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Préambule. Genre Aspergillus : Champignons filamenteux groupe des moisissures Thermophile (55°) et Saprophyte des sols, air, réserve d’eau Pathogène opportuniste Espèces Aspergillus fumigatus Asp flavus , niger , terreus Asp lentulus, nidulans, ustus, glaucus , etc…

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Presentation Transcript


Préambule

  • Genre Aspergillus :

    • Champignons filamenteux groupe des moisissures

    • Thermophile (55°) et Saprophyte des sols, air, réserve d’eau

    • Pathogène opportuniste

  • Espèces

    • Aspergillus fumigatus

    • Asp flavus, niger , terreus

    • Asp lentulus, nidulans, ustus, glaucus, etc…

  • Mode de contamination

    • Le plus souvent : inhalation de spores de petite taille/voie de pénétration aérienne : atteinte pulmonaire et sinusienne

    • Peau, SNC, appareil cardiovasculaire et les autres tissus par dissémination hématogène et/ou contigüité.

  • Concerne l’hôte immunodéprimé, sous immunosuppresseurs et/ ou neutropénie.


Critères diagnostiques d’aspergillose invasiveEORTC/MSG

  • 1 critère d’hôte(neutropénie, IS, AHSCT, GVH, CT, Déficit Immunitaire)

    +

  • 1 critère «clinique» (lésion dense bien limitée +/-halo, croissant gazeux, cavité)

    + (probable)

  • 1 critère mycologique

    • Examen direct ou culture

      • Moisissures dans : crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne

    • Tests indirects = détection d’antigènes

      • Ag galactomannane dans sérum, plasma, LBA, LCR

  • Prouvée si biopsie tissulaire (hyphes) ou culture d’un site stérile (hors LBA, urines et sinus).


Traitement des aspergilloses invasives

Marie BALSAT

DESC Réanimation médicale

07 Février 2011


Classes d’antifongiques« anti-aspergillus »


Prophylaxie primaire


Deux essais récents

  • Induction de LAM et SMD

    Posaconazole vs fluconazole/itraconazole

    • AI :1%vs7% p=10^-4

    • Mortalité globale :16%vs22%p=0,048

  • Allogreffe et GVH:

    Posaconazole vs fluconazole

    • AI : 2,3% vs7% p=0,006

    • Mortalité globale : 25% vs28% p=NS

    • Mortalité spécifique* : 1% vs 4% p=0.046

CornelyNEJM 2007

Ullmann NEJM 2007

*mortalité liée à une infection fongique invasive prouvée ou probable ou à sa complication


Recommandations

  • Surveillance de l’environnement (plantes, surfaces, alimentation) et isolement protecteur des patients à risque (filtre à air et ventilation en pression positive).

  • Induction de LAM /SMD

    • Posaconazole (grade A1) IDSA et ECIL

    • Itraconazole (B1) IDSA (CI) ECIL

    • Aérosols de L-AMB avec fluconazole PO (B1) ECIL

  • Allogreffe

    • Fluconazole (A1) ECIL (jusqu’à prise de greffe)

    • Posaconazole (A1) IDSA et ECIL (si GVHD)

    • Itraconazole (B1) IDSA et ECIL (tous les stades)

    • Voriconazole (A1 provisoire) ECIL (tous les stades)

Walsh CID 2008

Maertens BMT 2010

Rijnders CID 2008


Prophylaxie secondaire


  • Prévenir la rechute ou l’apparition d’une nouvelle AI pendant une période à risque (Neutropénie profonde/prolongée et Immunosuppression sévère)

  • Une seule étude prospective non randomisée sur une cohorte de 45 AHSCT (ATCD d’AI préalable pour la plupart) traités par voriconazole : 3/45 IFD à 1 an post-greffe.

    Cordonnier et Al Voriconazole as secondary antifungal prophylaxis in stem cell transplant recipients. Haematologica2011

  • Donc grade AII ECIL pour la prescription d’une prophylaxie secondaire sans recommander une molécule : tenir compte de la réponse antérieure à l’antifongique utilisé.


Traitement probabiliste


  • Patient neutropénique (profond et prolongé) avec

    • Fièvre (d’origine inconnue) persistante >4-7jours malgré ATB large spectreou

    • Recrudescence de la fièvre

      • L’examen clinique n’oriente pas

      • L’imagerie est normale

      • Les prélèvements ne poussent pas

  • Molécules recommandées

    • Ambisome (A1 IDSA, A1 ECIL)

    • Caspofungine (A1 IDSA, A1 ECIL)

    • Voriconazole (A1 IDSA, B1 ECIL)

    • Itraconazole (A1 IDSA, B1 ECIL)

    • Autres AmB (A1 IDSA, B/D1 ECIL)

    • Micafungine (B2 ECIL,)

  • Walsh CID 2008

    Maertens BMT 2010


    En pratique

    • Traitement probabiliste

      • L-AMB ou Caspofongine

      • Si impossible: voriconazole

      • Place pour micafungine ?

      • PAS DE BITHERAPIE

    • Critères d’arrêt

      • Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie identifiée (bactériémie…) ET

      • Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI

      • (également scanner cérébral ou sinusien normal s’il y avait des signes d’appel clinique)


    Traitement préemptifAspergilloses possibles Traitement documentéAspergilloses probables et prouvées Aspergillose pulmonaire invasive


    Quatre essais

    • Survie globale à la 12e semaine

      1- Voriconazole vs D-AMB : 70.8 vs 57.9% p=0.02

      2- L-AMB 3 vs 10mg/kg: 72 vs 59% p=NS

      3- L-AMB+Caspo vs L-AMB 10:100 vs 80% p=NS

      4- Caspofongine monothérapie AHSCT : 50%

    • Réponses complète et partielle à la 12e semaine

      1- Voriconazole vs D-AMB : 52.8 vs 31,6% IC[10.4;32,9]

      2- L-AMB 3 vs 10mg/kg:50 vs 46% p=NS

      3- L-AMB+Caspo vs L-AMB 10:67 vs 27% p=0.028

      4- Caspofongine monothérapie AHSCT : 33%

    1- Herbrecht NEJM 2002

    2- Cornely CID 2007

    3- Caillot Cancer 2007

    4- Herbrecht BMT 2010


    2 études en parallèle


    Recommandations

    Voriconazole:A1 IDSA, A1 ECIL

    L-AMB comme alternative:A1 IDSA, B1 ECIL

    • Première ligne : introduction précoce

      • Voriconazole IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h

      • L-AMB 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous prophylaxie azolés

      • Si impossible: caspofongine ou posaconazole 200 mg/6h

      • Plus de place pour D-AMB (A1)

    • Associations d’emblée

      • Pas de recommandations de bithérapie (toxicité/coût) en 1ère intention (DIII) ECIL

      • Expérience Lilloise : bithérapie si lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de traitement.

    • Seconde ligne/« salvage therapy »

      • AI réfractaires (J7) ou intolérance au traitement de 1ère ligne

      • Pas de « meilleur choix » : L-AMB, posaconazole, itraconazole, caspofungine, micafungine mais nécessité de confirmer par tous les moyens le diagnostic

      • Place des associations. (BII) IDSAet (CII) ECIL

    Walsh CID 2007 - 2008

    Maertens BMT 2010


    Points importants

    • Durée de traitement

      • 6 à 12 semaines minimum

      • Le temps de l’immunosuppression et jusqu’à la résolution des lésions (intérêt du voriconazole PO)

      • Réintroduction d’un antifongique pour prévenir la récurrence d’une aspergillose chez des patients traités avec succès d’une AI et subissant une nouvelle immunosuppression (AIII)

    • Surveillance

      • Clinique (fièvre, toux, dyspnée)

      • TDM fréquents /8j minimum (pas de recommandations)

        Ou tous les 2-3jsi lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN

        Les lésions peuvent augmenter dans les 7-10jours d’initiation de traitement surtout si sortie d’aplasie

      • Antigénémie aspergillaire GM non validée pour le suivi

        • L’augmentation sous traitement est un facteur de mauvais pronostic

        • Sa négativité n’est pas un critère unique d’arrêt de traitement

    • Faire des dosages de voriconazole et posaconazole à J5-J7

    • Réduction de l’immunosuppression, accélération de sortie d’aplasie (G-CSF) BIII Rowe Blood 1995 Transfusion de GB ?


    Place de la chirurgie

    • Apporte un diagnostic de certitude

    • Intérêt chez les patients ayant(BIII)

      • Une lésion contigüe aux gros vaisseaux ou au péricarde

      • Une lésion unique causant une hémoptysie majeure

      • Une lésion causant une érosion costale ou de la cavité pleurale

      • Ou avant intensification de l’immunosuppression (une lésion résiduelle).

    • Chirurgie d’exérèse pulmonaire : Wedge resection Vs pneumectomie. Penser EFR en pré-op et avant chimiothérapie aplasiante.

    • Prise en charge individualisée multidisciplinaire.

    Walsh CID 2008


    Walsh CID 2008


    Traitement curatifLocalisations extra-pulmonaires


    • Localisation peau, sinus, enveloppes cardiaques, ostéomyélite et arthrites, kératites,…

      • Avis spécialisé

      • Voriconazole en 1ère ligne

      • Place de la chirurgie

    • Localisation SNC

      • Mortalité proche 100%

      • Mauvaise pénétration des AF : caspo, AMB, posaconazole

      • Bonne pénétration voriconazole

      • Place de la chirurgie

      • 81 patients

      • Aspergillose SNC

      • Traités par Voriconazole

      • OS à 390 jours = 31%

      • Neurochirurgie augmente la survie : OR = 2.1

      • Schwartz Blood 2005

    p=0,02


    Conclusion

    • Traitement prophylactique Posaconazole

    • Traitement empirique L-AMB ou Capsofungine.

    • Infection documentée Voriconazole+++ sinon L-AMB

    • Sauvetage Capsofungine + (Voriconazole ou L-AMB).

    • Doser les azolés : prédictifs succès/toxicité

    • Coopération avec chirurgien thoracique précoce et surveillance rapprochée par TDM thoracique pour API

    • Penser aux autres localisations aspergillaires.


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