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Factores pronósticos histopatológicos y moleculares en Cáncer bucal PowerPoint PPT Presentation


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XII CONGRESO INTERNACIONAL ODONTOLÓGICO. Factores pronósticos histopatológicos y moleculares en Cáncer bucal . Dr. Julio Carzoglio. Cáncer bucal Indicadores pronósticos. Factor pronóstico: factor capaz en el momento del diagnóstico de dar información sobre la evolución

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Factores pronósticos histopatológicos y moleculares en Cáncer bucal

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Factores pron sticos histopatol gicos y moleculares en c ncer bucal l.jpg

XII CONGRESO INTERNACIONAL ODONTOLÓGICO

Factores pronósticos histopatológicos y molecularesen Cáncer bucal

Dr. Julio Carzoglio


C ncer bucal indicadores pron sticos l.jpg

Cáncer bucal Indicadores pronósticos

  • Factor pronóstico: factor capaz en el momento del diagnóstico de dar información sobre la evolución

  • Factor predictivo: factor capaz de dar información útil en la selección de pacientes que probablemente respondan a una terapéutica específica

  • Marcadores

    • Clínicos

    • Patológicos

    • Biológico-Moleculares


Factores pron sticos y predictivos l.jpg

Factores pronósticos y predictivos

  • Los 2 más importantes

    • Tamaño tumoral

    • Estadío ganglionar: 2 o + ganglios positivos, con extensión tumoral extracapsular

  • Bordes de resección positivos

  • Grado histológico: pobre correlación con evolución

  • Mejora cuando se valora el borde de crecimiento profundo del tumor


Carc epidermoide subtipos histol gicos l.jpg

Carc. epidermoideSubtipos histológicos

  • Favorables

    • C. Verrugoso

    • C. papilar

    • C. cuniculado


Carc epidermoide subtipos histol gicos5 l.jpg

Carc. epidermoide Subtipos histológicos

  • Desfavorables

    • C. Basaloide

    • C. Fusocelular

    • C. Acantolítico

    • C. adenoescamoso


Slide6 l.jpg

Borde de crecimiento profundo

  • Borde de crecimiento:

  • Expansivo

  • Infiltrativo


Slide7 l.jpg

Borde de resecciónquirúrgico


Slide8 l.jpg

Invasiónmuscular


Slide9 l.jpg

JC 3203/05 Invasión ósea


Slide10 l.jpg

FO 04-34

Invasión perineural


Factores pron sticos y predictivos11 l.jpg

Factores pronósticos y predictivos

  • Otros

    • Espesor tumoral

    • Invasión vascular

    • Marcadores moleculares:

      valor discutible


Espesor tumoral l.jpg

Espesor tumoral

  • Parámetro significativo en la predicción de metástasis ganglionar

  • Espesor umbral: 1.5 a 10 mm (diferentes autores)

  • Forma de medir

    • Tumor debajo de la membrana basal

    • Espesor total (Breslow)


Espesor tumoral 5 mm l.jpg

Espesor tumoral 5 mm

  • Mayor marcación con Ki 67 (Tumuluri, 2004)

  • También se relaciona con invasión perineural (Rahima, 2004)

  • Relación con SV

  • Relación con recidiva local


Interacciones entre estroma y frente tumoral invasivo l.jpg

Interacciones entre estroma y frente tumoral invasivo

  • Rapidez de crecimiento

    • Depende del balance

      • entre proliferación

      • apoptosis

    • Influído por la angiogénesis

  • Potencial metastásico de las células

    • Influido por alteraciones en interacciones

      • Célula-célula

      • Célula-matriz


Infiltraci n linfocitaria l.jpg

Infiltración linfocitaria

  • Linfocitos T

  • La intensidad de infiltrados linfocitarios tiene valor pronóstico

  • Implica respuesta inmunológica real

  • Interacción entre células dendríticas (presentadoras de Ag) y linfocitos que infiltran los tumores


Infiltraci n linfocitaria16 l.jpg

Infiltración linfocitaria

  • Infiltración linfocitaria puede ser influida positivamente por QT y RT

  • Ogawa et al (1997)

    • Sobreexpresión de c-fos en linfocitos peritumorales inducida por pequeñas dosis de RT

    • Los linfocitos activados desarrollaron actividad citotóxica contra células cancerosas


Angiog nesis l.jpg

Angiogénesis

  • Estimación:

    • Del contenido vascular total

    • De la densidad microvascular

  • No puede hacerse en cortes habituales

  • Es necesario realizar estudios

    de IHQ

    • Ac-vWF o

    • CD 34


Angiog nesis18 l.jpg

Angiogénesis

  • CD 34 (López-Graniel et al., 2001)

    • Aumento de la densidad microvascular

    • Al aumentar el T y el N

    • Sin significación pronóstica

  • Factor VIII (Williams, 1994)

    • Densidad microvascular

    • Factor independiente de recurrencia en cáncer bucal


Cambios citogen ticos en c ncer bucal l.jpg

Cambios citogenéticos en cáncer bucal

  • Carcinomas BD (bajo grado)

    • Deleción en cromosomas 3p, 5q, 9p

    • Ganancia en 3q

  • Carcinomas PD (alto grado)

    • Deleciones: 4q, 8p, 11, 13, 18 y 21q

    • Ganancias: 1p, 11, 13,19 y 22q

      (Bockmuhl et al., 1998)


Oncogenes en c ncer bucal l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucal

  • Oncogenes

    • Genes cuyos productos están asociados con la transformación neoplásica

  • Proto-oncogenes

    • Son genes normales que afectan:

      • Al crecimiento celular

      • La diferenciación celular

    • Pueden convertirse en oncogenes por:

      • mutaciones puntuales

      • traslocaciones o

      • amplificación génica


Oncogenes en c ncer bucal21 l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucal

  • Implicados en carcinogénesis oral:

    • Proto-oncogene EGFR/c-erbB 1 (receptor de factor de crecimiento epidérmico)

    • Miembros de la familia del gen Ras

    • C-myc

    • Int-2

    • Hast-2

    • PRAD-1 (ciclina D1)

    • Bcl-1


Oncogenes en c ncer bucal egfr l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucalEGFR

  • Determina fosforilación del receptor y activación de los caminos de señalización intracelulares

    • Conducen a proliferación celular

    • Inhibición de la apoptosis

    • Estimulación de la invasión y metástasis


Oncogenes en c ncer bucal egfr23 l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucalEGFR

  • Amplificación en

    • 30 % de casos (Scully, 1993)

    • en lesiones premalignas (Nagatsuka, 2001)

  • Sobreexpresión, se asocia con:

    • Estadio T avanzado

    • Estadio patológico avanzado

    • Mayor invasividad del tumor

    • Alta incidencia de metástasis cervical

  • Se relaciona con SV menor (Her-2/neu)


Oncogenes en c ncer bucal ciclina d1 l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucalCiclina D1

  • Ciclinas son reguladores positivos de la progresión del ciclo celular

  • Ciclina D1

    • Determina transición de G1 a S del ciclo celular

    • Es inhibida por los genes supresores tumorales:

      • p16

      • p21

      • p27


Oncogenes en c ncer bucal ciclina d125 l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucalCiclina D1

  • Está amplificada en:

    • 20-68 % de CEC

  • Se asocia con:

    • Recurrencia

    • Metástasis ganglionar

    • Muerte

  • No confirmado por otros estudios


Oncogenes en c ncer bucal genes supresores tumorales l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucalGenes supresores tumorales

  • Cruciales en transformación de una célula premaligna a una maligna

  • Mantienen la homeostasis celular y previenen el desarrollo del cáncer


Oncogenes en c ncer bucal genes supresores tumorales27 l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucalGenes supresores tumorales

  • Pueden inactivarse por:

    • Mutaciones puntuales

    • Deleciones

    • Rearreglos en ambas copias génicas

  • Los más importantes:

    • p53

    • Gen Rb

    • p16/p21/p27


Oncogenes en c ncer bucal genes supresores tumorales28 l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucalGenes supresores tumorales

  • p53 (normal)

    • Detiene el ciclo celular en G1 a S

    • Estimula la reparación del DNA dañado

    • Induce la apoptosis

  • Mutaciones en exones 5-9 (core) presentes hasta en 60% de carcinomas escamosos

  • Detección IHQ de p53


Slide29 l.jpg

p53


Oncogenes en c ncer bucal p53 mutante l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucalp53 mutante

  • Positivo en 30 a 54 % de tumores

  • Positividad frecuente en mucosa adyacente no tumoral

    • Indica que esta mutación es un evento temprano en la carcinogénesis oral

  • Valor pronóstico de p53: equívoco

  • Mutación de p53 vinculado con aumento de radiosensibilidad del tumor

    (no confirmado)


Oncogenes en c ncer bucal p53 mutante31 l.jpg

Oncogenes en Cáncer bucalp53 mutante

  • Blanco atractivo para terapia génica

    • Se ha reemplazado el p53 mutado por un p53 salvaje en cáncer avanzado de cabeza y cuello

    • Uso de vector adenoviral (ONYX-015) inyectado “in vivo” en tejido tumoral + QT

    • Regresión tumoral en pocos casos

  • Tratamiento experimental

  • Datos clínicos son estimulantes


Marcadores de proliferaci n l.jpg

Marcadores de proliferación

  • Ki 67(MIB 1) y PCNA

    • Antígenos nucleares

    • No histonas

    • Que aparecen en casi todas las fases del ciclo celular

  • Miden tasa de proliferación en tumores sólidos

  • Leucoplasias orales

    • Aumento de la proliferación

    • Correlación con el grado de displasia


Marcadores de proliferaci n ki 67 l.jpg

Marcadores de proliferaciónKi 67

  • No es buen indicador de transición entre displasia y carcinoma

  • Se discute su valor pronóstico

  • Proliferación de un tumor depende de:

    • % de células en proliferación (parámetro estático)

    • Duración del ciclo celular (parámetro dinámico)

    • Tasa de pérdida celular

  • Todo ello varía según el sitio tumoral explorado (mayor proliferación en borde de crecimiento)

  • Por tanto: entender la biología tumoral sólo por estimación de parámetros estáticos es imposible


Slide34 l.jpg

Cytokeratin 8/18 exprresion indicates a poor prognosis in SCC of the oral cavity. T. Fillies et al. BioMedCentral Cancer 2006,6:10

  • Análisis multivariado del tiempo de SV

  • Tamaño tumoral 0.036 1.239 (S)

  • Estadio ganglionar 0.000 1.866 (S)

  • CK 5/6 0.3501.167 (NS)

  • CK 19 0.2271.163 (NS)

  • CK 8/18 0.0241.487 (S)


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Cytokeratin 8/18 exprresion indicates a poor prognosis in SCC of the oral cavity. T. Fillies et al. BioMedCentral Cancer 2006,6:10

  • CEC CK 8/18 y 19 +

  • Potencial pronóstico significativo

  • Marca pacientes de alto riesgo

  • Para terapia más intensiva o de nuevas estrategias terapéuticas

    (Ac anti CK 19)

  • Tumores CK 8/18 + podrían beneficiarse de QT con cisplatino


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Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G. Marioni et al.Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223

  • Apoptosis es un proceso biológico crucial

    • Previene la proliferación celular incontrolada

    • Elimina células dañadas

  • Inhibición de la apoptosis:

    • afecta profundamente la patogenia

    • y progresión de las neoplasias


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Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G. Marioni et al.Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223

  • Inhibidores de la apoptosis (IAP)

    • Están sobreexpresados en muchas neoplasias malignas humanas

    • Survivin

      • Es el miembro más pequeño de esta familia de IAP en mamíferos

      • Localizado en cromosoma 17q25, próximo al telómero

      • Se expresa durante el desarrollo embrionario y fetal

      • No se detecta en tejidos adultos normales


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Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G. Marioni et al.Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223

  • Expresión elevada de Survivin predice SV pobre

  • Survivin + en 94 % de lesiones precancerosas que evolucionaron a CEC

  • Expresión de Survivin

    • > en CEC orales y orofaríngeos N1 que en tumores N0 (p=0.017)

  • Indicaría por tanto CEC orales y orofaríngeos en mayor riesgo de enfermedad diseminada


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Combined expression of p53, cyclin D1 and EGFR improves estimation of progrnosis in curatively resected oral cancerM. Shiraki et al. Modern Pathology 2005; 18:1482-1489

  • Expresión de EGFR

    • Asociado con < diferenciación tumoral (p=0.0008)

    • Patrón de crecimiento invasivo (p=0.0003)

  • Coexpresión (p53, Ciclina D1 y EGFR)

    • Asociado con patrón de crecimiento invasivo (p=0.0149)

    • Menor SV (p=0.0181)

    • Factor pronóstico desfavorable independiente (p=0.0002)

  • Tamaño tumoral (p=0.004)

  • Metástasis ganglionar (p=0.0137)

  • Patrón de crecimiento (p=0.0017)


Infecciones l.jpg

Infecciones

  • Relación del HPV con cáncer bucal

    • HPV 16 y 18

    • Presentes en lesiones premalignas y malignas de la cavidad bucal hasta en 80 % de casos

  • La infección por HPV no tiene significación pronóstica


Infecciones41 l.jpg

Infecciones

  • Infección de células tumorales por virus:

    • Herpes simplex o

    • ONYX-015

  • Puede influir positivamente en el tratamiento del tumor


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Conclusiones

  • A pesar de avances diagnósticos y terapéuticos

    • Se mantienen tasas pobres de SV en pacientes con cáncer bucal

  • Imprescindible un cambio radical en puntos de vista y “blancos” en los futuros estudios de factores pronósticos

    • Basados en evaluación de agresividad biológica de los tumores individuales

  • Hallazgo reciente significativo: evaluación del frente tumoral invasivo


Conclusiones43 l.jpg

Conclusiones

  • Evaluación de la interfase biológica huésped-tumor

    • Parámetros histomorfológicos

    • Parámetros moleculares

  • Incorporar hallazgos en un sistema pronóstico

    • Que refleje mejor la diversidad biológica del cáncer bucal

    • Y prediga más adecuadamente la evolución clínica y/o respuesta a una modalidad específica de tratamiento


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Muchas gracias


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