1 / 29

J.SCALA-BERTOLA – N.GAMBIER Service de Pharmacologie clinique - Toxicologie UMR 7365 CNRS - IMoPA

Conférence « Scientifique » FGSM2 Baclofène et Alcoolo-Dépendance Une prescription hors AMM sous tension. Lundi 16 Décembre 2013. J.SCALA-BERTOLA – N.GAMBIER Service de Pharmacologie clinique - Toxicologie UMR 7365 CNRS - IMoPA Faculté de Médecine de Nancy. Conflits d’intérêt.

Download Presentation

J.SCALA-BERTOLA – N.GAMBIER Service de Pharmacologie clinique - Toxicologie UMR 7365 CNRS - IMoPA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Conférence « Scientifique » FGSM2Baclofène et Alcoolo-DépendanceUne prescription hors AMM sous tension Lundi 16 Décembre 2013 J.SCALA-BERTOLA – N.GAMBIERService de Pharmacologie clinique - Toxicologie UMR 7365 CNRS - IMoPA Faculté de Médecine de Nancy

  2. Conflits d’intérêt

  3. Baclofène - AMM • Indications • Contractures spastiques • Posologie • 30 à 75 mg/j jusqu’à 100 à 120 mg/j • Débuter à 5mg 3x/j • Augmenter de 5mg 3x/j tous les 3 jours • Pharmacodynamie • Agoniste GABA-B

  4. Baclofène - AMM

  5. Un Sujet d’actualité……Un Débat passionné

  6. ALCOOL • 1ère substance psychoactive consommée • Usage problématique : 10 % Adultes (~4.106) • Alcoolo-dépendance : 4-5% Adultes (~2.106) • Hospitalisations • 110 000 : lien direct • 1,3.106 : lien indirect • Décès : 40 000/an • 3ème cause de Mortalité

  7. Lettre ouverte du Pr Bernard Granger à L’AFSSAPS Cher Philippe Lechat, cher collègue, J’ai bien reçu votre courrier du 23 mars, qui m’a profondément déçu. Je vous demande toujours d’organiser une réunion d’experts dépourvus de conflits d’intérêts pour actualiser votre communiqué de juin 2011 sur le baclofène. Alors que je vous rappelais l’urgence de faciliter la prescription du baclofène à des malades atteints d’une maladie mortelle, vous me parlez encore d’études en double aveugle et de contrôles supplémentaires. Vous connaissez sans doute la boutade « Les statistiques, c’est pour les losers », qui illustre chez les pharmacologues l’intérêt limité des études contrôlées pour les médicaments dont l’action est évidente. Toutes les études disponibles convergent pour montrer un taux de succès du baclofène dans l’alcoolisme au moins deux fois supérieur à celui obtenu habituellement sous placebo. L’efficacité en ouvert est d’au moins 50%, probablement plus. Dans l’essai en double aveugle contre placebo du professeur Jaury, l’hypothèse est un taux de réponse de 50% des patients sous baclofène à doses croissantes jusqu’à 300 mg par jour. Je vous joins la dernière publication parue sur le baclofène. Si vous deviez évaluer un traitement qui guérit 20% des cancers du pancréas, oseriez vous imposer des années d’attente aux malades pour réaliser des études contre placebo ou traitement (inactif) de référence ? Il y a un moment où vos procédures doivent céder le pas à votre éthique de médecin. Des dizaines de malades meurent tous les mois parce que la prescription de baclofène est découragée par vos services. Vous n’ignorez pas non plus qu’il y a dans le code pénal un article qui concerne la non assistance à personne en danger (Article 223-6). Cette inertie, cette lenteur coupable à acter l’évidence est liée, vous le savez comme moi, d’une part aux nombreux conflits d’intérêts (avec des molécules concurrentes) de certains des experts qui ont élaboré la recommandation très contestable que vous avez mise en avant, d’autre part au traumatisme subi par l’Afssaps lors de l’affaire du Médiator. Il y aura hélas demain une affaire baclofène et vous serez directement accusé ainsi que monsieur Maraninchi, directeur général de l’Afssaps, et monsieur Xavier Bertrand, ministre de la Santé, que j’ai alertés l’un et l’autre dès juin 2011. Retarder l’usage d’une molécule indispensable peut être aussi grave que de laisser commercialisée une molécule dangereuse. En nombre de morts, l’affaire baclofène risque d’être bien pire que le scandale du Médiator. Vous ne devez pas sous-estimer la détermination des médecins et des patients qui voient chaque jour les succès du baclofène dans l’alcoolisme. Je ne lâcherai pas cette affaire et en l’absence de réaction très rapide de vos services, j’utiliserai tous les moyens disponibles pour mettre en évidence la faillite de l’Agence et du ministère de la Santé dans cette affaire.

  8. Réponse de M. Lechat à Bernard Granger Cher Collègue Certains termes de votre mail sont peu admissibles, injustes et désobligeants, je ne les commenterai pas. Sur le fond du sujet baclofène, ma réponse est dans un premier temps la suivante : Le message des équipes de l’évaluation de l’agence que je vous ai adressé et que j’ai signé n’a d’autre objectif que de rappeler que les AMM sont attribuées à partir de données scientifiques démonstratives du rapport bénéfice / risque favorable d’un médicament dans une indication donnée et soumises par un laboratoire pharmaceutique sous un format bien standardisé. Nous n’en sommes pas encore là avec le baclofène dans l’indication du traitement de la dépendance alcoolique, même si les premiers résultats obtenus sont très prometteurs. En effet, comme vous le savez très bien, habituellement (sauf exceptions, notamment dans les maladies rares), ce sont les essais cliniques contrôlés qui permettent d’établir que le rapport bénéfice / risque d’un médicament peut justifier d’une AMM dans une indication donnée. Ceci étant, des études épidémiologiques solides, réalisées à grande échelle et fournissant des résultats cohérents, de manière reproductible et convaincants peuvent fournir dans certains cas la base de la démonstration et de l’évidence scientifique et médicale d’une nouvelle indication thérapeutique. Nous n’y sommes donc pas opposés par principe, mais la méthode de référence reste l’évaluation par les essais cliniques contrôlés (versus traitement de référence quand il existe et versus placebo dans le cas contraire). De plus, une agence de régulation sanitaire ne peut statuer sans qu’un industriel ayant le statut d’établissement pharmaceutique dépose un tel dossier qui sera soumis à évaluation, comme il se doit. Face à un problème aussi important en termes de santé publique qu’est la dépendance à l’alcool, il est évident qu’un tel dossier devra être utilisable par d’autres autorités sanitaires notamment européennes pour que les patients des autres pays que la France puissent bénéficier d’un tel progrès thérapeutique, comme il semble être raisonnablement espéré dans le cas présent d’après les premiers résultats rapportés des premières études observationelles. Le dossier doit donc être solide et répondre aux normes réglementaires de dépôt d’un dossier d’AMM en 2012. Un tel dossier de demande d’AMM doit donc être obligatoirement déposé par un laboratoire pharmaceutique qui devra apporter les éléments de qualité/efficacité/sécurité permettant de déterminer les conditions d’utilisation du médicament dans l’indication visée, à savoir en particulier la dose, le rythme des administrations, la durée du traitement, les traitements associés possibles ou non, les conditions de surveillance, les effets indésirables etc. sans oublier les garanties de qualité de la présentation galénique proposée si elle est différente de celle actuellement sur le marché (stabilité en particulier, conditions de conservations etc). Les données des études cliniques actuellement réalisées devront donc être transmises à un laboratoire pharmaceutique qui devra en garantir la qualité (elles sont susceptibles d’être inspectées par les équipes des inspecteurs de l’agence). De plus, le laboratoire pharmaceutique, titulaire de cette future AMM devra assurer le suivi en termes d’efficacité et surtout de sécurité du médicament une fois cette nouvelle indication obtenue avec notamment les rapports périodiques de sécurité (PSURS), voire des études complémentaires qui seront demandées dans le cadre du plan de gestion des risque, comme c’est le cas habituellement pour les nouvelles AMM. Ces données de sécurité seront particulièrement importantes à obtenir compte tenu des fortes doses préconisées du baclofène dans le traitement du sevrage alcoolique et de la longue durée a priori d’un tel traitement. Dans l’attente de ces données et du dépôt d’un tel dossier d’AMM en bonnes et dues formes, nous verrons si nous pourrons envisager la possibilité d’obtenir avec l’un des laboratoires commercialisant le baclofène (laboratoire du princeps ou de l’un des génériques) et une fois obtenu un niveau suffisant de données scientifiques (basées sur les premières données de pharmaco-épidémiologie dans un premier temps), un protocole de type RTU (Recommandations Temporaires d’Utilisation) qui pourrait encadrer la prescription hors AMM actuelle du baclofène (et à des doses nettement supérieures à celles de l’AMM actuelle). La nouvelle loi sur le médicament nous offre cette possibilité d’encadrement du hors AMM. Une réunion d’experts pourra être utile dans ce cadre avec cet objectif une fois que les conditions en seront réunies. Je ne manquerai pas de vous tenir au courant bien entendu. Le risque serait qu’avec une RTU le temporaire dure longtemps?. Par ailleurs, avez-vous soumis, comme je vous l’ai conseillé de le faire lorsque nous nous étions rencontrés à l’agence il y a peu de temps, votre projet d’étude clinique épidémiologique de suivi d’efficacité du baclofène dans le traitement de la dépendance à l’alcool à l’appel d’offres proposé par l’AFSSAPS sur la pharmaco-épidémiologie autour de la sécurité d’emploi des médicaments ? Ses résultats pourront contribuer à la constitution du dossier d’une RTU puis d’une AMM. Le protocole de recherche biomédicale du Pr Jaury, que vous citez et qui bénéficie d’un PHRC pour son financement, a été déposé à l’AFSSAPS pour obtenir son autorisation. Ce dossier est en cours d’évaluation par les équipes de l’agence.

  9. Résumé des Épisodes Précédents…

  10. Des études pré-cliniques contradictoires… • 1980 : Tarika et Winger • Baclofène/Sevrage :↔ • 1987 : Daoust et al. • Baclofène Faible dose :  Alcool • 1991 : File et al. • Baclofène Faible dose/Sevrage :  Anxiété/Tremblements • 1992 :Smith et al. • Baclofène Forte dose :  Alcool • 1994 : Humenuik et al. • Baclofène/Sevrage :↔ • 1996 : Tomkins et Fletcher • Administration centrale : ↔ Alcool

  11. 2000 : Colombo et al.Étude pré-clinique menée chez le rat

  12. 2000 : Colombo et al. Étude pré-clinique menée chez le rat Effet sur le sevrage Baclofène n=8 0 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg

  13. 2000 : Colombo et al. Étude pré-clinique menée chez le rat 1x/j – 14j n=7 0 mg/kg 2,5 mg/kg 5,0 mg/kg 10 mg/kg

  14. 2000 : Addolorato et al.Étude clinique ouverte (n=9)

  15. 2000 : Addolorato et al.Étude clinique ouverte (n=10) • Critères d’exclusion • Atteintes sévères : Foie, rein, cœur, poumon • Psychopathologies traitées par médicaments psycho-actifs • Épilepsie • Addiction polymédicamenteuse • Méthodologie • Administration orale : 15 mg/j pdt 3j puis 30 mg/j pendant 27j • Surveillance par un proche • Acohol Craving Scale Questionnaire (Score 0-14) : T0, T1-T4 • Consommation d’EtOH • Paramètres biologiques : EtOH, ASAT, ALAT, GGT, VGM

  16. 2000 : Addolorato et al.Étude clinique ouverte (n=10) • Résultats • 1 Sortie d’étude • 2 Non abstinents •  Conso dès la 1ère semaine et stable les suivantes • 7 Abstinents après 3 mois • 2 rechutes mineures occasionnels Abstinents Non Abstinents

  17. Vos trouvailles…

  18. 2005 : Ameisen OPublication de sa propre expérience

  19. 2005 :Ameisen OPublication de sa propre expérience • Quelques pistes de lecture : • Quelle est l'originalité de cet article ? • Quelles en sont les limites ? • Quels sont les autres traitements de l'alcoolo-dépendance évoqués dans cet article ? • Quelles sont les doses évoquées par l'auteur ? • Quelles sont les informations que vous retiendrez de cet article ?

  20. Résumé des épisodes suivants...

  21. 2008 :Parution du Livre d’Olivier Ameisen « Le dernier verre » / « The last glass » +44% +19% +10% +27%

  22. 2011 :AFSSAPS - Point d’information

  23. 2012 :AFSSAPS - Autorisation des études « BACLOVILLE » et « ALPADIR »

  24. Des Publications… • Addolorato et al., 2002. Baclofen Efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double-blind randomized controlled study. • Addolorato et al., 2007. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. • Garbutt et al., 2010. Efficacy and Safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. • Addolorato et al., 2011. Dose-response effect of baclofen in reducing daily alcohol intake in alcohol dependence: secondary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. • De Beaurepaire et al., 2012. Suppression of alcohol dependence using baclofen: a 2-year observational study of 100 patients. • Rigal et al., 2012. Abstinence and « low-risk » consumption 1 year after the initiation of high-dose baclofen: a retrospective study among « high-risk » drinkers.

  25. Des Publications… • Garbutt et al., 2010. et Addolorato et al., 2011. • Posologie : • Garbutt et al. : 30 mg/j pdt 12 semaines (44/36) • 22 Placebo / 22 30mg/j - 18  Placebo / 18 à 30mg/j • Addolorato et al. : 30 ou 60 mg/j pdt 12 semaines • 14 Placebo / 14 à 30mg/j / 14 à 60mg/j • Population • DSM IV, Résistance aux autres traitements • Critères d’exclusion • Pathologies psychiatriques (psychose, dépression, idées suicidaires) • Médicaments psychotropes • Efficacité du baclofène • Garbutt et al. : NON / Addolorato et al. : OUI • Effets indésirables • Modérés : Maux de tête, fatigue, somnolence, TGI • De Beaurepaire et al., 2012. • Notion de volonté, Facteurs psychologiques, environnement (familial) • Facteurs d’inclusion ? X 51% 66%

  26. …Et Maintenant ?

  27. …Et Maintenant ?

  28. …Et Maintenant ? • Études en cours • Alpadir : 180 mg/j • Bacloville : 300 mg/j pdt 1an • Morley et al., 2013. The efficacy and biobehavioural basis of baclofen in the treatment of alcoholic liver disease (BACALD): Study protocol for a randomised controlled trial. • 30 ou 75 mg/j pdt 12 semaines • Vers une RTU

  29. « Le cœur a ses raisons que la raison ne connaît pas » Blaise PASCAL

More Related