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真核基因表达调控相关概念和一般规律 真核基因表达的转录水平调控 真核基因表达的染色质修饰和表观遗传调控 基因沉默对真核基因表达的调控 真核基因其他水平上的表达调控

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真核基因表达调控相关概念和一般规律 真核基因表达的转录水平调控 真核基因表达的染色质修饰和表观遗传调控 基因沉默对真核基因表达的调控 真核基因其他水平上的表达调控 - PowerPoint PPT Presentation


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真核基因表达调控相关概念和一般规律 真核基因表达的转录水平调控 真核基因表达的染色质修饰和表观遗传调控 基因沉默对真核基因表达的调控 真核基因其他水平上的表达调控. Contents. 基因表达的表观遗传调控. 定义 真核生物中,发生在转录之前的,染色体水平 上的结构调整 分类 DNA修饰(DNA甲基化) 组蛋白修饰(组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化). 3. 目录 DNA水平上的基因表达调控 DNA甲基化与基因活性的调控 组蛋白乙酰化对基因表达的影响. 5. DNA水平上的基因表达调控 DNA模板发生规律性变化 控制 基因表达和生物体发育.

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Presentation Transcript
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真核基因表达调控相关概念和一般规律

真核基因表达的转录水平调控

真核基因表达的染色质修饰和表观遗传调控

基因沉默对真核基因表达的调控

真核基因其他水平上的表达调控

Contents

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基因表达的表观遗传调控

定义

真核生物中,发生在转录之前的,染色体水平

上的结构调整

分类

DNA修饰(DNA甲基化)

组蛋白修饰(组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化)

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3

目录

DNA水平上的基因表达调控

DNA甲基化与基因活性的调控

组蛋白乙酰化对基因表达的影响

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5

DNA水平上的基因表达调控

DNA模板发生规律性变化

控制

基因表达和生物体发育

消除或变换某些基因并

改变它们的活性

使基因组发生改变,与转

录及翻译水平的调控不同

基因丢失

基因扩增

基因重排

基因移位

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一、基因丢失:

在细胞分化过程中,可以通过丢失掉某些基因而去除这些基因的活性。

某些原生动物、线虫、昆虫和甲壳类动物在个体发育中,许多体细胞常常丢失掉整条或部分的染色体,只有将来分化产生生殖细胞的那些细胞一直保留着整套的染色体。

目前,在高等真核生物(包括动物、植物)中尚未发现类似的基因丢失现象。

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二、基因扩增:

指某些基因的拷贝数专一性增大的现象,它使得细胞在短期内产生大量的基因产物以满足生长发育的需要,是基因活性调控的一种方式。

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12

基因扩增

e.g.1非洲爪蟾卵母细胞中rRNA基因

通常

500copy

减数分裂I期,粗线期

开始复制

减数分裂I期,双线期

200万copy满足卵裂期和胚胎期合成大量蛋白质的需要

同时核仁也增多

卵母细胞成熟

多余rRNA降解

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基因扩增

e.g.2果蝇卵巢颗粒细胞中卵壳基因扩增

发育

4次分裂

卵细胞

卵母细胞1个

营养细胞15个

卵原细胞

营养细胞中发生多次特殊DNA复制,卵壳基因拷贝数增加

胞质桥

进入卵细胞

后期合成卵壳蛋白

将卵母细胞包在卵壳内

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将一个基因从远离启动子的地方移到距它很近的位点从而启动转录,这种方式被称为基因重排。将一个基因从远离启动子的地方移到距它很近的位点从而启动转录,这种方式被称为基因重排。

通过基因重排调节基因活性的典型例子是免疫球蛋白结构基因的表达。

三、基因重排与变换:

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基因变换

酵母细胞能通过一种“交配型转换”的过程改变自己的

性别,这个过程有时称为基因转换。

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四、“开放”型活性染色质结构对转录的影响

真核基因的活跃转录

在常染色质上

转录之前,染色质常常在特定区域解旋松弛

促进

转录因子和启动子区DNA结合

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活跃状态的DNA更容易被核酸酶降解

e.g.鸡成红细胞染色质中,β-血红蛋白基因比

卵清蛋白基因更容易被DNA酶I切割降解

e.g. 鸡输卵管细胞染色质中,正好相反

原因:活跃状态的DNA上含有1个或数个DNA

酶I超敏感位点

进一步证据:突变了超敏感位点的胶原蛋白基因

sgs4不能合成胶原蛋白

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8

进一步分析→超敏感位点

鸡成红细胞中β-血红蛋白基因5’端-280~-

50bp是超敏感位点

该位点被专一切割ssDNA的SI核酸酶降解

说明

超敏感位点中DNA序列有可能解成单链

超敏感位点的产生可能是染色质结构规律性变化的结果

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9

“灯刷型”染色体

与基因活性转录有关

染色体充分伸展

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17

目录

DNA水平上的基因表达调控

DNA甲基化与基因活性的调控

组蛋白乙酰化对基因表达的影响

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DNA甲基化的重要意义

DNA甲基化能关闭某些基因的活性,去甲

基化则诱导了基因的重新活化和表达

DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、

DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式,

从而控制基因表达。

CpG二核甘酸中C的甲基化导致了人体1/3

以上由于碱基转换而引起的遗传病

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1. DNA的甲基化

(DNA methlation)

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20

CpG岛

5-mC主要出现在CpG序列、CpXpG序列、

CCA/TGG和GATC中

高等生物中5-mC容易发生脱氨基作用成为

T,CpG出现频率比计算值低

CpG岛:DNA上成串的CpG

脱氨作用

CH3

5-甲基胞嘧啶

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真核生物细胞内存在两种甲基化酶活性:

日常型甲基转移酶:在甲基化母链(模板链)的指导

下使处于半甲基化的DNA双链分子上与甲基胞嘧啶

相对应的胞嘧啶甲基化。催化性强

从头合成型甲基转移酶:催化未甲基化的CpG称为

甲基化的mCpG,不需要母链指导。催化速度慢。

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2. DNA甲基化抑制基因转录的机理

导致某些区域DNA构象变化→抑制转录因

子与启动区的结合效率

e.g.1组蛋白与DNA的结合

组蛋白H1与含CCGG序列的甲基化或非甲基化DNA分

别形成复合体时,DNA的构型差别很大;

甲基化达一定程度时,B-DNA→Z-DNA

Z-DNA不利于基因转录起始

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23

DNA甲基化抑制基因转录的机制

e.g.2甲基化水平不同的DNA与RNA聚合

酶的结合不同

甲基的引入不利于模板与RNA聚合酶的结合,

降低了其体外转录活性

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24

进一步分析:甲基化密度的影响

启动子强度甲基化

低密度CpG高密度CpG

未甲基化DNA

CpG岛

MeCP1

甲基化DNA

CpG岛

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25

甲基化密度的影响:珠蛋白

人α-珠蛋白基因

小鼠α-珠蛋白基因

人γ-珠蛋白基因

每10bp一个CpG

每50bp一个CpG

每126bp一个CpG

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26

CpG密度高CpG密度中CpG密度低

人α-珠蛋白

-+

无部全无部全

小鼠α-珠蛋白

-+

无全无全

人γ-珠蛋白

-+

无全无全

基因

增强子

β-珠蛋白

mRNA

完全甲基化时,3个基因都不表达

存在增强子时,即便完全甲基化时,CpG密度相对低的可表达

CpG密度相对低的可表达

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DNA甲基化提高该位点的突变频率

C → T的位点突变发生在DNA功能区域,

可能造成基因功能的紊乱

脑瘤、乳腺癌和直肠癌细胞中,p53基因的第

273位密码子含CpG序列,常CGT→CAT或TGT

(Arg → His或Cys)

非小细胞肺癌中,p53基因的C→T突变频率

高达59.3%

5-mC作为内源性诱变剂或致癌因子调控表达

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28

3. DNA甲基化与X染色体失活

X染色体失活的含义

雌性胎生哺乳动物细胞中两条X染色体之一在

发育早期随机失活,以确保与只有一条X染色

体的雄性个体内X染色体基因的剂量相同

X染色体失活的意义

信息稳定传达给子细胞,有丝分裂的后代都保

持同一条X染色体失活

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X染色体失活中心Xic

与X染色体失活有密切联系的核心部位

含该片段的染色体失去表达活性

不含该片段的染色体保持表达活性

定位在人Xq13区和小鼠的3XD

含Xic的染色体上(失活的染色体上)的绝大多

数基因都处于关闭状态,DNA序列呈现高度甲

基化

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Xist基因

该基因只在失活的X染色体上表达

小鼠的Xic位点含有与人Xist高度同源的Xist基

因,暗示了Xist可能参与了X染色体的失活过程

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Xist基因导致X染色体失活的机制

人Xist基因序列的特点

存在串联的多个重复序列,

基因产物是功能RNA分子,只存在细胞核内

不含ORF,含有大量终止密码子

XistRNA分子能与Xic位点相互作用,引起

后者构象变化,更容易与各种蛋白因子相结

合,最终导致X染色体失活

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Xist基因如何被调控的

活性X染色体上的Xist基因总是甲基化的,

而非活性X染色体上的Xist基因都是去甲基

化的

雄性体细胞只含有一个X染色体,永远处于活

性,其Xist高度甲基化

雌性体细胞含有两条X染色体,活性X染色体

Xist位点都高度甲基化,而失活染色体上Xist位

点都没有甲基化

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目录

DNA水平上的基因表达调控

DNA甲基化与基因活性的调控

组蛋白乙酰化对基因表达的影响

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核小体的组成及组蛋白的结构

组蛋白八聚体(H2A,H2B,H3,H4组成四聚体)和缠绕两圈的DNA

核小体10nm

间距20-200bp

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组蛋白N端“尾巴”的乙酰化位点

乙酰基

去乙酰化酶

乙酰转移酶

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组蛋白乙酰转移酶和去乙酰酶

乙酰转移酶HAT

许多转录激活因子都有HAT活性

TAFII250组蛋白乙酰基转移酶是TFIID复合物的

一个亚基,能使组蛋白H3和H4乙酰化

转录激活子p200/CBP能使组蛋白H2A,H2B,H3,

H4乙酰化

去乙酰酶

人类的HDAC1抑制基因转录

酵母的Rpd3

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组蛋白的乙酰化及去乙酰化

组蛋白乙酰转移酶(histoneacetyltransferase)

RNA聚合酶

Rpd3(去乙酰化酶)

转录因子

Ume6(结合DNA)

Ac

Ac

乙酰基

Acetyl-

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组蛋白乙酰化及去乙酰化对基因

表达影响

2

2

2

2

2

2

2

2

2

3

乙酰化

赖氨酸残基中和了正电荷

降低了组蛋白和负电性DNA的结合能力

有利于DNA的转录

去乙酰化

与乙酰化完全相反的作用

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肿瘤抑制因子p53的乙酰化

转录共激活子PCAF

组蛋白乙酰转移酶CBP/p300蛋白

两个蛋白都能使

组蛋白乙酰化

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p53乙酰化对转录活性的影响

乙酰化使p53的DNA结合区域暴露,增强了DNA结合能力,

从而促进靶基因的转录

C端碱性区

+++

DNA结合区

非乙酰化

乙酰化

N端酸性区

+++

slide41

肿瘤抑制因子Rb(视网膜母细胞瘤蛋白)

E2F是一类转录激活因子

Rb结合E2F,募集去乙酰化酶I(HDAC1),启动

子区去乙酰化,染色质浓缩,靶基因转录活性消失

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肿瘤抑制因子Rb(视网膜母细胞瘤蛋白)

DNA甲基化诱导组蛋白的去乙酰化作用,

抑制基因转录

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小结

染色质修饰

超敏感位点、灯刷型染色体

基因扩增、基因重排和变换

表观遗传调控

DNA甲基化抑制基因转录

组蛋白乙酰化增强基因转录