus et al. PNAS, April.25, 2006

60-80 nt. hair-pin struktúra


FractoSet-ek hierarchikus felépülése szekvencia-eltérésekkel és fraktál-szekvencián belüli és közötti pyknon-szekvenciákkal

A pyknonok is meghatározott sorrendben, nagyobb egységekben rendeződnek?

http://www.fractogene.com/


Asztma 11q13:

61,850,000-62,050,000 régió fraktál-szerkezete (FractoGem)

22 db, fraktál-mintázatot kialakító FractoSet


Gén - környezet kölcsönhatás példái

  • PKU és phenylalanine fogyasztás

  • Sarló sejtes anaemia gén - malária

  • CCR5 receptor variáns HIV fertőzés és West Nile virus

  • CYP2D6 gén mutáció – gyógyszer metabolizmus


A környzeti expositiok hatását befolyásoló genetikai tényezők

Resistens

Genotípus

Rizikó szint

(alacsony)

Nincs Expositio

Sensitive

Genotípus

Resistens

Genotípus

2X Rizikó

Expositio

Sensitive

Genotípus

4X Rizikó


Genetikai betegségeket vizsgálunk …

Örökletesség:a betegség genetikai faktorok által

meghatározott része

Huntington

Gének

Schizophrenia

Környezet

RheumatoidArthritis

Epilepsia

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100

%


Ha önmagában vizsgáljuk: az egyes rizikófaktorok hatása egyenként mérsékelt

ApoE4: Alzheimer

Factor Vleiden: DVT

HLA: autoimmunity

InsulinVNTR: T1DM

HFE: Hemachromatosis

CCR5: HIV infection

CTLA4: Graves disease

PPARg: T2DM

NOD2 and 5q31: IBD

ApoA5: triglycerides


gén A

gén B

Génhálózatok?

gén C

gén D

Sejtek

Expresszió

A

E

B

D

C

microarray

Génhálózat modell

Génexpressziós adatok és a génhálózatok „reverz” modellezése microarray adatokból


Apolymorphvariánsok jelentősége

  • Egyes nagy penetranciájú allélikus variánsokközvetlen okai a betegségnek

    • Huntington kór, cystás fibrosis, Duchenne typusú izomdystrophia

  • Ugyanazon SNP diverz phenotypusban nyilvánulhat meg

    • mtDNS mutatiok

  • Ugyanazon betegség hátterében különböző gének alterációi állhatnak

    • Leigh syndroma

  • Legtöbb kórkép multigénes - egy adott gén csak korlátozott ‘penetranciával’ befolyásolja a betegség tüneteit

  • A legtöbb betegség multifaktoriális, ahol a környezet is fontos szerepet játszik

    • ALS

    • Schizophrenia

    • Autismus


Huntington kór

poliglutamin betegség

CAG repeat-ek


APOE genotypus és Alzheimer Kór: az egyes nucleotid cserék aminosav cserét okoznak:

– APOE2 ( C—158—R); APOE4 (C –112– R)

Ezek az egyes nucleotid változások signifikánsan befolyásolják a betegség

rizikóját:

APOE4 negative betegnek 9% a rizikója az AD-ra

APOE4 positive betegnek 29% rizikója (RR 4 - 5)

Két APOE4 allele még nagyobb rizikót eredményez (50% 80 évesen), RR: 10 APOE2 positive beteg RR: 0.5


Apolymorphvariánsok jelentősége

  • Egyes nagy penetranciájú allélikus variánsokközvetlen okai a betegségnek

    • Huntington kór, cystás fibrosis, Duchenne typusú izomdystrophia

  • Ugyanazon SNP diverz phenotypusban nyilvánulhat meg

    • mtDNS mutatiok

  • Ugyanazon betegség hátterében különböző gének alterációi állhatnak

    • Leigh syndroma

  • Legtöbb kórkép multigénes - egy adott gén csak korlátozott ‘penetranciával’ befolyásolja a betegség tüneteit

  • A legtöbb betegség multifaktoriális, ahol a környezet is fontos szerepet játszik

    • ALS

    • Schizophrenia

    • Autismus


Apolymorphvariánsok jelentősége

  • Egyes nagy penetranciájú allélikus variánsokközvetlen okai a betegségnek

    • Huntington kór, cystás fibrosis, Duchenne typusú izomdystrophia

  • Ugyanazon SNP diverz phenotypusban nyilvánulhat meg

    • mtDNS mutatiok

  • Ugyanazon betegség hátterében különböző gének alterációi állhatnak

    • Leigh syndroma

  • Legtöbb kórkép multigénes - egy adott gén csak korlátozott ‘penetranciával’ befolyásolja a betegség tüneteit

  • A legtöbb betegség multifaktoriális, ahol a környezet is fontos szerepet játszik

    • ALS

    • Schizophrenia

    • Autismus


A dystrophin génben 2836-2838GAG (a 22. exonban) deletióval rendelkező családban calpain deficiencia.

A phenotypus extrem enyhe

Pt. 2

Pt. 1.


A dystrophin génben 2836-2838GAG (a 22. exonban) deletió

A calpain cDNS-ben nincs mutatio, de hiányzik ill. csökkent mértékben expressálódik a protein


Apolymorphvariánsok jelentősége

  • Egyes nagy penetranciájú allélikus variánsokközvetlen okai a betegségnek

    • Huntington kór, cystás fibrosis, Duchenne typusú izomdystrophia

  • Ugyanazon SNP diverz phenotypusban nyilvánulhat meg

    • mtDNS mutatiok

  • Ugyanazon betegség hátterében különböző gének alterációi állhatnak

    • Leigh syndroma

  • Legtöbb kórkép multigénes - egy adott gén csak korlátozott ‘penetranciával’ befolyásolja a betegség tüneteit

  • A legtöbb betegség multifaktoriális, ahol a környezet is fontos szerepet játszik

    • ALS

    • Schizophrenia

    • Autismus


80-90% - sporadikus (SALS)10-20% - familiaris (FALS)20%-a a FALS eseteknek SOD1 mutatioFALS - általában autosomalis dominans Juvenilis formákgyakrabban recessívek

ALS (amyotropiás lateralsclerosis)


Amit tudunk?

  • A betegség kezdete≥ 45 év

  • Több férfi érintett, mint nő

  • Nem ismerünk hajlamosító környezeti tényezőt

  • Nincs etnikai ill. földrajzi predispozíció


Szabadgyök kötő, az oxidative stressztőlvédő functio

Missense mutatio „toxic gain of function”

A SOD1 knockout egér: phenotypusa norm.

A mutáns SOD1-et overexpressáló egér: ALS

SOD1

  • 88 mutatio:

    • 77 substitutio

    • 3 insertio

    • 2 deletio


Amit gondolunk

  • Esetlegesen szerepet játszó gének

    • APEX (apurinic/apyrimidine endonuclease)

    • APOE4

    • NEFH (Neurofilament Heavy Subunit)

    • NAIP (neuronal apoptosis inhibitory polypeptide)

    • EAAT2 (excitatory amino acid transporter)

KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes

NSDP: Nervous System Disease Pathway


NAGY KIHÍVÁS

Perifériás vér lymphocyták vizsgálata

neuropsychiátriai genomikai

következtetés


1% az incidencia a populációban

A schizophren betegekkel kapcsolatban álló egyének között az incidencia magasabb

SCHIZOPHRENIA


Genotipizálás: teljes genom

linkage : 322 gén az érintett 2 Mb-on

15 gén

(néhány ismert, pl GAD2)

Expressziós vizsgálat:

2545 eltérően kifejeződő gén

Pathway z value

Galactose metabolism2.01

Purine metabolism 2.67

Huntington disease 4.77

Regulation of p27 phosphorylation during cell cycle progr. 3.01


450.000 abstract (neuropsych+immune-inflammation)

„bibliomics”

39,000 bio-molecular

kapcsolat: 5,400 gén

Cytoscape – www.cytoscape.org


  • * Minden génnél SNP LOD score és gén expresszió kombináció

  • = Z-score.

  • *Minden gén Z érték és a szomszédos Z értékek kapcsolása

  • *a hálózat összes csomópontja, ami >Z küszöb


Hét gén


Minden potenciális csomópont gyógyszertarget molekula


Az autismus az alábbi 3 tünetcsoporttal jellemzett neuropsychiatriai syndroma

–Kommunikációs/Nyelvi Zavarok

–Kóros szocialis interactiok

–Restrictive, repetitive viselkedés

Kezdet: 3 év alatt

Az egyik leggyakoribb genetikus neurodevelopmentalis

rendellenesség

Relative Risk testvérekben = 50

Általánosan magas genetikai kockázat, de sok gén érintett

A komplex öröklődés rejtélye: Autismus


Az autismus coexistenciája egyébneurodevelopmentalis betegségekkel

Autismus: nemcsak egyetlen tünet

A viselkedészavarok széles spektruma

A phenotypus pontosítása, endophenotypus mgh. döntő (pl. az érzelmek megfigyelésének hiánya az autizmusegyik endophenotypusának)

OCD

AUTISM

Epilepsy

30%

Rare disorder

10%

Social behavior

Language


Autism genomics


  • Strong correlation with AUTISM

  • Isodicentric chromosome 15 (Idic15)

  • (duplications of the multi-disorder critical region of 15q11–14)

  • Maternal inheritence

  • 1.Lymphoblast cell lines derived from individuals with both autism and Idic15.array-based comparative genomic hybridization

  • 2. Whole-genome expression profiling 112 transcripts significantly dysregulated

  • UPREGULATION ubiquitin protein ligase E3A(UBE3A; 15q11–q13), HERC2

  • DOWNREGULATION APP and SUMO1

  • NEURONAL APOPTOSISdysregulation of ubiquitination genotoxicity


Baron et al Human Molecular Genetics, 2006, 15:1-17

CGH

Centroid hierarchia clustering


UBE3A upregulation

at both mRNA and

protein level


Contribution to understanding

mechanism of autism based on these data

dysregulated ubiquitination

neuronalis apoptosis

(ko: csökkent motorikus

aktivitás)

ubiquitin-like

inappropriate reduction in apoptosis ?


A komplex genetika feltételei

  • Nagy mintaszám:

    Kollaboráció

    Homogén populáció

    A phenotypusok, endophenotypusok precízebb újra definiálása (tünetek kezdete, képalkotó eljárások)

  • Új analitikai módszerek, több tízezer SNP

  • Teljes genom vizsgálatok (CGH, expresszió)

  • „Candidate pathway analysis”


  • Login